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1、(10)申请公布号 CN 102119923 A (43)申请公布日 2011.07.13 CN 102119923 A *CN102119923A* (21)申请号 201110045740.3 (22)申请日 2011.02.25 A61K 9/107(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (71)申请人 湖南农业大学 地址 410128 湖南省长沙市芙蓉区农大路 1 号 。
2、申请人 孙志良 李孝文 (72)发明人 孙志良 李孝文 董伟 陈小军 刘晗 (74)专利代理机构 长沙市融智专利事务所 43114 代理人 颜勇 (54) 发明名称 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂及 其制备方法 (57) 摘要 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂， 抗 菌有效成分分别混悬于油相和水相中， 水相在外 层其内包覆有油相。本发明根据抗菌有效成分在 靶动物体内的代谢特征使该新制剂的最终产物的 抗菌有效成分以等量或非等量的方式分布于油、 水不同载体形成双混悬型乳剂。该双混悬型乳剂 经肌肉注射后， 抗菌药物呈 “分体式” 的 “二次释 放”特征， 已达到速效和长效的结合。本发明。
3、特 点 ： 制备工艺相对较简单， 材料易得， 特别适合 规模化生产。能够根据不同靶动物对不同抗菌 药物的药动学特证设计不同载体量的药物已达到 速效 - 长效结合与治疗感染的效果， 特别适合临 床应用。该双混悬型乳剂的载体可以承载动物 保健性原料以制备复方型动保产品。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 2 页 CN 102119928 A1/2 页 2 1. 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂， 抗菌有效成分分别混悬于油相和水相中， 水相在外层其内包覆有油相。 2. 根据权利要求 1 所述的乳剂， 。
4、所述油相中含有失水山梨醇脂肪酸酯、 PEG 和抗氧化 剂、 油相稳定剂， 油相溶剂为注射用油 ； 所述的水相含有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、 水 相稳定剂、 乙醇以及明胶， 水相溶剂为注射用水。 3. 根据权利要求 2 所述的乳剂， 油相稳定剂为棕榈醇、 硬脂酸中一种或两种 ； 水相稳定 剂为丙三醇、 丙二醇、 - 环糊精中一种或几种。 4. 根据权利要求 3 所述的乳剂， 每 1000ml 乳剂含抗菌有效成分 50 300g ； 失水山 梨醇脂肪酸酯 5 10ml， PEG 5 25g， 抗氧化剂 0.2 0.4g， 油相稳定剂 1 2g， 注射用 油 250 750ml ； 聚氧乙烯失水山。
5、梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 丙二醇或丙三醇 5 15ml， 乙醇 10 25ml， 明胶 2.5 7.5g， 注射用水 700 200ml。 5. 根据权利要求 1-4 任一项所述的乳剂， 抗菌有效成分为酰胺醇类、 氨基糖苷类、 四环 素类、 氟喹诺酮类、 磺胺类、 喹恶啉类、 硝基呋喃类、 提高机体免疫力的植物有效成分提取物 或者药用植物单体中一种或几种。 6. 根据权利要求 5 所述的乳剂， 所述的提高机体免疫力的植物有效成分提取物包括黄 芪多糖提取物、 板蓝根提取物、 大黄提取物中一种或几种 ； 药用植物单体包括小檗碱、 血根 碱、 白屈红菜碱中一种或几种。 7. 根据权利要求 1-4。
6、 任一项所述的乳剂， 是通过以下方式得到 ： 分别制备有抗菌有效 成分混悬的混悬油相液和混悬水相液 ； 按混悬油相液与混悬水相液的体积比 1 1 5 比 例， 在搅拌混悬水相液的过程中逐步加入混悬油相液， 形成油乳状悬液， 将该油乳状悬液加 入均质机作用后移至高压乳化机或胶体磨中乳化 ； 制得双混悬型乳剂， 分装、 灭菌既得。 8. 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 制备混悬油相液， 将抗菌有效成分、 失水山梨醇脂肪酸酯、 PEG、 油相稳定剂及抗氧化 剂混悬于注射用油中， 湿热灭菌后备用 ； 2) 制备混悬水相液， 将抗菌有效成分、 聚氧乙烯失水山梨。
7、醇脂肪酸酯、 水相稳定剂、 乙 醇及明胶混悬于注射用水中， 湿热灭菌后备用 ； 3) 取上述两种混悬液按油相液与水相液的体积比 1 1 5 比例， 在搅拌混悬水相液 的过程中逐步加入混悬油相液， 形成油乳状悬液， 将该油乳状悬液加入均质机作用后移至 高压乳化机或胶体磨中乳化 ； 制得双混悬型乳剂， 分装、 灭菌既得。 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法， 混悬油相液制备过程为 ： 所述 1) 步的制备过程 为， 在注射用油中加入失水山梨醇脂肪酸酯以及抗氧化剂， 并加入油相稳定剂， 加热 90 110范围内搅拌使之溶解或混悬， 维持此温度 5 15min， 同方向搅拌直至温度降为 20-28。
8、， 形成油相， 备用 ； 水浴加热聚乙二醇使之呈熔融状态， 然后保持该状态， 少量多次 加入抗菌有效成分至聚乙二醇中， 同时不断搅拌形成糊状物 ； 将糊状物在 -15 -25下冷 冻后粉碎， 再加入油相中搅拌， 灭菌既得混悬油相液。 10. 根据权利要求 9 所述的制备方法， 所述 2) 步中混悬水相液的制备过程为 ： 取所需 注射用水体积的 60 70加热至 75 85， 加入明胶不断搅拌并使控制温度至 95 100， 使之混悬或溶解， 随后加入水相稳定剂搅拌至温度降为 20 28， 形成水相备用 ； 将聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和乙醇混合并逐步加入抗菌有效成分不断搅拌、 混匀， 加 权 利。
9、 要 求 书 CN 102119923 A CN 102119928 A2/2 页 3 入剩余的注射用水， 充分搅拌、 混匀后加入到水相中搅拌使之混悬， 灭菌既得混悬水相液。 11. 根据权利要求 10 所述的制备方法， 油相稳定剂为棕榈醇、 硬脂酸中一种或两种 ； 水 相稳定剂为丙三醇、 丙二醇、 - 环糊精中一种或几种。 12. 根据权利要求 11 所述的制备方法， 每 1000ml 乳剂含抗菌有效成分 50 300g， 注 射用油 250 750ml， 注射用水 700 200ml， PEG 5 25g， 失水山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 丙。
10、二醇或丙三醇 5 15ml， 乙醇 10 25ml， 明胶 2.5 7.5g， 油相抗氧化剂 0.2 0.4g， 油相稳定剂 1 2g。 13. 根据权利要求 8-12 任一项所述的制备方法， 抗菌有效成分为酰胺醇类、 氨基糖苷 类、 四环素类、 氟喹诺酮类、 磺胺类、 喹恶啉类、 硝基呋喃类、 提高机体免疫力的植物有效成 分提取物或者药用植物单体中一种或几种。 14. 根据权利要求 8-12 任一项所述的制备方法， 所述的提高机体免疫力的植物有效成 分提取物包括黄芪多糖提取物、 板蓝根提取物、 大黄提取物中一种或几种 ； 药用植物单体包 括小檗碱、 血根碱、 白屈红菜碱中一种或几种。 权 利。
11、 要 求 书 CN 102119923 A CN 102119928 A1/10 页 4 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及的是一种兽用抗菌药物注射用新剂型， 本发明还涉及该剂型的制备方 法。 背景技术 0002 当前， 在兽医药剂学领域， 特别是抗菌药制剂学领域普遍使用的剂型是粉散剂、 预 混剂、 普通水针注射剂、 片剂以及颗粒剂等几种常规剂型， 此类制剂在控制动物疾病方面发 挥了重要作用。 然而， 近年来世界各地畜牧业疾病不断蔓延， 并且呈现出了混合感染的恶性 循环趋势， 常规的药物剂型特别是在抗菌药物领域中的常规剂型很难达到当前治疗细菌感 。
12、染性疾病的目的。近几年， 兽药工作者对于长效缓释、 靶向等新制剂进行了大量的研究， 最 为突出的是长效制剂和靶向制剂， 该类制剂虽然能在一定程度上应和了兽药药物的某些特 征， 如长效用药次数减少、 靶向定位准确等， 但是由于部分产品一味强调长效而使注射后血 药浓度在相当长的时间内维持在细菌 1 个 MIC 上下， 而多数低于细菌 MPC 以下， 从而就增大 了细菌耐药突变的几率， 因此在很大程度上就诱导了细菌的耐药性， 给今后的临床合理用 药造成了很大的困难， 以致大大缩短了抗菌药的使用寿命。另一类的靶向药物分为器官靶 向的被动靶向和具有 “导航系统” 的主动靶向药物， 器官靶向药物主要剂型是。
13、脂质体、 微囊 剂等， 虽然从试验数据上分析该类被动器官靶向药物在很大程度上能够产生定向给药的作 用， 但是此类新剂型同时面临着成本高、 稳定性差以及必须通过静脉注射给药方可达到良 好的药效等缺点， 此类缺点导致了该类新制剂无法在临床应用， 特别是在抗菌药领域。 具有 “导航系统” 的主动靶向药物可以通过其他有活性的物质修饰抗菌药物已达到准确定位之 目的， 与此同时， 成本过高、 体内代谢过快以及只针对少数细菌靶向作用完全不能解决我国 当前畜牧业发展的现实问题。 0003 对于普通水针注射剂， 经肌肉注射后抗菌药物迅速分布扩散到血液循环系统和周 围的组织脏器， 从而达到速效的效果。由于动物机体。
14、的代谢特点多数抗菌药在体内有效浓 度时间一般为 6 12h， 这样的半衰期使临床用药次数增至 2 3 次 / 天， 给实际操作带来 了较大的困难。为了改变此现状兽药工作者近年集中开发长效缓释制剂， 并且强调长效的 期限， 从而导致了细菌耐药性、 药物残留以及长期存留于体内造成了某些器官的功能作用 和基因调控紊乱。 故此， 开发一类长效和速效相结合的抗菌药物新制剂势在必行， 取速效和 长效之优势， 弃其弊端， 切实符合兽医临床抗菌药物的应用。 0004 目前， 关于兽药普通水针注射剂的制备方法主要是注射用水、 有机溶剂以及稳定 剂等制备的灭菌溶液， 一般是澄清透明 ； 普通粉针注射剂制备方法是将。
15、原料药以及部分稳 定性辅料无菌分装， 注射时经注射用稀释液混合后使用。 此二类均属普通型的速效注射液。 当前的长效制剂主要有制备成难以吸收的前体修饰药物、 油混悬型的混悬剂、 油包水型的 乳剂以及其他能够达到缓慢释放效果长效制剂， 因缓慢释放实现持续供药的目的。该两类 制剂在临床应用上均起到了积极的作用。然而， 不同类抗菌药的药动学及代谢特点需要采 用不同的剂型已到达其最大使用效果， 如 - 内酰胺类抗菌药为时间持续型， 必须对其达 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A2/10 页 5 到相应血药浓度后持续的给药方可发挥其最大效用， 喹诺酮类抗菌药为浓度持续型。
16、， 必须 使其达到相当高的血药浓度并且持续一定时间方可能发挥其药效最大化。因此， 本领域的 技术人员迫切的需要找到一种新的制剂可有效的发挥抗菌药物的最大药效， 同时在最大程 度上避免了细菌耐药性的产生。 发明内容 0005 本发明的目的旨在提供一种兽用抗菌药物的注射用新剂型， 通过对剂型的改进可 以发挥出药物的速效杀菌及长效杀菌的功能， 从而很大程度避免了细菌耐药性的产生。 0006 本发明的目的还在于， 提供上述兽用抗菌药物的注射用新剂型简单而高效的制备 方法， 为畜牧业在药物治疗和保健方面提供的相应的技术支持。 0007 本发明是一种兽用抗菌药物新剂型的创制， 根据抗菌有效成分在靶动物体内。
17、的代 谢特征使该新制剂的最终产物可以将抗菌有效成分等量或非等量分布于油、 水不同载体形 成双混悬型乳剂。本发明的双混悬型乳剂经肌肉注射后， 抗菌有效成分可以呈 “分体式” 的 “二次释放” 特征， 达到速效和长效的结合， 从而形成长效和速效的制剂学新概念。 0008 本发明的技术方案是 ： 0009 一种兽用抗菌油、 水双混悬型注射用乳剂， 抗菌有效成分分别混悬于油相和水相 中， 水相在外层其内包覆有油相。 0010 所述油相中含有失水山梨醇脂肪酸酯、 PEG 和抗氧化剂、 油相稳定剂， 油相溶剂为 注射用油 ； 所述的水相含有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、 水相稳定剂、 乙醇以及明胶， 水 相。
18、溶剂为注射用水。 0011 本发明的油相稳定剂优选为棕榈醇、 硬脂酸中一种或两种， 通过优选的油相稳定 剂可很好地增加乳化后混悬油相的粘稠度和支撑力 ； 水相稳定剂优选为丙三醇、 丙二醇、 - 环糊精中一种或几种， 通过优选的水相稳定剂可很好的增加乳化后混悬水相的粘稠度 和承载力。 0012 本发明优选的各成分的含量为 ： 每 1000ml 乳剂含抗菌有效成分 50 300g ； 失水 山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， PEG 5 25g， 抗氧化剂 0.2 0.4g， 油相稳定剂 1 2g， 注射 用油 250 750ml ； 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 丙二醇或丙三醇 5 1。
19、5ml， 乙 醇 10 25ml， 明胶 2.5 7.5g， 注射用水 700 200ml。 0013 本发明通过分别制备有抗菌有效成分混悬的混悬油相液和混悬水相液 ； 按混悬油 相液与混悬水相液的体积比 1 1 5 比例， 在搅拌混悬水相液的过程中逐步加入混悬油 相液， 形成油乳状悬液， 将该油乳状悬液加入均质机作用后移至高压乳化机或胶体磨中乳 化 ； 制得双混悬型乳剂， 分装、 灭菌既得。 0014 本发明乳剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 0015 1) 制备混悬油相液， 将抗菌有效成分、 失水山梨醇脂肪酸酯、 PEG、 油相稳定剂及抗 氧化剂混悬于注射用油中， 湿热灭菌后备用 ； 00。
20、16 2) 制备混悬水相液， 将抗菌有效成分、 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、 水相稳定 剂、 乙醇及明胶混悬于注射用水中， 湿热灭菌后备用 ； 0017 3) 取上述两种混悬液按油相液与水相液的体积比 1 1 5 比例， 在搅拌混悬水 相液的过程中逐步加入混悬油相液， 形成油乳状悬液， 将该油乳状悬液加入均质机作用后 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A3/10 页 6 移至高压乳化机或胶体磨中乳化 ； 制得双混悬型乳剂， 分装、 灭菌既得。 0018 其中 ： 混悬油相液制备过程为 ： 所述 1) 步的制备过程为， 在注射用油中加入失水 山梨醇脂肪酸酯以及抗。
21、氧化剂， 并加入油相稳定剂， 加热 90 110范围内搅拌使之溶解 或混悬， 维持此温度 5 15min， 同方向搅拌直至温度降为 20-28， 形成油相备用 ； ( 运用 固体分散技术制备混悬油相 ) 水浴加热聚乙二醇使之呈熔融状态， 然后保持该状态， 少量 多次加入抗菌有效成分至聚乙二醇中， 同时不断搅拌形成糊状物 ； 将糊状物在 -15 -25 下冷冻后粉碎， 再加入油相中搅拌， 灭菌既得混悬油相液。 0019 所述 2) 步中混悬水相液的制备过程为 ： 取所需注射用水体积的 60 70加热至 7585， 加入明胶不断搅拌并使控制温度至95100， 使之混悬或溶解， 随后加入水相 稳定剂。
22、搅拌至温度降为 20-28， 形成水相备用 ； 将聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和乙醇 混合并逐步加入抗菌有效成分不断搅拌、 混匀， 加入剩余的注射用水， 充分搅拌、 混匀后加 入到水相中搅拌使之混悬， 灭菌既得混悬水相液。 0020 在本发明各个方案中， 抗菌有效成分可以为酰胺醇类、 氨基糖苷类、 四环素类、 氟 喹诺酮类、 磺胺类、 喹恶啉类、 硝基呋喃类、 提高机体免疫力的植物有效成分提取物或者药 用植物单体中一种或几种。 其中所述的提高机体免疫力的植物有效成分提取物可以包括黄 芪多糖提取物、 板蓝根提取物、 大黄提取物中一种或几种 ； 药用植物单体可以包括小檗碱、 血根碱、 白屈红菜碱中一。
23、种或几种。 0021 本发明选用的抗菌有效成分在水相和油相中均是不溶或微溶的。 0022 本发明特点还在于， 制备工艺相对较简单， 材料易得， 特别适合规模化生产。 能够根据不同靶动物对不同抗菌药物的药动学特证设计不同载体量的药物已达到速 效 - 长效结合与治疗感染的效果， 特别适合临床应用。该双混悬型乳剂的载体可以承载 动物保健性原料以制备复方型动保产品。 0023 本发明的优势还在于成功的运用固体分散体技术， 将速效注射剂和长效注射剂的 优势特征合理运用， 以发挥不同种类兽用抗菌药物的最大药效， 从而很大程度避免了细菌 耐药性的产生， 因制备工艺较简单， 较少的使用了有机溶剂， 故大大地降。
24、低了产品成本， 为 畜牧业在药物治疗和保健方面提供的相应的技术支持。 0024 所述乳化时间范围要根据油、 水两相的不同比例及抗菌药物的添加量确定。 0025 本发明具体的制备工艺为 ： 每 1000ml 该双混悬型乳剂的原料包括抗菌有效成分 50 300g， 注射用油 250 750ml， 油相稳定剂 1 2g， 注射用水 700 200ml， PEG( 优选 4000 6000)5 25g， 失水山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 5 10ml， 丙二醇 5 15ml， 乙醇 10 25ml， 明胶 2.5 7.5g， 以及抗氧化剂。还可为了增强乳 化效果需要加入助。
25、表面活性剂， 如卵磷脂等。 0026 步骤包括 ： 1. 制备混悬油相液 ： A ： 将注射用油中加入失水山梨醇脂肪酸酯、 卵磷 脂以及抗氧化剂加热 90 110范围内搅拌使之溶解或混悬， 维持此温度 5 15min， 同 方向搅拌至 20-28， 备用 ； B ： 水浴加热 PEG 使之呈熔融状态， 然后保持该状态 ( 温度范围 5)， 少量多次加入抗菌有效成分， 同时不断搅拌形成糊状 ； C ： 将B步得到的糊状物在该 温度状态下迅速涂至-20下的钢板上冷冻2.55h ； D ： 将C步得到的冷冻成分在-20钢 板上取下在粉碎机上作用 1 3min ； E ： 将 D 得到的成分， 加入到。
26、 A 得到的成分中搅拌 5 10min， 湿热灭菌 20 30min 后， 既得混悬油相 (O)。 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A4/10 页 7 0027 2. 制备混悬水相液 ： A ： 取配方比例的注射用水 ( 配方体积量的 60-70 ) 加热至 75 85加入明胶不断搅拌并使控制温度至 95 100， 使之混悬或溶解， 随后加入丙二 醇， 搅拌至 20 28， 备用 ； B ： 将聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和乙醇混合并逐步加入抗 菌有效成分不断搅拌、 混匀， 加入剩余的注射用水 ( 配方体积量 30-40 )， 充分搅拌、 混匀 ( 均为常温下。
27、操作 )。C ： 将 B 步所得成分加入到 A 步所得成分中搅拌 5 10min 使之混悬， 灭菌既得混悬水相 (W)。 0028 3.取上述一定比例的两种混悬液乳化2535min， 制备双混悬型乳剂， 分装、 灭菌 既得。 0029 乳化过程为 ： 将混悬油相液 (O) 与混悬水相液 (W) 按 O W 体积比 1 1 5 比例， 搅拌 W 的过程中逐步加入 O， 形成乳白色油乳状悬液， 将该悬液加入均质机作用 5 10min， 然后移至高压乳化机或胶体磨中强度作用 ( 如胶体磨间隙调至 0.2m 以下 )15min 既得油、 水双混悬型乳剂 (O/W 型 )。 0030 抗氧化剂可以选自T。
28、BHQ或BHT等 ； 配方中根据不同抗菌药的特性需加入特定辅料 以起到稳定及提高生物利用度的效果， 如乳酸、 氢氧化钠、 EDTANa2 等。 0031 本发明所使用的注射用油包括注射用大豆油、 注射用花生油、 注射用棉籽油、 注射 用蓖麻油、 注射用茶油等， 质量要求应符合 中国兽药典 二 00 五年版规定。 0032 本发明的抗菌有效成分混悬于油、 水相两层， 其含量可以根据不同靶动物的对不 同抗菌药物的药动学特征进行相应的调整。 0033 所述分装容器为安瓿瓶或大容量玻璃瓶 (50 和 100ml)， 大容量玻璃瓶需丁基胶塞 铝盖封口。 0034 所述分装条件需在洁净级别 100 级环境。
29、中进行。 0035 本发明的优点及有益效果是 ： 0036 1. 本发明将混悬剂和乳剂的制备工艺有机的结合， 根据不同靶动物对于不同抗菌 有效成分的代谢特点制备相应的油、 水双混悬型乳剂以发挥其最大药效， 同时在最大程度 上避免了细菌耐药性的产生。 0037 2. 本发明在制备混悬油相的过程中通过采用固体分散体的方式， 将兽用抗菌有效 成分在混悬油相中形成固体分散体， 使得本发明的油、 水双混悬型乳剂更容易使机体吸收 和利用， 同时减少了肌肉的刺激性， 从而提高了靶动物对药物的生物利用度。 0038 3. 本发明可在相当程度上解决了对于抗菌有效成分水溶性差或者制成可溶性药 物成本过高及 pH 。
30、值与机体相差较大而造成注射部位疼痛等多种问题。 0039 4. 本发明运用药物在靶动物体内代谢规律提出一种兽医抗菌药临床应用新理念， 同时对该理念进行实施。 0040 5. 本发明使用材料易得、 工艺相对简便、 成本较低、 乳剂 (O/W 型 ) 粘度低， 使得通 针性极好便于兽医临床应用， 前景广阔， 经济和社会效益均明显。 附图说明 0041 附图为本发明制备的油、 水双混悬型乳剂及其结构模式图 0042 图 1.20氟苯尼考油、 水双混悬型乳剂 ； 0043 图 2.10复方恩诺沙星油、 水双混悬型乳剂 ； 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A5/10 。
31、页 8 0044 图 3. 油、 水双混悬型乳剂颗粒显微镜照片 (100) ； 0045 图 4. 油、 水双混悬型乳剂颗粒显微镜照片 (200) ； 0046 图 5. 油、 水双混悬型乳剂结构模式图 ； A- 混悬油层 ( 即混悬油相液 )， B- 混悬水 层 ( 即混悬水相液 )， C- 抗菌药物 ( 即抗菌有效成分 )。 具体实施方式 0047 以下实施例旨在说明本发明， 而不是对本发明的进一步限定。 0048 实施例 1 0049 20氟苯尼考油、 水双混悬型注射乳剂的制备、 体外抑菌效果及临床应用 0050 配方 ： 0051 氟苯尼考 200g 0052 注射用茶油 308ml 。
32、0053 丙二醇 15ml 0054 乙醇 10ml 0055 明胶 5g 0056 棕榈醇 1.0g 0057 PEG4000 20g 0058 Span-80 5.5ml 0059 Tween-80 8.5ml 0060 BHT 0.2g 0061 注射用水 633ml 0062 共 1000ml 0063 制备方法按照上述工艺要求， 另外制备两相时氟苯尼考分布于油相为 150g， 分布 于水相为 50g， 靶动物为猪和牛。 0064 体外抑菌效果 ： 0065 以大肠杆菌、 沙门氏菌、 巴氏杆菌及金黄色葡萄球菌的标准菌株为受试菌， 利用二 倍稀释法、 平板计数法测定氟苯尼考双混悬型乳剂的。
33、 MIC 和 MBC， 利用上述数据测定其 MPC 值， 结果见图 1。 0066 表 1 氟苯尼考双混悬型乳剂对四种细菌的体外抗菌结果 0067 0068 临床应用 ： 0069 20氟苯尼考油、 水双混悬型注射乳剂对猪传染性胸膜肺炎的临床疗效试验 0070 1 材料 0071 1.1 受试药物 ： 20氟苯尼考油、 水双混悬型注射乳剂。( 规格 100ml:10g) ； 对照 药物 ： 氟苯尼考原料药 ( 含量 98， 宁夏太平洋生物制药有限公司， 批号 ： 200907001， 用丙 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A6/10 页 9 二醇等有机溶剂配。
34、制成 20氟苯尼考注射液 )。 0072 1.2 试验场地及时间 ： 湖南新五丰永安种猪场， 2010 年 10 月 8 日 12 月 25 日。 0073 1.3 试验动物 ： 长大杂二元断乳仔猪， 共 65 头， 个体重 8-10kg 范围内。 0074 1.4 菌种及血清型 ： 放线杆菌 I 型标准菌种， 放线杆菌 I 型标准血清， 均购自中国 兽医药品监察所。 0075 2 方法 0076 2.1 动物分组 0077 选择体重相近、 健康状态良好的仔猪 60 头， 随机分成 6 组， 隔离饲养， 每组 10 头， 所有试验猪每天均饲喂基础日粮， 每天定时饮水。第 1 组为健康对照组， 。
35、第 2 组为感染对照 组， 第 3-5 组为 20氟苯尼考油、 水双混悬型注射乳剂试验组， 分别为低剂量组、 中剂量组、 高剂量组， 按 10mg/kg， 20mg/kg， 30mg/kg 肌肉注射， 每 48 小时用药一次， 连用 2 次。停药后 继续观察 3 天。第 6 组为药物对照组， 肌肉注射 20氟苯尼考注射液 20mg/kg， 每天给药一 次， 连用 3 次。停药后继续观察 3 天。 0078 2.2 人工感染及给药方式 0079 观察 5 7d 后， 第 2 6 组猪用含菌量为 7108个菌 /ml 的猪胸膜肺炎放线杆 菌菌液滴鼻接种 5ml/ 头。第 1 组滴鼻接种生理盐水 5。
36、ml/ 头。人工感染 8h 后， 待第 2 6 组部分猪出现精神稍沉郁， 即用氟苯尼考双混悬型乳剂采用颈部肌肉注射方式治疗第 3 5 组猪， 其中第 3 组注射量为 10mg/kg、 第 4 组为 20mg/kg、 第 5 组为 30mg/kg， 每 48h 用药 1 次， 连用 2 次停药。第 6 组 ( 药物对照 ) 肌肉注射 20氟苯尼考注射液 (20mg/kg) 每天注 射 1 次， 连用 3 次停药。继续观察至人工感染后第 15 天。详见表 2。 0080 表 2 试验猪分组及给药情况 0081 0082 0083 2.3 观察内容 人工感染后每天密切观察每头猪的临床表现， 如呼吸，。
37、 食欲及精神 状态等变化情况。记录各组猪的发病数及死亡数。对死亡猪进行剖检， 观察肺、 肝脾， 心脏、 肠系膜等的变化。 对所有死亡猪及试验结束后部分猪宰杀， 取肝、 脾涂胰蛋白胨大豆琼脂平 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A7/10 页 10 皿培养基， 37培养 20 48h， 检查是否有细菌生长， 对检出的细菌， 进行一系列实验室检 测以检查是否为胸膜肺炎放线杆菌。 0084 2.4 疗效判断与考核指标 ： 0085 治愈 ： 投药 3 天后试验猪精神状态、 食欲、 呼吸、 体温各方面均恢复正常， 停药后无 复发。根据治愈头数占该组头数的比例计算治愈率。
38、。 0086 有效 ： 投药 3 天后试验猪精神状态有明显好转、 食欲增加、 有轻度腹式呼吸或咳 嗽。有效头数与治愈头数之和为总有效头数， 根据总有效头数占该组试验头数的比例计算 总有效率。 0087 无效 ： 投药 3 天后试验猪精神、 食欲、 呼吸、 体温等症状仍不好转甚至恶化死亡者。 根据无效头数占该组试验头数的比例计算无效率。 0088 3 试验结果 0089 3.1 临床症状及剖检 人工感染后 8h 左右， 各组病猪特别是感染对照组猪， 开始 出现精神沉郁， 食欲下降、 呼吸急促， 发烧， 站立不稳， 不愿走动， 卧地不食， 张口呼吸或呈犬 坐式， 病程发展严重时 (24h 左右 )。
39、 出现张口伸舌， 最后口鼻流血色泡沫液体倒地死亡， 至 4872h左右， 感染对照组猪全部死亡。 对死亡猪剖检主要眼观病变为， 肺出血、 坏死、 肝稍 肿， 表面有许多灰白色坏死点。脾脏稍肿大， 质地较柔软。肠粘膜、 十二指肠出血严重， 肠内 容物含有血液。心包内有多量不透明淡黄色液体， 有的含有纤维素样渗出物。取肺、 肝经实 验室检测可分离到大量猪胸膜肺炎放线杆菌。 0090 3.2 治疗结果 氟苯尼考双混悬型乳剂 3 个剂量组及药物对照组均能明显抵抗猪 胸膜肺炎放线杆菌的攻击。病理变化与感染对照组猪基本类似， 但呈慢性经过死亡的猪可 见硬实的肺炎区， 表面有结缔组织化的粘连性附着物， 肺炎。
40、病灶成坏死性或化脓性病灶。 肝 略肿大， 表面有坏死点。肠粘膜淋巴结轻度肿大， 出血。取肺、 肝脾涂平皿均检出与之对应 的菌。扑杀健康对照组猪， 剖检均未见任何眼观的明显病理变化。详见表 3。 0091 表 3 氟苯尼考油、 水双混悬型乳剂治疗效果 0092 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A8/10 页 11 0093 注 ： O 表示氟苯尼考双混悬型乳剂， W 表示氟苯尼考注射液。 0094 4 小结 0095 试验结果表明， 氟苯尼考双混悬型乳剂对仔猪传染性胸膜肺炎的治疗效果明显好 于氟苯尼考注射液， 且用药次数减少了 1/3。氟苯尼考双混悬型乳剂以 。
41、20mg/kg 的剂量注 射， 48h 用药 1 次， 连用 2 次对猪放线杆菌感染引起的传染性胸膜肺炎疗效较好， 并且安全， 治愈率高。 0096 实施例 2 0097 10复方恩诺沙星油、 水双混悬型乳剂的制备及形状特征 0098 配方为 ： 0099 恩诺沙星 100g 0100 甲氧苄啶 20g 0101 注射用大豆油 380ml 0102 丙二醇 10ml 0103 乙醇 10ml 0104 明胶 2.5g 0105 棕榈醇 1.5g 0106 PEG6000 12.5g 0107 Span-80 7.5ml 0108 Tween-80 8.5ml 0109 TBHQ 0.3g 01。
42、10 乳酸 1.5ml 0111 注射用水 570ml 0112 共 1000ml 0113 制备方法按照上述工艺要求， 另外制备两相时恩诺沙星和甲氧苄啶的总量分布于 油、 水两相的比例为 1 1， 靶动物为猪和牛。 0114 经研究， 10复方恩诺沙星油、 水双混悬型乳剂性状为乳白色、 油乳状， pH 值为 6.3 6.5 之间， 通针性良好， 便于临床应用， 该双混悬型乳剂久置后出现分层现象， 摇匀后 使用不影响效果。该双混悬型乳剂的结构模式图见附图。 0115 实施例 3 0116 10复方磺胺六甲氧嘧啶油、 水双混悬型乳剂的制备 0117 配方为 ： 0118 磺胺六甲氧嘧啶 100g。
43、 0119 甲氧苄啶 20g 0120 注射用棉籽油 375ml 0121 丙三醇 10ml 0122 乙醇 10ml 0123 明胶 2.5g 0124 棕榈醇 1.5g 0125 PEG6000 18g 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A9/10 页 12 0126 Span-80 7.0ml 0127 Tween-80 10ml 0128 氢氧化钠 0.75g 0129 EDTANa2 1.5g 0130 TBHQ 0.3g 0131 注射用水 570ml 0132 共 1000ml 0133 制备方法按照上述工艺要求， 另外制备两相时恩诺沙星和甲氧苄。
44、啶的总量分布于 油、 水两相的比例为 1 1， 靶动物为猪、 犬和牛。 0134 实施例 4 0135 20复方氟苯尼考油、 水双混悬型乳剂 (1) 的制备 0136 配方为 ： 0137 氟苯尼考 200g 0138 氟尼辛葡甲胺 2.0g 0139 黄芪多糖 10g 0140 注射用花生油 368ml 0141 丙三醇 15ml 0142 乙醇 10ml 0143 明胶 3.0g 0144 棕榈醇 1.5g 0145 PEG6000 25g 0146 Span-80 7.0ml 0147 Tween-80 9.0ml 0148 TBHQ 0.2g 0149 硫代硫酸钠 1.0g 0150 。
45、注射用水 566ml 0151 共 1000ml 0152 制备方法按照上述工艺要求， 另外制备两相时氟苯尼考分布于油相为 150g， 分布 于水相为 50g， 氟尼辛葡甲胺和黄芪多糖均分布于混悬水层中， 靶动物为猪和牛。 0153 实施例 5 0154 20复方氟苯尼考油、 水双混悬型乳剂 (2) 的制备 0155 配方为 ： 0156 氟苯尼考 200g 0157 盐酸多西环素 10g 0158 硫酸小檗碱 5g 0159 注射用大豆油 373ml 0160 丙二醇 15ml 0161 乙醇 10ml 0162 明胶 5.0g 说 明 书 CN 102119923 A CN 1021199。
46、28 A10/10 页 13 0163 棕榈醇 1.5g 0164 PEG6000 20g 0165 Span-80 7.0ml 0166 Tween-80 9.0ml 0167 BHT 0.3g 0168 硫代硫酸钠 1.0g 0169 注射用水 566ml 0170 共 1000ml 0171 制备方法按照上述工艺要求， 另外制备两相时氟苯尼考分布于油相为 150g， 分布 于水相为 50g， 盐酸多西环素混悬油层为 5g， 混悬水层为 5g， 硫酸小檗碱完全混悬于水层， 靶动物为猪和牛。 说 明 书 CN 102119923 A CN 102119928 A1/2 页 14 图 1.图 2. 图 3.图 4. 说 明 书 附 图 CN 102119923 A CN 102119928 A2/2 页 15 图 5. 说 明 书 附 图 CN 102119923 A 。