技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种盐酸二甲双胍药物组合物制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍为双胍类降糖药，用于治疗非胰岛素依赖性的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取；用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。可以与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。也可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。另外，它还可以明显降血压和血液谷胱甘肽和肝脏中Mg2+的浓度，进而保护肝脏。
现有技术中，一般盐酸二甲双胍制剂的制备方法均是采用原辅料混合制粒的方式，该方法制备的颗粒经外加硬脂酸镁混合后的总混物在放置或压片过程中会导致快速失水、压片时会出现大面积裂片的问题，虽然会可以采取喷水造湿等处理方法，但是无形之中增加了劳动强度，而且对于不合格的产品还得返工处理，导致生产效率低，且不符合GMP管理规定，此外该方法制备得到的制剂溶出度不高，溶出的进行过程也比较缓慢，并不能实现快速溶出。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种盐酸二甲双胍药物组合物制剂的制备方法，整个制备过程采取粘合剂对原料进行制粒，然后采用低温梯度温和干燥方式使水份很容易控制在本品最适合压片的水份(2.0％-3.0％)，采取外加淀粉和甘露醇的目的在于包封盐酸二甲双胍颗粒，防止颗粒在存放或压片过程中快速失水，造成压片时出现大面积裂片的现象，解决本品长期以来压片时大面积裂片的难题。该盐酸二甲双胍制剂的制备方法可以使得该药剂中的有效成分更容易溶出释放出来，也更容易为人体所吸收，溶出率高，从而显著提高了盐酸二甲双胍制剂的生物利用度，适于广泛推广利用，受限比较少，工艺步骤操作简单。
本发明的第二目的在于提供一种上述盐酸二甲双胍制剂的制备方法制备得到的盐酸二甲双胍药物组合物制剂，该盐酸二甲双胍制剂质地均一，物理化学性质稳定，药效比较显著。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸二甲双胍药物组合物制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(A)将二甲双胍添加粘合剂水溶液进行制粒；
(B)制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s；
(C)采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20-40℃之间，且前一梯度跟后一梯度的温度呈来回交替的趋势，相邻的两个梯度之间相差4-5℃，干燥后加入玉米淀粉、甘露醇预混3-5min，再添加硬脂酸镁混合3-5min，压片，包衣即可。
现有技术中，盐酸二甲双胍为双胍类降糖药，用于治疗非胰岛素依赖性的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取；用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。可以与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。也可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。另外，它还可以明显降血压和血液谷胱甘肽和肝脏中Mg2+的浓度，进而保护肝脏。
一般盐酸二甲双胍制剂的制备方法均是采用原辅料混合制粒的方式，然后加一定量的硬脂酸镁混合均匀后压片，该方法没有采用一定特性的包封辅料包裹颗粒，会导致颗粒在存放和压片过程在快速失水、压片时会出现大面积裂片的问题，在没有外加辅料包封的情况下，其颗粒很快失水，导致水分低于2％就会导致大面积裂片，虽然会采取喷水造湿等处理方法，但是无形之中增加了劳动强度，而且对于不合格的产品还得返工处理，导致生产效率低，且不符合GMP管理规定，此外该方法制备得到的制剂溶出度不高，溶出的进行过程也比较缓慢，并不能实现快速溶出。
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种盐酸二甲双胍的制剂方法，该方法中通过粘合剂对盐酸二甲双胍进行制粒，采用低温梯度变温干燥方式控制本品最适合压片的水份(2.0％-3.0％)，其外加包封辅料(一定细度的淀粉和甘露醇组合物)可以紧紧地吸附在盐酸二甲双胍颗粒表面，形成一层隔离层，使颗粒中水份不易丧失，保证压片颗粒水份稳定，防止本品颗粒容易快速失水造成压片时大面积裂片现象。同时该方法制备得到的盐酸二甲双胍制剂可以实现有效成分的快速溶出，提高生物利用度。
优选地，所述二甲双胍的D90指标控制在40-90μm之间。
优选地，所述玉米淀粉的目粒度控制在60-80目之间。
优选地，所述甘露醇的目粒度控制在60-80目之间。
优选地，所述粘合剂水溶液为羟丙甲纤维素水溶液。
优选地，所述羟丙甲纤维素水溶液的质量百分比浓度为5wt％以下。
优选地，所述步骤(C)中，梯度变温的区间为三个，第一梯度的温度控制在25-30℃，第二梯度的温度控制在35-40℃，第三梯度的温度控制在25-30℃；
优选地，干燥的时间为30-40min。
优选地，所述步骤(C)中，压片过程中硬度控制在20-33N之间；
优选地，压片后的片剂硬度从20-33N生长到60-80N后开始包衣，待硬度上升至160-200N之间，停止包衣。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明中通过粘合剂对盐酸二甲双胍进行制粒，采用低温梯度变温干燥方式更容易控制本品最适合压片的水份(2.0％-3.0％)、外加包封辅料(一定细度的淀粉和甘露醇组合物)可以紧紧地吸附在盐酸二甲双胍颗粒表面，形成一层隔离层，使颗粒中水份不易丧失，保证压片颗粒水份稳定，防止本品颗粒最易快速失水造成压片时大面积裂片现象。
(2)本发明提供的盐酸二甲双胍制剂的制备方法，可以使得有效成分更容易溶出，也更容易为人体所吸收，溶出率高，显著提高了盐酸二甲双胍制剂的本身药效，适于广泛推广利用，受限比较少；
(3)本发明所提供的制备方法，前后步骤衔接紧密，容易形成产业化，制备出的制剂治疗效果显著；
(4)本发明提供的盐酸二甲双胍制剂质地均一，物理化学性质稳定，药效比较显著。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的一个方面，一种盐酸二甲双胍的药物组合物制备方法包括如下步骤：
(A)将二甲双胍添加粘合剂水溶液进行制粒；
(B)制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s；
(C)采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20-40℃之间，且前一梯度跟后一梯度的温度呈来回交替的趋势，相邻的两个梯度之间相差4-5℃，干燥后加入玉米淀粉、甘露醇预混3-5min，再添加硬脂酸镁混合3-5min，压片，包衣即可。
该制备方法在干燥之后再进行添加硬质酸镁，与前面其他添加的物质分开添加，这样操作的方式可以提高溶出效果，如果与前面其他原料同时添加会造成聚集，不利于有效成分的破壁溶出，从而会影响到药效，该制备方法可以保证颗粒水份保持稳定，压片顺畅、生产效率大幅提高。
在本发明的一种优选实施方式中，所述二甲双胍的D90指标控制在40-90μm之间。
在本发明的一种优选实施方式中，所述玉米淀粉的目粒度控制在60-80目之间。
在本发明的一种优选实施方式中，所述甘露醇的目粒度控制在60-80目之间。通过将每一种原料的颗粒大小进行限定后，能够提高原料之间的互相融合度，使得制备出的制剂质地更加均一。
在本发明的一种优选实施方式中，所述粘合剂水溶液为羟丙甲纤维素水溶液。
在本发明的一种优选实施方式中，所述羟丙甲纤维素水溶液的质量百分比浓度为5wt％以下，粘合剂的浓度如果过大不利于药效成分的发挥，因此浓度不宜太高。
在本发明的一种优选实施方式中，所述步骤(C)中，梯度变温的区间为三个，第一梯度的温度控制在25-30℃，第二梯度的温度控制在35-40℃，第三梯度的温度控制在25-30℃；
在本发明的一种优选实施方式中，干燥的时间为30-40min。
需要注意的是，本发明整个干燥过程采用的低温变温干燥的方式，温度区间来回交替变换的方式，更利于药物分子的破壁，有效成分的发挥，因此变温干燥的优势要明显优于恒温干燥的方式。
在本发明的一种优选实施方式中，所述步骤(C)中，压片过程中硬度控制在20-33N之间；
在本发明的一种优选实施方式中，压片后的片剂硬度从20-33N生长到60-80N后开始包衣，待硬度上升至160-200N之间，停止包衣。
具体进行操作时，硬度为20-33N的片剂，经凉片或包衣锅内预热干片后，其硬度会自然曾长到60-80N后(防止包衣边角磨损)开始包衣，经包衣后，其硬度自然上升至160-200N之间时，可停止包衣。
下面结合实施例和比较例对本发明的方案进行进一步的说明。
实施例1
1)按照生产要求，对二甲双胍、甘露醇、玉米淀粉、硬脂酸镁这些物料进行称重；
2)粘合剂配制：称取处方量配制的粘合剂的羟丙甲纤维素，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到羟丙甲纤维素水溶液；
3)混合制粒：将二甲双胍加入羟丙甲纤维素水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为200rpm，制粒时间控制在90s之内；
4)将全部湿颗粒倒入沸腾干燥制粒机中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在35℃，第二梯度的温度设置在40℃，第三梯度的温度设置在35℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为30min；
5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入玉米淀粉、甘露醇预混3min，再添加硬脂酸镁混合5min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：20-30N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；
6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，使片子硬度自然上升达到60-80N后，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至160-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；
7)将制好的盐酸二甲双胍制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。
实施例2
1)按照生产要求，对二甲双胍、甘露醇、玉米淀粉、硬脂酸镁这些物料进行称重，二甲双胍的D90指标控制在90μm，玉米淀粉目粒度为60目，甘露醇的目粒度为80目；
2)粘合剂配制：称取处方量配制的粘合剂的羟丙甲纤维素，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到5％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液；
3)混合制粒：将二甲双胍加入羟丙甲纤维素水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为400rpm，制粒时间控制在180s之内；
4)将全部湿颗粒倒入沸腾干燥制粒机中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为四个区间，第一梯度的温度设置在30℃，第二梯度的温度设置在35℃，第三梯度的温度设置在30℃，第四梯度的温度设置在34℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为40min；
5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入玉米淀粉、甘露醇预混5min，再添加硬脂酸镁混合3min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：20-30N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；
6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，使片子硬度自然上升达到60-80N后，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至160-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；
7)将制好的盐酸二甲双胍制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。
实施例3
1)按照生产要求，对二甲双胍、甘露醇、玉米淀粉、硬脂酸镁这些物料进行称重，二甲双胍的D90指标控制在40μm，玉米淀粉目粒度为80目，甘露醇的目粒度为60目；
2)粘合剂配制：称取处方量配制的粘合剂的羟丙甲纤维素，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到4％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液；
3)混合制粒：将二甲双胍加入羟丙甲纤维素水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为300rpm，制粒时间控制在100s之内；
4)将全部湿颗粒倒入沸腾干燥制粒机中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在25℃，第二梯度的温度设置在30℃，第三梯度的温度设置在25℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为30min；
5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入玉米淀粉、甘露醇预混5min，再添加硬脂酸镁混合5min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：20-30N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；
6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，使片子硬度自然上升达到60-80N后，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至160-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；
7)将制好的盐酸二甲双胍制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。
实施例4
1)按照生产要求，对二甲双胍、甘露醇、玉米淀粉、硬脂酸镁这些物料进行称重，二甲双胍的D90指标控制在30μm，玉米淀粉目粒度为70目，甘露醇的目粒度为70目；
2)粘合剂配制：称取处方量配制的粘合剂的羟丙甲纤维素，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到5％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液；
3)混合制粒：将二甲双胍加入羟丙甲纤维素水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为300rpm，制粒时间控制在100s之内；
4)将全部湿颗粒倒入沸腾干燥制粒机中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在27℃，第二梯度的温度设置在32℃，第三梯度的温度设置在27℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为35min；
5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入玉米淀粉、甘露醇预混5min，再添加硬脂酸镁混合5min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：20-30N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；
6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，使片子硬度自然上升达到60-80N后，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至160-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；
7)将制好的盐酸二甲双胍制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。
比较例1
具体操作步骤与实施例4一致，步骤4)中在沸腾干燥制粒机中温度控制在20-30℃之间，不采用变温干燥的方式。
比较例2
具体操作步骤与实施例4一致，只是步骤4)中，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在40℃，第二梯度的温度设置在50℃，第三梯度的温度设置在40℃。
比较例3
具体操作步骤与实施例4一致，只是玉米淀粉、甘露醇在制粒的过程中添加。
实验例1
将上述各个实施例与比较例中的盐酸二甲双胍药物组合物制剂采用《中国药典》2015年版二部盐酸二甲双胍片质量标准溶出度方法进行检验，其中具体结果见下表1。
表1溶出数据结果
从上述表中的数据可以看出本发明实施例的盐酸二甲胍制剂溶出效果优异，相较于比较例的制备方法，其药效会更加显著。
将上述实施例1-4制备得到的盐酸二甲双胍药物组合物制剂与比较例3的盐酸二甲双胍制剂的开裂率进行统计发现，比较例3的制剂开裂率高达50％以上，而本发明实施例1-4的盐酸二甲双胍制剂无开裂。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。