一种用于治疗气喘的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102266560 A (43)申请公布日 2011.12.07 CN 102266560 A *CN102266560A* (21)申请号 201010191949.6 (22)申请日 2010.06.04 A61K 45/00(2006.01) A61K 31/58(2006.01) A61K 9/72(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 31/4704(2006.01) A61K 31/522(2006.01)。

2、 A61K 31/5375(2006.01) (71)申请人 北京阜康仁生物制药科技有限公司 地址 100070 北京市丰台区科技园 2 号楼 2 层 B216 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 一种用于治疗气喘的药物组合物 (57) 摘要 本发明为一种用于治疗气喘的药物组合物， 其活性成分为糠酸莫米松和一种 2 肾上腺素受 体激动剂。所述的组合物是以吸入剂型存在， 包 括但不仅限于吸入粉雾剂、 吸入气雾剂、 吸入喷雾 剂。可用于各种原因引起的哮喘、 COPD 的治疗。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明。

3、书 6 页 CN 102266566 A1/1 页 2 1. 一种用于治疗气喘的药物组合物， 其特征在于， 含有以下活性成分 ： 第一种成份 ： 糠酸莫米松 ； 第二种成分 ： 一种 2 肾上腺素受体激动剂， 包括沙美特罗、 丙卡特罗、 阿福特罗、 非诺 特罗、 克仑特罗、 瑞普特罗、 妥洛特罗、 班布特罗、 扎莫特罗、 马布特罗、 吡布特罗、 比托特罗、 环仑特罗及其它们的光学异构体、 药用盐等。 2. 权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 药用盐包括羟萘甲酸盐、 酒石酸盐、 富马酸 盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 苯磺酸盐、 琥珀酸盐等。 3. 权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 。

4、是以吸入剂型存在， 包括但不仅限于吸入粉 雾剂、 吸入气雾剂、 吸入喷雾剂。 4. 权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述的糠酸莫米松的用量为每揿或喷为 40-2000mcg， 优选为 200-400mcg。 5. 权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 2 肾上腺素受体激动剂的用量如下 ： 沙美特罗 ： 每揿或喷为 5-250mcg， 优选为 25-50mcg ； 丙卡特罗 ： 每揿或喷为 2-100mcg， 优选为 10-20mcg ； 阿福特罗 ： 每吸或喷为 3-150mcg。优选为 15-30mcg ； 非诺特罗 ： 每揿或喷为 40-2000mcg， 优选为 200-。

5、400mcg ； 克仑特罗 ： 每揿或喷为 2-100mcg， 优选为 10-20mcg ； 瑞普特罗 ： 每揿或喷为 100-5000mcg， 优选为 500-1000mcg。 6. 权利要求 3 所述的组合物， 其特征在于， 其吸入粉雾剂的药学上可接受的药用辅 料常用的是甘氨酸或乳糖， 优选为乳糖， 他们都需要进行微粉化处理， 粒径分布范围在 0.02-200 微米之间， 优选为 1-100 微米之间。 7. 权利要求 3 所述的组合物， 其特征在于， 其吸入气雾剂的药学上可接受的药用辅料 常用的包括分散体系和抛射剂， 其中分散体系可以以乳剂、 混悬液的形式存在， 抛射剂为氟 利昂、 碳氢。

6、化合物以及压缩气体等。 8. 权利要求 3 所述的组合物， 其特征在于， 其吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型的分 散体系。 9. 权利要求 1 所述的组合物， 可用于各种原因引起的哮喘、 COPD 的治疗。 权 利 要 求 书 CN 102266560 A CN 102266566 A1/6 页 3 一种用于治疗气喘的药物组合物 技术领域 0001 本发明为一种用于治疗气喘的药物组合物， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 糠酸莫米松是目前抗炎活性最强的吸入皮质激素之一。 其抗炎活性超过糠酸莫米 松， 与氟替卡松大致相等或稍强。可作为 12 岁及以上哮喘患者的预防性治疗， 可用于哮喘 的一线。

7、维持治疗。 对于以往接受过支气管扩张剂单药或吸入型糖皮质激素类药物治疗的哮 喘患者， 是目前获准以一日 1 次用药为起始的吸入型哮喘控制药物。临床试验显示， 糠酸莫 米松吸入剂能使患者肺功能出现实质性改善， 减少急救药物的使用， 减少患者夜间醒来次 数并显著改善咳嗽、 哮鸣等日间症状。 0003 肾上腺素受体激动剂也是治疗哮喘的药物之一。 肾上腺素受体激动剂进 入人体后， 与高亲和状态的 受体结合， 激活腺苷酸环化酶， 使细胞内 3， 5- 环磷酸腺苷 (cAMP)含量增加， 蛋白激酶A活化， 从而抑制肌浆球蛋白的磷酸化， 导致细胞内Ca2+浓度下 降， 使气道平滑肌松弛 ； 此外， 受体激动。

8、剂还能抑制肥大细胞、 嗜碱性粒细胞脱颗粒， 使 炎性介质释放减少， 以及通过副交感神经突触前膜上存在的 2 受体， 抑制胆碱能神经递 质的释放， 导致气道平滑肌松弛。肾上腺素、 异丙肾上腺素、 麻黄素是以往治疗哮喘的主要 药物， 现已逐渐被选择性 2 受体激动剂所取代。 0004 经口腔给药的吸入剂有着很多有点 ： 药物经吸入可快速沉降在肺部， 能避免或减 少对其他部位的毒副作用 ； 肺部吸收表面积大， 膜通透性高， 血流丰富， 药物吸收迅速 ； 肺 部酶活性较低， 且无肝脏首过效应， 这些有利于提高药物的生物利用度。 而且肺部给药可用 于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例， 如激素。

9、类、 治疗哮喘类药物， 开发的 品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有 3 种 ： 干粉吸入剂、 气雾剂 ( 亦成为定量吸入气 雾剂 ) 和喷雾剂。 发明内容 0005 本发明为一种用于治疗气喘的药物组合物， 其活性成分为糠酸莫米松和一种 2 肾上腺素受体激动剂。其中 2 肾上腺素受体激动剂， 包括沙美特罗、 丙卡特罗、 阿福特罗、 非诺特罗、 克仑特罗、 瑞普特罗、 妥洛特罗、 班布特罗、 扎莫特罗、 马布特罗、 吡布特罗、 比托 特罗、 环仑特罗及其它们的光学异构体、 药用盐等， 药用盐包括羟萘甲酸盐、 酒石酸盐、 富马 酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 苯磺酸盐、 琥珀酸盐等。 0006 本发。

10、明所述的组合物是以吸入剂型存在， 包括但不仅限于吸入粉雾剂、 吸入气雾 剂、 吸入喷雾剂。其活性成分的单位用药量如下 0007 糠酸莫米松 ： 每揿或喷为 40-2000mcg， 优选为 200-400mcg。 0008 沙美特罗 ： 每揿或喷为 5-250mcg， 优选为 25-50mcg。 0009 丙卡特罗 ： 每揿或喷为 2-100mcg， 优选为 10-20mcg。 0010 阿福特罗 ： 每吸或喷为 3-150mcg。优选为 15-30mcg。 说 明 书 CN 102266560 A CN 102266566 A2/6 页 4 0011 非诺特罗 ： 每揿或喷为 40-2000m。

11、cg， 优选为 200-400mcg。 0012 克仑特罗 ： 每揿或喷为 2-100mcg， 优选为 10-20mcg。 0013 瑞普特罗 ： 每揿或喷为 100-5000mcg， 优选为 500-1000mcg。 0014 所述的吸入粉雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的是甘氨酸或乳糖， 优选为乳 糖。他们都需要进行微粉化处理， 粒径分布范围在 0.02-200 微米之间， 优选为 1-100 微米 之间。 0015 所述的吸入气雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的包括分散体系和抛射剂。 其 中分散体系可以以乳剂、 混悬液的形式存在。抛射剂为氟利昂、 碳氢化合物以及压缩气体 等。 0016 。

12、所述的吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型的分散体系。 0017 本发明所述的组合物， 可用于各种原因引起的哮喘、 COPD 的治疗。 具体实施方式 0018 实施例 1 ： 吸入粉雾剂 0019 0020 0021 制法 ： 0022 将两味主药分别进行微粉化， 使其粒径在 7um 左右。在无菌条件下， 乳糖等量递增 法， 混合均匀。分别装入 3 号胶囊中。放入特定的吸入用装置， 即可。 0023 实施例 2 ： 吸入喷雾剂 0024 说 明 书 CN 102266560 A CN 102266566 A3/6 页 5 0025 0026 0027 说 明 书 CN 102266560 A CN 。

13、102266566 A4/6 页 6 0028 制法 ： 0029 将阿福特罗进行微粉化， 使其粒径在 7um 左右。将糠酸莫米松溶于处方量的无水 乙醇中， 将吐温与 80ml 水混合均匀， 加入阿福特罗搅拌使均匀， 倒入糠酸莫米松乙醇溶液， 使均匀。用枸椽酸及钠盐调 PH 值 4-6， 补加纯化水至 100ml， 分装至特定喷雾瓶中， 每瓶 10ml， 每喷 100ul。 0030 实施例 3 ： 吸入气雾剂 0031 0032 0033 0034 制法 ： 0035 将阿福特罗进行微粉化， 使其粒径在 7um 左右。将糠酸莫米松溶于处方量的无水 乙醇中， 加入吐温混合均匀， 加入阿福特罗搅。

14、拌使均匀。 定量分装至铝罐中， 压定量阀， 定量 说 明 书 CN 102266560 A CN 102266566 A5/6 页 7 充压抛射剂 134a， 每瓶 10ml， 每喷 100ul。 0036 本发明以复方糠酸莫米松阿福特罗为代表， 通过以下药学实验方法对其复方的疗 效进行进行验证。 0037 实施例 4 ： 复方糠酸莫米松阿福特罗对哮喘发作的拈抗作用 0038 实验方法 ： 将初筛合格的 40 只豚鼠随机分成 4 组， 每组 10 只。分别为生理盐水 对照组 (A 组 )、 复方糠酸莫米松 + 阿福特罗治疗组 (B 组 )、 糠酸莫米松治疗组 (C 组 )、 阿 福特罗治疗组 。

15、(D 组 )。置豚鼠于 4L 容积密闭玻璃瓶内， 通过中心供氧， 以 5L/rain 流量喷 射雾化吸人治疗。分别喷射雾化吸人生理盐水、 糠酸莫米松 + 阿福特罗、 糠酸莫米松、 阿福 特罗 120s。连续 4 天按实验方案给药， 于给药 0.5h( 第 1 天 )、 1h( 第 2 天 )、 2h( 第 3 天 )、 3h( 第 4 天 ) 后， 将豚鼠置于 4L 容积密闭玻璃瓶内， 以 5L/rain 流量喷射雾化吸入 0.8磷 酸组织胺溶液 10S 诱喘， 记录豚鼠出现 III 度哮喘 ( 抽搐跌倒 ) 的潜伏期， 如果 360s 内未 出现 III 度哮喘， 则潜伏期以 360S 计算。

16、。 0039 实验结果 ： 结果显示， 与对照组比较， 各治疗组均明显的延长哮喘发作潜伏期， 但 糠酸莫米松 + 阿福特罗治疗组作用更为显著， 且作用持续稳定。 0040 表 1 各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响 0041 0042 实施例 5 ： 复方糠酸莫米松阿福特罗对 COPD 气道炎症的影响 0043 实验方法 ： 将 40 只大鼠随机分为四组， 每组 10 只。分别为模型对照组 (A 组 )、 复方糠酸莫米松 + 阿福特罗治疗组 (B 组 )、 糠酸莫米松治疗组 (C 组 )、 阿福特罗治疗组 (D 组 )。各组均在实验第 1、 20 天气管内注入脂多糖 1mg/kg， 第 2 19，。

17、 21 40 天将大鼠放 人 80cm60cm58cm 有机玻璃箱内被动吸烟， 每天 2 次 ( 间隔 4h)， 每次持续 1h(10 支香 烟 )。各治疗组均在造模第 2 19， 21 40 天分别予相应治疗药物 + 生理盐水 5ml， 以 5L/ rain 雾化吸入， ( 置于 30cm30cm 20cm 玻璃箱内 )， 1 次 /d， 25min/ 次， 连续给药 40 天。 模型对照组仅给予生理盐水雾化吸入。 另取10只健康大鼠作为空白对照(O组)， 实验期间 仅按时给予生理盐水雾化吸入， 不做其他任何处理。 40天后检测肺泡灌洗液(BALF)白细胞 计数及分类。结果 ： 各给药组对 COPD 大鼠肺功能均有一定的抗炎保护作用， 雾化吸人复方 糠酸莫米松 + 阿福特罗的抗炎作用明显好于糠酸莫米松或者阿福特罗单方给药效果所以 适合 COPD 的长期治疗。 0044 表 2BALF 中白细胞总数和分类 0045 说 明 书 CN 102266560 A CN 102266566 A6/6 页 8 0046 0047 本发明所述的任一组方的药理活性均通过以上药学方法进行了验证， 实验结果表 明 ： 糠酸莫米松与任一一种皮质激素的复方制剂的治疗效益均优于单方的糠酸莫米松或皮 质激素。 说 明 书 CN 102266560 A 。