结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法.pdf

本发明提供了一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。它是选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-90℃溶解，放冷至室温；然后加入结晶型硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀；蒸干药用溶剂，过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒；将得到的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按重量份数比1∶0.02-10混合均匀后压片。其中包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍；药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10倍。本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片剂保证了晶型没有变化；有关物质没有增加；原料流动性、可压性增强；稳定性提高，片剂的制备更适合大规模的工业化生产。

1.一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：(1)选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-80℃溶解，放冷至室温；其中包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍；药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10倍；(2)然后加入0.5-1重量份数的结晶型硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀；蒸干药用溶剂，过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒；(3)将所得的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按中按重量份数比1∶0.02-10混合均匀后压片；其中所述的药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；包合剂为聚乙二醇或聚乙二醇与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸或氢化植物油。 2.权利要求1所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000。 3.权利要求1所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂，其中的结晶型指的是I或II型硫酸氢氯吡格雷。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，也是重要死因。特别是近年来，以冠状血栓 和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：B01AC/04。氯吡格雷选择性也抑 制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚 集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻 断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格 雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。临 床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内 再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、 副作用小等特点，在临床上得到广泛的应用。主要用于防治心肌梗死，缺血性脑血 栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发 生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事 件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于 1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名波利维(Plavix)，化学结构：

结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂为临床上常用的剂型，但在硫酸氢氯吡格雷片剂的制备 过程中存在如下的难点：

(1)辅料选择面窄：像偏碱性辅料磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅等均不可用，主 要原因在于，上述辅料加速硫酸氢氯吡格雷降解，使得有关物质增加。

(2)结晶型硫酸氢氯吡格雷原料药目前有Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型等硫酸氢氯吡格雷。所 有晶型的原料对湿和热敏感。为保证其有关物质不会增加，因此：常规湿法制粒压片方 法不能采用；如果采用原料和辅料直接压片，原料粘冲且有裂片产生不可行；如果采用 干法制粒压片，原料颗粒表面处理不完全，压片时比直接压片改善，也有粘冲且有裂片 产生的可能，且增加处理过程，不适合大生产；如果采用热熔制粒，主药加入其他辅料 然后和聚乙二醇6000混合后加热，有关物质增加；且主药与聚乙二醇6000不侵润，主 药表面得不到处理，压片时还是粘冲。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新型的结晶型硫酸氢 氯吡格雷片剂的制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，它包括如下的制备过程：

(1)选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-80℃溶解，放冷至室温；其中 包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍；药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡 格雷重量的0.2-10倍；优选0.5-3倍。

(2)然后加入0.5-1重量份数的结晶型硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀；蒸干药用溶 剂，过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒；

(3)将所得的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按中按重量份数比1∶0.02-10 混合均匀后压片；

其中所述的药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；包合剂为聚乙二醇或 聚乙二醇与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；所述的药用辅料为乳 糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸或氢 化植物油。

本发明所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、 聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000。

本发明所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的晶型优选Ⅰ或Ⅱ型硫酸氢氯吡格 雷。

本发明优选的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂，它是由下述重量份数的原料组成：

结晶型硫酸氢氯吡格雷    0.5-1份

药用溶剂                0.2-10份

包合剂                  0.05-0.15份

药用辅料                1-10份。

本发明更加优选的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂，它是由下述重量份数的原料组成：

结晶型硫酸氢氯吡格雷    0.5-1份

药用溶剂                0.5-3份

包合剂                  0.05-0.15份

乳糖                    1-10份

甘露醇                  1-10份

微晶纤维素              1-10份

预胶化淀粉              1-10份

硬脂酸                  0.02-0.05份

氢化植物油              0.02-0.05份。

本发明选择丙酮(或氯仿)为药用溶剂，加入聚乙二醇或聚乙二醇与羟丙基纤维 素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；加热(约40℃)溶解，放冷至室温，再加 入硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀；在适宜的设备上蒸干丙酮(或氯仿)，过筛后得包合的 硫酸氢氯吡格雷聚乙二醇颗粒，然后与其他辅料混合压片。重点考察了如下的关键问题：

1)溶剂选择：结晶型硫酸氢氯吡格雷在水、乙醇、甲醇中易溶，在丙酮、氯仿中微 溶。只有在氯仿或丙酮中制备最佳，加入量选择最佳比例约为原料硫酸氢氯吡格雷的 0.5-3倍；

2)聚乙二醇选择可选聚乙二醇2000、3000、4000、6000、10000等，加入量约为硫 酸氢氯吡格雷的5％-20％最佳(相当于硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍)；

3)药用辅料的选择：结晶型硫酸氢氯吡格雷对湿热敏感，在高温、高湿或碱性的 条件下不稳定。

为此，本发明人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂 酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油等辅料，其中乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶 化淀粉、二氧化硅、氢化植物油可以使用，磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉不 可以，原因在于结晶型硫酸氢氯吡格雷与偏碱性辅料发生反应而降解，有关物质增加。

本发明硫酸氢氯吡格雷片制备过程经过了晶型、有关物质检测，以I型结晶型为例 (实施例3)，其方法和结果如下：

(1)晶型测定：采用X粉末衍射法2θ

  项目   特征衍射角2θ   原料   9.22 10.90 11.54 13.84 14.38 14.84 15.26 15.50 23.20   原料和包合剂   颗粒   9.22 10.88 11.56 13.86 14.40 14.84 15.26 15.52 23.20

结果表明：原料制成的颗粒特征衍射角2θ值在原料中均有体现，说明晶型没有变 化。

(2)有关物质的测定：采用USP标准，HPLC法；其结果如下：

本发明制备的结晶型硫酸氢氯吡格雷片有关物质结果(％)

  有关物质  杂质A   杂质B1   杂质C   其他杂质   总量   原料  0.14   0.06   0.04   0.07   0.31   含原料颗粒   0.12   0.05   0.04   0.07   0.28   片剂   0.13   0.05   0.04   0.08   0.31

结果表明：制剂过程中有关物质几乎没有变化，工艺过程良好。

我们结合本发明的制剂与干法制粒压片的制剂比较其稳定性：在高温60℃、高湿 RH92％、高温高湿(40℃、RH75％)敞口放置30天，其结果如下：

吸水性试验增重％

  项目   干法制粒片   包合剂制粒片   高湿RH92％   7.86   5.25   高温高湿(40℃、RH75％)   4.56   2.68

两种片剂有关物质比较结果(％)

结果表明：原料的晶型前后没有变化；有关物质没有增加；颗粒流动性可压性增强； 稳定性也明显提高，片剂的制备更适合大规模的工业化生产。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细 节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所用原辅料 均有市售。

实施例1

I型硫酸氢氯吡格雷    98.875g

甲醇                 300ml

聚乙二醇4000      10g

羟丙基纤维素      2g

乳糖              118g

微晶纤维素        19g

预胶化淀粉        8.125g

氢化植物油        3g

工艺：按上述重量将Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇、羟丙基纤维素 在甲醇中搅拌溶解后放冷，加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷；蒸干溶剂，放冷至室温；过 筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒与其他辅料混匀压片。

实施例2

硫酸氢氯吡格雷      97.875g

丙酮                50ml

聚乙二醇6000        5g

乳糖                118g

微晶纤维素          19g

预胶化淀粉          8.125g

氢化植物油          3g

工艺：按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇在丙酮中搅拌并加 热溶解后放冷，加入硫酸氢氯吡格雷，蒸干溶剂，过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂 颗粒，然后与其他辅料混匀压片。

实施例3

硫酸氢氯吡格雷        97.875g

氯仿                  250ml

聚乙二醇10000         10g

乳糖              118g

微晶纤维素        19g

预胶化淀粉        8.125g

氢化植物油        3g

工艺：按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇在氯仿中搅拌加热溶 解后放冷，加入硫酸氢氯吡格雷，搅拌加热至45℃溶解蒸干溶剂，过筛得硫酸氢氯 吡格雷包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀压片。

实施例4

硫酸氢氯吡格雷        98.875g

乙醇                  100ml

聚乙二醇4000          15g

羟丙甲基纤维素        2g

乳糖                  118g

微晶纤维素            19g

预胶化淀粉            8.125g

氢化植物油            3g

工艺：按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在 乙醇中搅拌溶解后，加入硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀，蒸干溶剂，过筛得硫酸氢 氯吡格雷包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀压片。

实施例5

硫酸氢氯吡格雷          98.875g

乙醇                    800ml

聚乙二醇6000            20g

羟丙甲基纤维素          2g

乳糖                    118g

微晶纤维素        19g

预胶化淀粉        8.125g

氢化植物油        3g

工艺：按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用；取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在 乙醇中搅拌加热溶解后，加入硫酸氢氯吡格雷，搅拌均匀，蒸干溶剂，过筛得硫 酸氢氯吡格雷包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀压片。