一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂及其制备方法。处方由硝酸舍他康、骨架材料、基质、稳定剂、缓冲剂等按一定比例构成。本发明硝酸舍他康唑栓剂配方合理，在阴道中释放缓慢，无需频繁给药，一枚即可根除霉菌感染；并且具有成型容易、熔点适宜及不易酸败的优点。此外，本发明的硝酸舍他康栓剂对阴道炎有很强的治疗作用，药理活性强、毒副作用小、治愈率高、能减少复发等优点，非常适宜临床应用。

1.一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，它由下述原料按重量百分比制成：所述骨架材料为单硬脂酸甘油酯；所述栓剂基质为硬脂酸丙二醇酯；所述的稳定剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种的组合；所述的缓冲剂为磷酸盐、乌头酸、柠檬酸、戊二酸、乙酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种的组合；其具体制备步骤是：①基质的制备：取处方量基质，加入等量的纯水，浸渍1小时置水浴中加热至70℃溶解，加入处方量骨架材料，不断搅拌至均匀，蒸去多余的水分；②在基质中加入稳定剂、缓冲剂，搅匀，温度控制在37～40℃，加入处方量的硝酸舍他康唑，搅匀后在37～40℃灌入已灭菌并涂有润滑剂的阴道栓模中；③冷却至室温，温度控制在15～25℃下，削去模口溢出部分，脱模，密封，得硝酸舍他康唑栓剂成品。 2.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑5％，硬脂酸丙二醇酯90％，单硬脂酸甘油酯0.5％，蔗糖1％，磷酸盐3.5％。 3.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑6％，硬脂酸丙二醇酯86％，单硬脂酸甘油酯1.5％，蔗糖2.5％，枸橼酸盐4％。 4.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑8％，硬脂酸丙二醇酯80％，单硬脂酸甘油酯1％，海藻糖8％，乙酸盐3％。 5.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于： 它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑9％，硬脂酸丙二醇酯81％，单硬脂酸甘油酯1.5％，乳糖7％，戊二酸1.5％。 6.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑7％，硬脂酸丙二醇酯81％，单硬脂酸甘油酯0.5％，甘露醇7.5％，乌头酸4％。 7.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑11％，硬脂酸丙二醇酯80％，单硬脂酸甘油酯2％，乳糖6％，枸橼酸盐1％。 8.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑12％，硬脂酸丙二醇酯82％，单硬脂酸甘油酯2％，海藻糖3％，磷酸盐1％。 9.根据权利要求1所述的一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂，其特征在于：它由下述原料按重量百分比配制：硝酸舍他康唑13％，硬脂酸丙二醇酯82％，单硬脂酸甘油酯0.5％，蔗糖3％，戊二酸1.5％。 10.权利要求1-9任意一项所述的硝酸舍他康唑栓剂在制备用于治疗阴道炎的药物中的应用。 

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体涉及一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂， 同时还涉及硝酸舍他康唑栓剂的制备方法。

背景技术：

阴道炎是女性生殖器官中最常见的炎症性病变之一。病原菌普广，发病率 较高，如不及时治疗，可诱发很多并发症。由于引起阴道炎的病原体较多，有真 菌、病毒、滴虫、衣原体和支原体等，所以治疗复杂，疗效有限。KR930010579B 公开了一种芬替康唑的凝胶剂。凝胶虽然增加了芬替康唑的皮肤透过性，但使用 过程中药物的剂量难以控制，使用没有栓剂方便。

通常栓剂基质分为脂肪基质和水溶性基质。普遍认为水溶性基质的刺激 性较脂肪族基质稍大，而广泛采用脂肪族基质。然而，脂肪族基质的栓剂是在体 温作用下软化或熔化的。所以在制备时，需要将它们的溶点调节到人的体温以下。 这样的栓剂就存在着贮存条件问题，需要将栓剂在20℃～30℃的条件下贮存。 由于脂性在溶化后有着向下流动的趋势，至使药物溶液外溢，也影响了部分疗效。 而解决的办法是加塞阻隔物。这样就给患者在使用时带来不便和不适感。

目前市场上针对妇科疾病所用的阴道外用栓剂药物主要有硝酸咪康唑栓、 消糜栓、甲硝唑栓、妇康特栓等。硝酸咪康唑栓主要用于局部治疗外阴阴道念珠 菌病和革兰氏阳性细菌引起的双重感染，但治愈后复发率高，且长期大量使用后 抗药性较强，疗效差。消糜栓主要用于治疗子宫颈糜烂、滴虫性阴道炎、霉菌性 阴道炎等病症，疗效慢，复发率高，不易被患者接受。甲硝唑栓主要用于治疗阴 道毛滴虫病，长期使用易产生较大的不良反应，且单方制剂治愈率低。妇康特栓 主要用于治疗霉菌性阴道炎，但其仅对轻中度炎症有较好的治疗效果，对重度炎 症的治疗效果不理想。目前市面上销售的普通栓剂半小时左右便全部融化，容易 外流，有效给药时间短。同时，大剂量给药，刺激性大。另外，普通油溶性基质 外流容易污染衣物。

因此，研究一种以硝酸舍他康唑为主要成分，能满足使药物持续释放， 减少用药间隔，并且具有刺激性小、使用方便舒适，且融化后不会污染衣物等优 点的栓剂是非常必要的。进一步的，将硝酸舍他康唑的栓剂用于阴道炎的治疗具 有重要意义。

发明内容

本发明的目的是在于提供用于一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑的栓剂。 本发明中的治疗阴道炎的硝酸舍他康唑的栓剂，含有活性成分硝酸舍他康唑和药 学上可接受的载体。

本发明以硝酸舍他康唑为有效成份加以药学上可接受的辅料制成治疗阴 道炎的栓剂，其中药学上可接受的辅料分别包括：骨架材料、基质、稳定剂、缓 冲剂等。硝酸舍他康唑在栓剂中的重量百分比可以是5～13％，优选8～10％； 药用辅料的重量百分比分别是87～95％，优选90～92％。

具体如下：

所述骨架材料选自硬脂酸、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯，优选为单硬脂酸甘油酯；

所述栓剂基质半合成脂肪酸脂，如混合脂肪酸甘油脂、椰油脂、棕榈酸脂或 硬脂酸丙二醇酯，优选为硬脂酸丙二醇酯；

所述的稳定剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或二到五种 或任意组合；

所述的缓冲剂为磷酸盐、乌头酸、柠檬酸、戊二酸、乙酸盐、枸橼酸盐中的 一种或二到六种或任意组合。

本发明所提供的硝酸舍他康唑的栓剂的制备方法，具体制备步骤是：

①基质的制备：取处方量基质半合成脂肪酸脂，加入等量的纯水，浸渍1小时置 水浴中加热至70℃溶解，加入处方量骨架材料，不断搅拌至均匀，蒸去多余的 水分；

②在基质中加入稳定剂、缓冲剂，搅匀，温度控制在37～40℃，加入处方量的 硝酸舍他康唑，搅匀后在37～40℃灌入已灭菌并涂有润滑剂的阴道栓模中；

③冷却至室温，温度控制在15～25℃下，削去模口溢出部分，脱模，密封，得 硝酸舍他康唑栓剂成品。

本发明具有以下优点：1、现有市场上的阴道栓剂，患者使用每日1-3枚， 才能达到一定的治疗效果，存在使用不方便的情况，本发明的栓剂只需使用1 枚，用药方便，并且本产品在融化后不会污染衣物。2、原有的阴道栓会在较短 的时间内融化，形成较高的药物浓度，对阴道刺激性较大，并且不能长久维持有 效浓度，降低了药用效果及患者适应性，本发明的栓剂由于加入了单硬脂酸甘油 酯，作为骨架材料，其在阴道酸性环境下的溶解速度很慢，使本制剂的主要有效 成份达到缓慢释放并维持较高抑菌浓度，从而增强了治疗效果。3、在处方中添 加了半合成脂肪酸脂作为栓剂的基质，其具有成型容易、熔点适宜及不易酸败的 特点，相对于其它基质如聚乙二醇类，其刺激性更小，使用更舒适。4、本发明 将硝酸舍他康唑的栓剂用于治疗阴道炎，具有药理活性强、有效率高、治愈率高 减少复发、毒副作用小等优点。

具体实施方式

下面将描述本发明的实施例1-10，但是本发明的内容完全不限于这些实 施例，实施例1-10仅是本发明技术方案的处方中辅料及配比的最优选技术方案， 比如对基质优选为硬脂酸丙二醇酯，及骨架材料优选为硬脂酸丙二醇酯等，所述 优选不能做为本发明的限制。

1.实施例1-10的硝酸舍他康唑的栓剂的制备

实施例1-10的硝酸舍他康唑的栓剂处方见下表1。

表1 实施例1-10的硝酸舍他康唑的栓剂处方

实施例1-10的制备步骤是：

取处方量基质基质(硬脂酸丙二醇酯)，加入等量的纯水，浸渍1小时置 水浴中加热至70℃溶解，加入处方量骨架材料(硬脂酸丙二醇酯)，不断搅拌 至均匀，蒸去多余的水分；在基质中加入稳定剂、缓冲剂，搅匀，温度控制在 37～40℃，加入处方量的硝酸舍他康唑，搅匀后在37～40℃灌入已灭菌并涂有 润滑剂的阴道栓模中；冷却至室温，温度控制在15～25℃下，削去模口溢出部 分，脱模，密封，得硝酸舍他康唑栓剂成品。

2、硝酸舍他康唑栓剂释放度研究：

参照《中国药典》2005版二部附录XD释放度测定法对实施例1-10的硝酸 舍他康唑栓剂进行测定释放度。即实施例1-10制得的硝酸舍他康唑栓剂分别取6 枚进行测定，结果见表2。

表2硝酸舍他康唑栓剂释放度结果：

  实施例   释放度1  释放度2   释放度3  释放度4  释放度5  释放度6   1   55％   58％   65％   64％   61％   58％   2   61％   58％   51％   64％   61％   65％   3   58％   53％   62％   57％   54％   58％

  实施例   释放度1  释放度2   释放度3  释放度4  释放度5  释放度6   4   60％   52％   58％   61％   55％   57％   5   59％   53％   55％   55％   53％   64％   6   58％   55％   56％   58％   57％   53％   7   67％   68％   62％   61％   65％   64％   8   61％   69％   61％   67％   61％   56％   9   55％   52％   57％   62％   59％   49％   10   63％   65％   60％   61％   60％   59％

由以上结果可知，实施例1-10的硝酸舍他康唑栓剂的释放度均未超过规定的 范围，符合要求。

3、阴道刺激性试验：

实验方法：

1)分组：取健康、阴道无损家兔8只，由武汉大学实验动物中心提供许可证 号：SCXK(鄂)2003-0004。按体重随机分为2组，每组4只，分别为硝酸舍他康 唑栓剂组和基质对照组。

2)给药：

①用法用量：阴道给药，每日1次，每次一粒。

②给药：试验时取硝酸舍他康唑栓剂和基质各1粒，橄榄油润滑，分别置入 试验组和基质组家兔阴道内。给药后持续观察4小时，发现药物脱落，及时送回。

③给药频率：每日1次，12天连续给药。

3)观察指标

①一般观察：每天进行一般状况观察，每次给药前观察家兔用药局部红肿、 充血症状，给药后4小时持续观察。

②病理学检查：末次用药后48小时，空气栓塞法处死家兔，将卵巢、子宫 连同阴道一并取出。肉眼观察用药局部充血、红肿、渗出、变性等现象，4％中 性甲醛固定，常规组织切片，进行病理组织学检查。

实验结果：

1)一般观察：试验期间未见药物脱落现象。末次给药后48小时，取材组织肉 眼未见明显刺激反应症状。

2)显微镜检：

①阴道组织结构正常，宫颈上皮由单层纤毛上皮形成，无炎细胞浸润，试验 各组与基质组比较未见明显病理形态变化。

②子宫内膜完整光滑，内膜下血管无充血、扩张，亦无明显炎细胞浸润，试 验各组与基质组比较无明显差异。

③卵巢皮质、髓质清晰，中间质发达，试验各组与基质组比较无明显差异。

结果表明本试验条件下，硝酸舍他康唑栓剂对家兔阴道粘膜无明显刺激作 用。

4、硝酸舍他康唑对霉菌性阴道炎的治疗作用：

实验方法：选择700例阴道炎患者，随机分为7组，治疗组3组和对照 组各4组，每组均为100人。其中治疗组1、2、3分别采用本发明实施例3、5、 7制得的硝酸舍他康唑栓剂，对所有患者于第1天晚上施用1枚栓剂；对照组1、 2均采用市面上可购得的硝酸咪康唑栓剂，其中对照组1于第1天晚上施用栓剂 1枚，对照组3分别于第1、2、3、4、5、6、7天晚上各施用栓剂1枚，对照组 3、4均采用市面上可购得的克霉唑栓剂，其中对照组3于第1天晚上施用栓剂1 枚，对照组4分别于第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天晚上各施用栓剂1 枚，施药后观察各组的治疗效果。

治疗效果标准：(1)痊愈，病人症状消失，做阴道分泌物显微镜检查，连续 三个月结果都为阴性，表明痊愈。(2)显效，病人症状缓解或消失，做阴道分泌 物显微镜检查，结果为阴性，表明显效。(3)无效，病人症状未缓解，做阴道分 泌物显微镜检查结果为阳性，表明无效。

实验结果：

见表3。

表3霉菌性阴道炎的治疗结果

从结果中可以看出，市售的硝酸咪康唑栓剂(对照组1和2)，在仅给药1 天的情况上，总有效率仅有40％，且治愈率为0％，只有当连续给药7天的情况 下，总有效率才89％，相应的治愈率也仅有45％。市售的克霉唑栓剂(对照组3 和4)，在仅给药1天的情况上，总有效率仅有47％，且治愈率为2％，只有当连 续给药10天的情况下，总有效率才88％，相应的治愈率也仅有50％。反观本发 明的硝酸舍他康唑栓剂，和市售的硝酸咪康唑栓剂相比较，在仅给一枚的情况下 总有效率达97％以上，并且其中治愈率达到85％以上。

众所皆知在临床上霉菌性阴道炎的治疗容易出现复发，因此治愈率对霉菌性 阴道炎治疗犹为重要。通过上述实验发现，相对于市面上硝酸咪康唑栓剂(需要 连续给药7天)、克霉唑栓剂(需要连续给药10天)，本发明的硝酸舍他康唑栓 剂不仅使用方便，并且只需使用1枚即能产生很好的治疗效果(总有效率达98％， 并且其中治愈率达到85％以上)，不仅总有效率高于硝酸咪康唑栓剂(需要连续 给药7天)、克霉唑栓剂(需要连续给药10天)，且治愈远远高于硝酸咪康唑栓 剂(需要连续给药7天的45％)、克霉唑栓剂(需要连续给药10天的50％)。本 发明的硝酸舍他康唑栓达到85％以上的治愈率，对阴道炎的治疗是非常关键的， 非常好的解决了临床上困扰医生很久的有关于阴道炎的治疗中常出现的复发的 问题，非常适合在临床中推广。

综上所述，本发明的硝酸舍他康唑栓剂具有：(1)用药方便，只需使用 1枚，并且本产品在融化后不会污染衣物。(2)病人用药依从性好，对阴道刺激 性小，且能长久维持有效浓度。(3)易于保存，在处方中添加了半合成脂肪酸脂 作为栓剂的基质，使得该栓剂具有成型容易、熔点适宜及不易酸败的特点。(4) 药理活性强且复发率低，本发明将硝酸舍他康唑的栓剂用于治疗阴道炎，具有药 理活性强、有效率高、治愈率高少复发、毒副作用小等优点。