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1、(10)申请公布号 CN 102258770 A (43)申请公布日 2011.11.30 CN 102258770 A *CN102258770A* (21)申请号 201010182968.2 (22)申请日 2010.05.26 A61K 38/48(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61K 38/36(2006.01) A61L 24/10(2006.01) (71)申请人 上海利康瑞生物工程有限公司 地址 200131 上海市外高桥保税区富特西一 路 381 号 A1 楼 8 层 (72)发明人 任彩霞 刘光万 戚平忠 雷晓丽 冯洁 (74)专利代理机构 上海。
2、世贸专利代理有限责任 公司 31128 代理人 叶克英 (54) 发明名称 一种安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂及其制 备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种安全高效的冻干纤维蛋白 封闭剂及其制备方法， 所述冻干纤维蛋白封闭剂 由独立的如下重量份数的组分组成 ： 冻干纤维蛋 白原粉 12 15 份， 冻干凝血酶粉 3 5 份。本发 明通过采用有效的纤维蛋白原及凝血酶稳定剂和 合理配方， 从而提供一种可以耐热法处理的冻干 纤维蛋白封闭剂。 该制剂经加热处理， 不仅可确保 灭活脂包膜和非脂包膜病毒， 而且可使制剂在室 温下快速复溶， 大大方便了临床使用， 尤其对急救 用的纤维蛋白胶具有极其重要的意义。
3、。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102258780 A1/1 页 2 1. 一种安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 由独立的如下重量份数的组分 组成 ： 冻干纤维蛋白原粉 12 15 份 冻干凝血酶粉 3 5 份。 2. 根据权利要求 1 所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述冻干纤维蛋白原粉 包括如下重量份数的组分 ： 纤维蛋白原 10 14 份 稳定剂 A 0.8 1.2 份。 3. 根据权利要求 2 所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述纤维蛋白原粉来自 灭活的动物。
4、的血清。 4.根据权利要求2所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述稳定剂A选自柠檬酸 钠、 甘氨酸、 盐酸精氨酸或氯化钠中的一种以上。 5. 根据权利要求 1 所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述冻干凝血酶粉包括 如下重量份数的组分 ： 凝血酶 3 5 份 稳定剂 B 3 5 份。 6. 根据权利要求 5 所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述凝血酶来自灭活的 动物的血清。 7. 根据权利要求 5 所述的冻干纤维蛋白封闭剂， 其特征在于， 所述稳定剂 B 选自葡聚 糖、 葡萄糖、 蔗糖或甘露醇中的一种以上。 8. 制备权利要求 1 7 任一项所述的安全高效的冻干纤维蛋。
5、白封闭剂的方法， 包括如 下步骤 ： (1) 冻干纤维蛋白原粉的制备 ： 将纤维蛋白原和稳定剂A加入水中， 纤维蛋白原的重量含量为48， 混合溶解， 然后 冻干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干纤维蛋白原粉 ； (2) 冻干凝血酶粉的制备 将凝血酶和稳定剂 B 加入水中， 凝血酶的重量含量为 1 2， 混合溶解， 然后冻干， 再 在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干凝血酶粉。 权 利 要 求 书 CN 102258770 A CN 102258780 A1/4 页 3 一种安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 是一种能耐受高。
6、温灭活病毒处理的冻干纤维蛋白封闭 剂。 背景技术 0002 纤维蛋白封闭剂由两个组分组成 ： 冻干纤维蛋白原及凝血酶。纤维蛋白原即凝血 因子 I， 是血浆蛋白的主要成分之一， 分子量约为 34 万， 纤维蛋白原在凝血酶的作用下可形 成纤维蛋白， 进而与血小板一起形成稳固的纤维蛋白血栓， 因而在临床上与凝血酶一起用 于急救止血、 创口粘合。 0003 纤维蛋白原和凝血酶在液态时易失活。故临床所用制剂均为冻干剂， 使用时用注 射用水复溶。纤维蛋白封闭剂的临床应用存在安全性问题。现有的纤维蛋白冻干制剂均为 血制品， 如果病毒灭活不彻底， 就会造成病毒的传染。 0004 目前用于血液制品大规模生产的病。
7、毒灭活方法主要有 S/D 法、 干热灭活法等。S/ D 法能破坏脂包膜病毒的外膜结构， 因而可有效灭活流行性乙型脑炎、 猪伪狂犬病毒等脂包 膜病毒。由于 S/D 法灭火病毒时条件较温和， 对凝血酶的结构和活性几无破坏作用， 因而已 广泛用于凝血酶的大规模生产中。然而 S/D 法不能灭活非脂包膜病毒， 因此， 仅用 S/D 法处 理的制品仍有传播甲肝等非脂包膜病毒的可能。 0005 干热处理能有效灭活脂包膜和非脂包膜病毒， 干热灭活作为纤维蛋白原和凝血酶 的纯化、 分装、 冻干、 真空密封等生产程序的最后一步， 可避免血液制品的再污染， 且成本 低、 投资少、 便于大规模生产， 因此不失为一种理。
8、想的病毒灭活方法。 0006 但是， 现有的干热灭活工艺应用到纤维蛋白原和凝血酶生产时仍存在很大问题， 如经 100 30 分钟处理后， 纤维蛋白原往往会出现轻度萎缩、 发黄、 冻干制品复溶时间大大 延长， 复溶后出现絮状物、 颗粒， 且凝固活力超过 60 秒， 凝血酶完全失活。若以 80加热 72 小时处理， 纤维蛋白原则出现严重萎缩、 发黄， 制品甚至不能复溶， 表明纤维蛋白原已严重 变性 ； 凝血酶完全失活。 某些稳定剂可减少干热对纤维蛋白原及凝血酶的变性作用， 但效果 仍不理想， 特别是高浓度下的纤维蛋白原干热后制品即使在 37下复溶， 时间常超过 30 分 钟， 且活性大大下降， 而。
9、凝血酶的活性仍无法保障。 因此现有的纤维蛋白原及凝血酶制剂配 方不适用上述干热灭活病毒处理。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂及其制备方法， 以克服 现有技术存在的上述缺陷。 0008 本发明所述的安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂， 由独立的如下重量份数的组分组 成 ： 0009 冻干纤维蛋白原粉 12 15 份 0010 冻干凝血酶粉 3 5 份 ； 说 明 书 CN 102258770 A CN 102258780 A2/4 页 4 0011 所述 “独立” ， 指的是， 使用前不混合 ； 0012 所述冻干纤维蛋白原粉包括如下重量份数的组分 ： 0013。
10、 纤维蛋白原 10 14 份 0014 稳定剂 A 0.8 1.2 份 0015 所述纤维蛋白原粉来自灭活的血浆， 如人血浆、 猪血浆或羊血浆等， 可采用商业化 的产品， 其相关的质量指标可参见 2010 版药典的记载 ； 0016 所述稳定剂 A 选自有机酸、 氨基酸、 多糖或无机盐中的一种以上 ； 0017 所述冻干凝血酶粉包括如下重量份数的组分 ： 0018 凝血酶 3 5 份 0019 稳定剂 B 3 5 份 0020 所述凝血酶来自灭活的血浆， 如人血浆、 猪血浆或羊血浆等， 可采用商业化的产 品， 其相关的质量指标可参见 2010 版药典的记载 ； 0021 所述稳定剂 B 选自多。
11、元醇、 多聚糖、 多糖或单糖中的一种以上 ； 0022 本发明的安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0023 (1) 冻干纤维蛋白原粉的制备 ： 0024 将纤维蛋白原和稳定剂A加入水中， 纤维蛋白原的重量含量为48， 混合溶解， 然后冻干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干纤维蛋白原粉 ； 0025 (2) 冻干凝血酶粉的制备 0026 将凝血酶和稳定剂 B 加入水中， 凝血酶的重量含量为 1 2， 混合溶解， 然后冻 干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干凝血酶粉 ； 0027 本发明的安全高效的冻干纤维蛋白封闭剂， 在临床上用于急救止血、 。
12、创口粘合。 使 用方法如下 ： 0028 将所述冻干纤维蛋白原粉与水混合， 配制成为溶液 A， 溶液 A 中， 所述冻干纤维蛋 白原粉的重量百分比含量为 5 9 ； 0029 将所述冻干凝血酶粉与水混合， 配制成为溶液 B， 溶液 B 中， 所述冻干凝血酶粉的 重量百分比含量为 1.5 3 ； 0030 然后将溶液 A 和溶液 B 混合， 施加于需要治疗的患者。 0031 本发明通过采用有效的纤维蛋白原及凝血酶稳定剂和合理配方， 从而提供一种可 以耐热法处理的冻干纤维蛋白封闭剂。该制剂经加热处理， 不仅可确保灭活脂包膜和非脂 包膜病毒， 而且可使制剂在室温下快速复溶， 大大方便了临床使用， 尤。
13、其对急救用的纤维蛋 白胶具有极其重要的意义。 具体实施方式 0032 实施例 1 0033 配方 ： 0034 冻干纤维蛋白原粉 13 份， 冻干凝血酶粉 3 份 0035 所述冻干纤维蛋白原粉包括如下重量份数的组分 ： 0036 纤维蛋白原 12 份， 稳定剂 A 1 份 ； 0037 所述纤维蛋白原粉来自灭活的猪血浆 ； 说 明 书 CN 102258770 A CN 102258780 A3/4 页 5 0038 所述稳定剂 A 为甘氨酸、 柠檬酸钠和氯化钠 ； 0039 所述冻干凝血酶粉包括如下重量份数的组分 ： 0040 凝血酶 1.5 份， 稳定剂 B 1.5 份 ； 0041 所。
14、述凝血酶来自灭活的猪血浆 ； 0042 所述稳定剂 B 为葡萄糖和葡聚糖 ； 0043 制备方法 ： 0044 (1) 冻干纤维蛋白原粉的制备 ： 0045 将纤维蛋白原和稳定剂 A 加入水中， 其中， 纤维蛋白原的重量含量为 4， 混合溶 解， 然后冻干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干纤维蛋白原粉 ； 0046 (2) 冻干凝血酶粉的制备 0047 将凝血酶和稳定剂 B 加入水中， 其中， 凝血酶的重量浓度为 1， 混合溶解， 然后冻 干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干凝血酶粉。 0048 (3) 使用方法 ： 0049 将所述冻干纤维蛋白原粉与水混合， 配制。
15、成为溶液 A， 溶液 A 中， 所述冻干纤维蛋 白原粉的重量百分比含量为 5 ； 0050 将所述冻干凝血酶粉与水混合， 配制成为溶液 B， 溶液 B 中， 所述冻干凝血酶粉的 重量百分比含量为 1.5 ； 0051 然后将溶液 A 和溶液 B 混合， 施加于需要治疗的患者。 0052 实施例 2 0053 配方 ： 0054 冻干纤维蛋白原粉 15 份， 冻干凝血酶粉 5 份 0055 所述冻干纤维蛋白原粉包括如下重量份数的组分 ： 0056 纤维蛋白原 13 份， 稳定剂 A 2 份 ； 0057 所述纤维蛋白原粉来自灭活牛血浆 ； 0058 所述稳定剂 A 为盐酸精氨酸、 柠檬酸钠和氯化。
16、钠。 0059 所述冻干凝血酶粉包括如下重量份数的组分 ： 0060 凝血酶 2.5 份， 稳定剂 B 2.5 份 ； 0061 所述凝血酶来自灭活牛血浆 ； 0062 所述稳定剂 B 为葡聚糖和蔗糖 ； 0063 制备方法 ： 0064 (1) 冻干纤维蛋白原粉的制备 ： 0065 将纤维蛋白原和稳定剂 A 加入水中， 其中， 纤维蛋白原的重量含量为 5， 混合溶 解， 然后冻干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干纤维蛋白原粉 ； 0066 (2) 冻干凝血酶粉的制备 0067 将凝血酶和稳定剂 B 加入水中， 其中， 凝血酶的重量浓度为 1.5， 混合溶解， 然后 冻干， 再在 100灭活 30 分钟， 即可获得冻干凝血酶粉。 0068 (3) 使用方法 ： 0069 将所述冻干纤维蛋白原粉与水混合， 配制成为溶液 A， 溶液 A 中， 所述冻干纤维蛋 白原粉的重量百分比含量为 7 ； 说 明 书 CN 102258770 A CN 102258780 A4/4 页 6 0070 将所述冻干凝血酶粉与水混合， 配制成为溶液 B， 溶液 B 中， 所述冻干纤维蛋白原 粉的重量百分比含量为 2 ； 0071 然后将溶液 A 和溶液 B 混合， 施加于需要治疗的患者。 说 明 书 CN 102258770 A 。