一种治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102258655 B (45)授权公告日 2013.08.21 CN 102258655 B *CN102258655B* (21)申请号 201010186284.X (22)申请日 2010.05.28 A61K 36/889(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61K 31/045(2006.01) A61K 33/28(2006.01) A61K 35/36(2006.01) (73)专利权人 上海中医药大学附属曙光医院 地址 200021 上海市普安路 18。

2、5 号 (72)发明人 柳国斌 奚九一 张磊 杨晓 (74)专利代理机构 上海元一成知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 31268 代理人 吴桂琴 CN 101648007 A,2010.02.17, 权利要求 1-2. (54) 发明名称 一种治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂 (57) 摘要 本发明属中药领域， 涉及一种治疗糖尿病足 的外用中药软膏制剂， 由安全有效量的原料药为 药物活性成分， 以及药剂学上必要的辅料组成， 所 述的原料药紫草、 朱砂、 黄芪、 血竭、 阿胶、 冰片按 10 1 8 6 6 1 重量份配比。本发明的 外用中药软膏制剂治疗糖尿病足安全、 有效， 质量 稳定、 。

3、可控， 且为纯中药制剂， 在提高疮面愈合、 减 少截趾和截肢上与西药 “金三联” 比较具有明显差 异， 且未见明显不良反应， 同时具有价格低廉、 容 易储存、 使用方便的优点。本发明可通过多途径、 多层次作用实现综合治疗效应， 与糖尿病足发生 发展的复杂机理相对应， 体现了中医药整体观念 的优势。本发明的软膏制剂可治疗其他慢性溃疡 病症。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘启明 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102258655 B C。

4、N 102258655 B *CN102258655B* 1/1 页 2 1. 一种治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂， 其特征在于， 由安全有效量的原料药为药 物活性成分， 以及药剂学上必要的辅料组成， 所述的原料药按下述重量份配比 ： 紫草、 朱砂、 黄芪、 血竭、 阿胶、 冰片按 10 ： 1 ： 8 ： 6 ： 6 ： 1 重量份配比。 2. 按权利要求 1 所述的治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂， 其特征在于， 通过下述方 法制备 ： 原料药黄芪、 紫草采用醇取法提取， 其中黄芪加 75% 乙醇回流提取， 合并滤液减压回收 乙醇， 得黄芪提取浸膏 ； 紫草粗粉用 95% 乙醇渗漉， 低温减。

5、压回收乙醇得紫草提取浸膏 ； 朱 砂水飞成极细粉 ； 冰片、 血竭、 阿胶分别单独粉碎成极细粉， 过筛， 用配研法混匀， 将上述处 理的药材与基质搅拌混匀， 制成软膏制剂。 3. 权利要求 1 的外用中药软膏制剂在制备治疗糖尿病足药物中的应用。 4. 权利要求 1 的外用中药软膏制剂在制备治疗慢性溃疡病症药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102258655 B 2 1/13 页 3 一种治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂 技术领域 0001 本发明属中药领域， 涉及治疗糖尿病足的药物。具体涉及一种治疗糖尿病足的外 用中药软膏制剂。该药物能控制糖尿病足坏疽发展、 促进疮面肉芽生长、 使坏疽愈。

6、合。 背景技术 0002 糖尿病足(Diabetic Foot， DF)又称为糖尿病性肢端坏疽， 是糖尿病主要的严重并 发症之一， 也是糖尿病患者致残的主要原因。 临床实践显示， 糖尿病足治疗难度大， 周期长， 截肢率、 致死率、 复发率高， 给患者造成身心伤害的同时也给社会造成沉重的经济负担。现 有技术中， 虽然中西医药物内科治疗结合局部清创及中西药外科换药对部分 DF 患者疗效 满意， 血管重建术和血管腔内介入技术在许多医院的逐渐开展， 使 DF 的截肢率有所下降， 但糖尿病足的治疗仍是目前临床的难题。因此， 积极治疗糖尿病足溃疡显得尤为重要。 0003 糖尿病足的发病机制系多因素参与， 。

7、错综复杂。而希冀和聚焦于某一单一环节或 靶点来防治多环节的复杂病变， 比较困难， 这也是现代医学迄今未寻得理想药物的重要原 因之一。近 20 多年来， 国内外开展了一些糖尿病足外用中药制剂的研究， 然而多处于个案 报道、 样本量小、 理论上沿循活血化瘀的旧法， 皆有其不足之处。传统中医中药在防治糖尿 病足溃疡方面具有独特的疗效优势， 尤其在外用药上其优势更加明显。中医外治法具有操 作简单、 取材容易、 费用低廉等优点， 并有许多丰富的剂型可供选择， 可据疮面的情况灵活 选用。如何从扎实的临床研究积累提炼出糖尿病足核心的中医发病机制， 并从长期临床有 效的治疗经验中发掘研制理想的中药外治制剂是目。

8、前糖尿病足中药外治的关注热点。 0004 与本发明相关的现有技术有 ： 0005 1、 中华糖尿病杂志， 2005， 13(5) ： 152-153.2、 Diabetes Care， 1998， 21 ： 681.3、 Diabetes Care.2001， 24 ： 1433-1437.4、 江苏中医药 .2007， 39(12) ： 5-6.5、 蚌埠医学院 学报 .2006， 31(1).32-33.6、 河南预防医学杂志， 2004， 15(1) ： 1.7、 实用诊断与治疗杂志， 2003， 17(6) ： 457.8、 中华实用中西医杂志， 2004， 4(3) ： 367. 发。

9、明内容 0006 本发明的目的是提供疗效确切、 使用方便、 无明显毒副作用的治疗糖尿病足的新 的药物， 具体涉及一种治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂。该药物能控制糖尿病足坏疽发 展、 促进疮面肉芽生长、 使坏疽愈合。 0007 本发明的外用中药软膏制剂根据传统中医糖尿病足的经验方， 其中提出了 “糖尿 病足筋疽” 的概念， 同时认为足部肌腱变性坏死是糖尿病足的重要病症之一， 提出糖尿病足 的病机是 “虚实夹杂为病之本， 筋腐肉烂为病之标” 的学术论点， 创立捞底膏治疗糖尿病足 的基础上， 对捞底膏药味较多(25味)进一步优化组方， 提供一种由中药原料药朱砂、 紫草、 黄芪、 血竭、 阿胶、 冰片。

10、组成的具有清热解毒、 祛腐生肌、 补气益血的功效、 无明显毒副作用 的治疗糖尿病足的中药外用软膏制剂。并通过承担 “十一五” 国家科技支撑计划重大项目 “重大疑难疾病中医防治研究” 课题糖尿病足中医药综合治疗方案的临床研究 ( 课题编 说 明 书 CN 102258655 B 3 2/13 页 4 号 ： 2006BAI04A03-4)， 在全国 9 个中心进一步研究确证上述外用软膏制剂的临床疗效。 0008 本发明所述的治疗糖尿病足的外用软膏制剂， 由安全有效量的所述的原料药为药 物活性成分， 以及药剂学上必要的辅料组成， 所述的原料药按下述重量份配比 ： 紫草、 朱砂、 黄芪、 血竭、 阿。

11、胶、 冰片按 10 1 8 6 6 1。 0009 本发明所述的治疗糖尿病足的中药外用软膏制剂， 通过下述方法制备 ： 0010 原料药黄芪、 紫草采用醇取法提取， 其中黄芪加 75乙醇回流提取， 合并滤液减 压回收乙醇， 得黄芪提取浸膏 ； 紫草粗粉用 95乙醇渗漉， 低温减压回收乙醇得紫草提取 浸膏 ； 并经过正交试验设计， 以黄芪甲苷、 毛蕊异黄酮葡萄糖苷等的含量 (HPLC 法测试 ) 为 筛选指标 ； 朱砂水飞成极细粉 ； 冰片、 血竭、 阿胶分别单独粉碎成极细粉， 过筛， 用配研法混 匀， 将上述处理好的药材与基质搅拌混匀， 制成软膏制剂。 0011 本发明按照 SFDA 颁布的 。

12、中药注册管理办法 中药、 天然药物分类 6 的要求。上 述组方药材、 制剂工艺、 质量标准和评价项目、 软膏制剂稳定性、 软膏的主要药效学、 软膏的 毒理学究、 软膏的一般药理学试验进行了全面研究， 0012 本发明所述的外用中药软膏制剂， 主要以糖尿病足为研究对象， 本软膏制剂 ( 简 称紫朱软膏 ) 治疗糖尿病足在提高疮面愈合、 减少截趾和截肢上与西药 “金三联” 比较具有 明显差异 (P 0.05) ； 且未见明显不良反应， 同时具有价格低廉、 容易储存、 使用方便的优 点。 本发明可通过多途径、 多层次作用实现综合治疗效应， 与糖尿病足发生发展的复杂机理 相对应， 体现了中医药整体观念。

13、的优势， 应用新工艺、 新技术、 新辅料， 克服了现有技术治疗 糖尿病足专病药物的缺陷， 其中医病机明确， 治疗糖尿病足安全、 有效， 质量稳定、 可控， 且 为纯中药制剂。 0013 本发明的外用中药软膏制剂可治疗其他慢性溃疡病症。 0014 为了便于理解， 以下将通过具体的附图和实施例对本发明的中药软膏制剂进行详 细地描述。 需要特别指出的是， 具体附图和实例仅是为了说明， 显然本领域的普通技术人员 可以根据本文说明， 在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变， 这些修正和 改变也纳入本发明的范围内。 另外， 本发明引用了公开文献， 这些文献是为了更清楚地描述 本发明， 它们的全文。

14、内容均纳入本文进行参考， 就好像它们的全文已经在本文中重复叙述 过一样。 附图说明 0015 图 1、 图 2 显示 ： 筋疽组经治疗后异味明显减轻， 且治疗组优于对照组。 0016 图 3、 图 4 显示 ： 脱疽组治疗后异味未见明显好转， 治疗组较对照组无明显特异性 差别。 具体实施方式 0017 本发明的药物组合物有益效果通过下述实验证实 ： 0018 实施例 1 制备治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂 0019 采用安全有效量的所述的原料药为药物活性成分， 以及药剂学上必要的 辅料组成， 所述的原料药按下述重量份配比 ： 紫草、 朱砂、 黄芪、 血竭、 阿胶、 冰片按 10 1 8 6 6。

15、 1。通过下述方法制备外用软膏制剂 ： 说 明 书 CN 102258655 B 4 3/13 页 5 0020 原料药黄芪、 紫草采用醇取法提取， 其中黄芪加 75乙醇回流提取， 合并滤液减 压回收乙醇， 得黄芪提取浸膏 ； 紫草粗粉用 95乙醇渗漉， 低温减压回收乙醇得紫草提取 浸膏 ； 并经过正交试验设计， 以黄芪甲苷、 毛蕊异黄酮葡萄糖苷等的含量 (HPLC 法测试 ) 为 筛选指标 ； 朱砂水飞成极细粉 ； 冰片、 血竭、 阿胶分别单独粉碎成极细粉， 过筛， 用配研法混 匀， 将上述处理好的药材与基质搅拌混匀， 制成软膏制剂。 0021 实施例 2 紫朱软膏治疗糖尿病足的临床疗效研究。

16、。 0022 应用紫朱软膏和 “金三联” 治疗糖尿病足进行临床疗效对比观察， 评价其临床疗 效。结果显示紫朱软膏治疗糖尿病足临床疗效确切。 0023 适应症范围 ： 糖尿病足 0024 临床试验设计 ： 多中心 ( 在 9 家医院同时进行 )、 随机、 对照、 双盲。 0025 诊断标准 ： 采用2000年Foster糖尿病足临床分型方法结合1999年上海市科委鉴 定 -“糖尿病足筋疽 - 肌腱变性坏死症的治疗控制标准” 0026 排除病例标准、 剔除病例标准、 试验中止标准 ： 按规定标准。 0027 分组方法 ： 共治疗糖尿病足 100 例， 按就诊先后次序根据随机数字表法随机分为 两组，。

17、 紫朱软膏组 ( 治疗组 )50 例， 金三联组 ( 对照组 )50 例。 0028 紫朱软膏由上海中医药大学附属曙光医院制剂室提供 ；“金三联” 配伍组成为胰岛 素 16U+ 庆大霉素 16U+654-2 10mg+ 生理盐水 50ml， 即配即用。 0029 统计学方法 ： 根据医学统计学原理， 采用SPSS for windows 11.5软件进行两组组 间比较， 计数资料采用 X2检验， 计量资料采用 t 检验。 0030 中医辨证 ： 0031 a. 筋疽 0032 证属 ： 湿热毒盛、 筋腐肉烂 0033 症见 ： 消渴 + 足局部漫肿、 灼热、 皮色潮红或紫红， 触之患足皮温高或。

18、有皮下积液、 有波动感， 切开可溢出大量污秽臭味脓液， 周边呈实性漫肿， 病变迅速， 严重时可累及全足， 甚至小腿， 舌质红绛， 苔黄腻， 脉滑数， 趺阳脉可触及或减弱。 0034 西医症候特点 ： 湿性坏疽为主， 包括以湿性坏疽为主的混合性坏疽。 0035 b. 脱疽 0036 证属 ： 阳虚寒凝、 痰湿阻络 0037 症见 ： 消渴 + 足发凉， 皮温低， 皮肤苍白或紫暗， 冷痛， 沉而无力， 间歇性破行或剧 痛， 夜间更甚， 严重者趾端干黑， 逐渐扩大， 腰膝酸软， 畏寒， 肌瘦乏力。 舌淡， 苔白腻， 脉沉迟 或细涩， 跌阳脉弱或消失。 0038 西医症候特点 ： 干性坏疽为主， 包括。

19、以干性坏疽为主的混合性坏疽。 0039 结果显示 ： 0040 一、 基本资料 ( 共 100 例， 筋疽组 80 例， 脱疽组 20 例 ) 0041 1. 愈合时间 0042 表 1 糖尿病足愈合时间比较 0043 说 明 书 CN 102258655 B 5 4/13 页 6 0044 注 ： 治疗组与对照组比较， P 0.05 ； 筋疽组与脱疽组比较， P 0.05。 0045 2. 愈合例数 0046 表 2 两组治愈率比较 0047 0048 注 ： 与对照组比较， P 0.05 ； 与脱疽组比较， P 0.05。 0049 3. 截趾数、 截肢数 0050 表 3 筋疽组截趾增加。

20、率比较 0051 0052 注 ： 筋疽组治疗组与对照组比较， P 0.05 ； 脱疽组治疗组与对照组比较， P 0.05 ； 筋疽组与脱疽组比较， P 0.05。 0053 4. 有效率 0054 表 4 糖尿病足总有效率比较 说 明 书 CN 102258655 B 6 5/13 页 7 0055 0056 注 ： 与脱疽组比较， P 0.05。 0057 5. 坏疽直径、 深度、 面积 0058 表 5 筋疽组溃疡直径比较 0059 0060 注 ： 治疗组与对照组比较， P 0.05。 0061 表 6 脱疽组溃疡直径比较 0062 0063 注 ： 治疗组与对照组比较， P 0.05。

21、。 0064 表 7 筋疽组疮面深度比较 0065 0066 注 ： 治疗组入组与治疗 4 周和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与治疗 4 周和结 题比较 P 0.05。 0067 表 8 脱疽组疮面深度比较 0068 0069 注 ： 治疗组入组与治疗 4 周和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与治疗 4 周和结 说 明 书 CN 102258655 B 7 6/13 页 8 题比较 P 0.05。 0070 表 9 筋疽组溃疡面积比较 (cm2， 最大面积， 最小面积，) 0071 0072 0073 注 ： 治疗组与对照组比较， P 0.05。 0074 表 10 脱疽组溃疡面。

22、积比较 (cm2， 最大面积， 最小面积，) 0075 0076 注 ： 治疗组与对照组比较， P 0.05。 0077 6. 分泌物量 0078 表 11 筋疽组疮面分泌物量比较 0079 0080 注 ： 入组与治疗 4 周比较 P 0.05 ； 入组与结题比较 P 0.05 ； 治疗组与对 照组比较 P 0.05。 0081 表 12 脱疽组疮面分泌物量比较 0082 0083 注 ： 入组与治疗 4 周比较 P 0.05 ； 入组与结题比较 P 0.05 ； 治疗组与对 照组比较 P 0.05。 0084 7. 异味 0085 结果显示 ： 筋疽组经治疗后异味明显减轻， 且治疗组优于对。

23、照组 ( 如图 1、 图 2 所 示 )。脱疽组治疗后异味未见明显好转， 治疗组较对照组无明显特异性差别 ( 如图 3、 图 4 所示 )。 0086 表 13 筋疽组疮面异味比较 0087 说 明 书 CN 102258655 B 8 7/13 页 9 0088 注 ： 治疗组入组与治疗 4 周和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与治疗 4 周和结 题比较 P 0.05。 0089 表 14 脱疽组疮面异味比较 0090 0091 注 ： 治疗组入组与治疗 4 周和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与治疗 4 周和结 题比较 P 0.05。 0092 8. 肉芽面积 0093 表 1。

24、5 筋疽组疮面肉芽组织面积比较 0094 0095 注 ： 治疗组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比 较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0096 表 16 脱疽组疮面肉芽组织面积比较 0097 0098 注 ： 治疗组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比 较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0099 9. 颜色积分 0100 表 17 筋疽组肉芽颜色积分比较 0101 说 明 书 CN 102258655 B 9 8/13 页 10 0102 注 ： 治疗组入组与 4。

25、 周后比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0103 表 18 脱疽组肉芽颜色积分比较 0104 0105 注 ： 治疗组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比 较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0106 10 上皮面积 0107 表 19 筋疽组疮面上皮组织面积比较 0108 0109 注 ： 治疗组入组与 4 周后比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0110 表 20 脱疽组疮面上。

26、皮组织面积比较 0111 0112 注 ： 治疗组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比 较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0113 11. 疤痕面积 0114 表 21 筋疽组疮面疤痕组织面积比较 0115 说 明 书 CN 102258655 B 10 9/13 页 11 0116 注 ： 治疗组入组与 4 周后比较 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0117 表 22 脱疽组疮面疤痕组织面积比较 0118 0119 注 ： 治疗组入组与 4 周后和结题比较。

27、 P 0.05 ； 对照组入组与 4 周后和结题比 较 P 0.05 ； 治疗组与对照组比较 P 0.05。 0120 12 培养药敏 0121 表 23 入组时溃疡面细菌致病菌分布图 0122 0123 0124 13、 白细胞 0125 表 24 筋疽组白细胞计数 0126 说 明 书 CN 102258655 B 11 10/13 页 12 0127 表 25 脱疽组白细胞计数 0128 0129 注 ： 筋疽组和脱疽组的治疗组和对照组比较， 治疗 4 周后、 结题时与入组时白细胞 计数无明显差异。( 表 8、 表 9) 0130 14.CRP 0131 表 26 筋疽组 CRP 比较 。

28、0132 0133 注 ： 治疗组P 0.05 ； *P 0.05 ； 对照组P 0.05 ；*P 0.05。( 表 10) 0134 表 27 脱疽组 CRP 比较 0135 0136 注 ： 治疗组P 0.05 ； *P 0.05 ； 对照组P 0.05 ；*P 0.05。( 表 11) 0137 筋疽组治疗组治疗 4 周后与入组时比较， CRP 比较有差异性， 对照组无差异性 ； 脱 疽治疗组和对照组治疗 4 周后、 结题时与入组时 CRP 均无明显差异。( 表 10、 表 11) 0138 15. 肌酸激酶 0139 表 28 筋疽组肌酸激酶比较 0140 0141 表 29 脱疽组肌。

29、酸激酶比较 说 明 书 CN 102258655 B 12 11/13 页 13 0142 0143 注 ： 筋疽组和脱疽组， 无论治疗组和对照组比较， 结题时 HbA1c 与入组时比较， 均 有统计学意义， 治疗 4 周后 HbA1c 与入组时比较， 无统计学意义。 0144 16. 空腹血糖、 糖化血红蛋白 0145 表 30 筋疽组空腹血糖比较 0146 0147 表 31 脱疽组空腹血糖比较 0148 0149 注 ： 筋疽组和脱疽组， 无论治疗组和对照组比较， 结题时空腹血糖与入组时比较， 均有统计学意义， 治疗 4 周后空腹血糖与入组时比较， 无统计学意义。( 表 16、 表 17。

30、) 0150 表 32 筋疽组 HbA1c 比较 0151 0152 表 33 脱疽组 HbA1c 比较 0153 0154 注 ： 筋疽组和脱疽组， 无论治疗组和对照组比较， 结题时 HbA1c 与入组时比较， 均 有统计学意义， 治疗 4 周后 HbA1c 与入组时比较， 无统计学意义。( 表 16、 表 17) 0155 17. 表皮生长因子 (EGF) 0156 表 34 筋疽组 EGF 变化 说 明 书 CN 102258655 B 13 12/13 页 14 0157 0158 0159 表 35 脱疽组 EGF 变化 0160 0161 18. 碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF。

31、) 0162 表 36 筋疽组 bFGF 变化 0163 0164 表 37 脱疽组 bFGF 变化 0165 0166 19. 转化生长因子 (TGF-) 0167 表 38 筋疽组 TGF- 变化 0168 0169 表 39 脱疽组 TGF- 变化 0170 0171 20. 酸碱度 0172 表 40 筋疽组疮面 PH 情况 0173 说 明 书 CN 102258655 B 14 13/13 页 15 0174 注 ： 治疗组入组与结题比较， P 0.05。 0175 表 41 脱疽组疮面 PH 情况 0176 0177 注 ： 治疗组入组与结题比较， P 0.05。 0178 实验结果表明， 本软膏制剂(简称紫朱软膏)治疗糖尿病足在提高疮面愈合、 减少 截趾和截肢上与西药 “金三联” 比较具有明显差异(P0.05) ； 而且本软膏制剂未见明显不 良反应， 同时具有价格低廉、 容易储存、 使用方便的优势。 说 明 书 CN 102258655 B 15 1/2 页 16 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102258655 B 16 2/2 页 17 图 4 说 明 书 附 图 CN 102258655 B 17 。