发明领域
本发明涉及可用来预防或阻止含有活性药学试剂例如类鸦片，该剂型的改造、滥用、误用或转换的透皮剂型。本发明也涉及以所述的剂型治疗患者的方法。本专利申请案主张于2003年4日30日提出的美国临时专利申请案第60/467,235号和2003年4日30日提出的美国临时专利申请案第60/467,243号的优先权，此二专利申请案的全文皆以引用方式纳入本文。
发明背景
透皮药物递送法是一种为人熟知的投服医药的方法。虽然透皮剂型是欲穿越皮肤来递送药物，但所述的剂型可能经由其它模式(包括口服、口腔和静脉内)而发生被误用或滥用的情形。所述的误用可能在包括将透皮剂型浸没在溶剂例如水、醇、乙醇或醚中的萃取处理之后发生。
同时含有药物和此药物的拮抗剂的透皮剂型是先前已提出过的。美国专利第5,236,714号(Lee，等人)描述一种其中包含由一药物及该药物的拮抗剂所组成的混合物的透皮剂型。美国专利第5,149,538号(Granger，等人)中描述一种透皮剂型，其包含类鸦片，在摄取该剂型或将其浸入于一溶剂中时可释出的此类鸦片的拮抗剂，与隔层装置以及将类鸦片与拮抗剂分开的不可渗透的隔层装置。
本领域中需要透皮剂型的改良设计，当该剂型暴露于溶剂例如水、醇或醚中时增加逆转剂的释出的。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：包含具有近侧表面和远侧表面的含有活性剂的部分(″活性剂部分″)，和含有逆转剂的部分(″逆转剂部分″)，此逆转剂部分配置在活性剂部分的远侧，其中该活性剂部分界定至少一道基本上从近侧表面延伸至远侧表面的通道。
在一个实施方案中，本发明包含如下述的透皮剂型：其包括含有聚合物材料和活性剂的活性剂部分、含有逆转剂的逆转剂成分和配置在该活性剂部分及该逆转剂部分之间的隔层。该活性剂部分具有一近侧表面、一远侧表面，和至少一个通过该近侧和该远侧表面之间的活性剂部分通道。该隔层配置在该活性剂部分的远侧表面和该逆转剂部分之间。该隔层可在多种溶剂例如水、醇、醚，及其混合物存在下至少部分溶解及/或可让多种溶剂例如水、醇、醚，及其混合物渗透，且于无合适溶剂存在时，该活性剂和逆转剂的扩散对该隔层是无法穿透的。
在另一个实施方案中，本发明包含如下述的透皮剂型：其包括含有聚合物材料和活性剂的活性剂部分、含有逆转剂的逆转剂部分，以及间断性隔层。该活性剂部分界定至少一道基本上通过该活性剂部分的活性剂部分通道。该间断性隔层置于该活性剂部分和该逆转剂部分之间。隔层是活性剂和逆转剂无法扩散渗透通过的。
在再一个实施方案中，本发明包含如下述的透皮剂型：其包括含有聚合物材料和活性剂的皮肤-接触部分、支持物及含有逆转剂的贮库部分。该皮肤-接触部分具有一个第皮肤-接触表面和与该皮肤-接触表面相对的第二表面。该贮库部分置于该皮肤-接触部分和该支持物之间。在贮库部分中的逆转剂不会与皮肤-接触部分扩散交流。在皮肤-接触部分中的活性剂与贮库部分不会扩散交流。此剂型含有至少一个通过该皮肤-接触表面与该贮库部分之间的通道。
在一些实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包含活性剂部分、逆转剂部分，以及至少一种用来提供该活性剂部分的远侧表面与该逆转剂的间的流体交流的装置，其中该活性剂部分包括活性剂，并具有近侧表面和远侧表面，而该逆转剂部分包括逆转剂，其中该逆转剂配置在远离该活性剂部分的远侧表面的位置处。
在一个实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包括一含有多种经结构化的包含聚合物材料和活性剂的活性剂成分的活性剂部分，其中该经结构化的活性剂成分具有第皮肤-接触表面和与其相对的第二表面；含有逆转剂的逆转剂部分；及配置在该活性剂成分和该逆转剂成分之间的隔层，其中该隔层是该活性剂和该逆转剂无法扩散渗透通过的，且其中该隔层在该相邻经结构化的活性剂成分之间的点延伸至，并邻接于该经结构化 的活性剂成分的第皮肤-接触表面。
在一些实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包括含有活性剂的部分(″活性剂部分″)、含有逆转剂的部分(″逆转剂部分″)，及邻接该逆转剂部分之一部份的多孔型物质。
在一个实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包括含有活性剂的活性剂部分，其中该活性剂部分具有近侧表面和与该近侧表面相对的远侧表面；覆被支持物；含有逆转剂的逆转剂部分，其中该逆转剂部分置于活性剂部分的远侧表面和该覆被支持物之间；以及邻接该逆转剂部分的多孔型物质，其中该多孔型物质与该活性剂部分的近侧表面有流体交流。
在一个实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包含释放衬里，覆被支持物，和置于该释放衬里及该覆被支持物之间的活性剂部分，其中该活性剂与该释放衬里有扩散交流，置于该活性剂部分及覆被支持物间的隔层，一含有逆转剂的逆转剂部分，其中该逆转剂部分置于隔层和覆被支持物间，以及邻接该逆转剂部分的多孔型物质，其中该多孔型物质与释放衬里有流体交流。
在一些实施方案中，本发明包含如下述的透皮剂型：其包含括含有聚合物材料和活性剂的活性剂部分；含有逆转剂的逆转剂部分或贮库，以及邻接该逆转剂部分的多孔型物质或介质。在一种实施方案中，该多孔型介质与该活性剂部分之一部份有流体交流。在一个实施方案中，该逆转剂部分置于该活性剂部分和该支持物之间。
在一个实施方案中，至少有一部份逆转剂包含在多孔型介质之内。在另一个实施方案中，本发明还包含邻接该活性剂部分之远侧表面的隔层部分。而在另一实施方案中，该多孔型介质含有聚合物型薄膜。
在一些实施方案中，本发明涉及如下述的透皮剂型：其包含括含有活性剂的活性剂部分；含有逆转剂，且经配置在该活性剂部分远侧的逆转剂部分；以及可在液体存在下，用来提供逆转剂层表面毛细力的装置。
在一些实施方案中，本发明提供透皮剂型，其经由掺入逆转剂来防止通过从剂型萃取出活性剂而被改造，其中该逆转剂在所述的改造过程中也会被萃取出。所述的萃取作用可在，例如体外，如实验室类型设施(例如，将剂型完全浸在溶剂中，或从活性剂部分的表面萃取出滥用物质)中实施，也应了解，逆转剂和活性剂的萃取亦可在体内进行，例如在口腔内的唾液 中，或食入后在胃内所含之胃液中。
在一些实施方案中，本发明提供可防止被改造的透皮剂型，其含有用于活性剂的逆转剂，其中有明显量的逆转剂并不会在预定使用期间递送至皮肤粘膜表面，但其中有足够量的逆转剂会在企图改造过程中将与活性剂一起从剂型中释出，以减弱或阻断该活性剂的至少一种生物效应，例如类鸦片活性剂的欣快作用，或产生一种或多种不愉快的生理反应，例如恶心。
本发明进一步涉及治疗患者的方法，其包括将本发明的剂型施用在患者的皮肤或粘膜上。在本发明的一实施方案中，该患者是欲治疗疼痛。
本发明亦包括一种减少治疗疼痛所用剂型的滥用、误用或转换的方法，其包括将本发明的剂型施用在有此需要的患者的皮肤或粘膜上。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗患者疼痛的试剂盒，其包含至少一种本发明的剂型，和一组说明该剂型用来治疗患者的用法的说明书。在本发明一个实施方案中，该试剂盒用来治疗患者的疼痛。
经由参考下列详细说明和实施例可更完全了解本发明，这些实例用来示范说明本发明的非限制性实施方案。本发明的上述摘要并不意图描述本发明所公开的各实施方案或每一种实施。
附图描述
至此，下面要参考附图来更详细地说明本发明的一些实施方案，其中：
图1a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(1a)和平面视图(1b)，其中该皮肤-接触部分包括通过空气通道分开的细长带。
图2a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(2a)和平面视图(2b)，其中该皮肤-接触部分包括一带有中央空气通道的环形圆盘。
图3a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(3a)和平面视图(3b)，其中该皮肤-接触部分包括带有多道圆柱形空气通道的圆盘。
图4a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(4a)和平面视图(4b)，其中该皮肤-接触部分包括通过空气通道分开的细长带。在此实施方案中，该隔层包括通过空气通道分开的细长带，且该隔层与皮肤-接触部分对齐。
图5a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(5a)和平面视图(5b)，其中该皮肤-接触部分包括一带有中央空气通道的环形圆盘。在此实 施方案中，该隔层包括带有中央空气通道的环形圆盘，且该隔层与皮肤-接触部分对齐。
图6a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(6a)和平面视图(6b)，其中该皮肤-接触部分包括一带有多道圆柱形空气通道的圆盘。在此实施方案中，该隔层包括带有多道圆柱形空气通道的圆盘，且该隔层与皮肤-接触部分对齐。
图7a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(7a)和平面视图(7b)，其中该皮肤-接触部分包括带有多道圆柱形空气通道的圆盘。在此实施方案中，该隔层和贮库含有带有多道圆柱形空气通道的圆盘。该隔层和贮库与皮肤-接触部分对齐。
图8a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(8a)和平面视图(8b)，其中该皮肤-接触部分包括带有多道圆柱型通道的圆盘，其中该通道包括可溶解的物质。
图9显示出本发明一个实施方案的横截面示意图，其中该皮肤-接触部分具有面向该隔层的经结构化的表面。
图10显示出本发明一个实施方案的横截面示意图，其中该皮肤-接触部分具有背向该隔层的经结构化的表面。
图11显示出一与第10图中所示者类似的本发明实施方案的横截面示意图，其还包含经结构化的释放衬里。
图12显示出本发明一个实施方案的横截面示意图，其中该皮肤-接触部分包括可在皮肤-接触表面和隔层之间提供通道的可溶解小珠。
图13a、b显示出本发明一个实施方案的横截面示意图(13a)和平面视图(13b)，其中该皮肤-接触部分包括带有多道圆柱形空气通道的圆盘，该隔层包括带有多道圆柱形空气通道的圆盘，且该隔层与该皮肤-接触部分对齐(如图6a、b中所示)。在此实施方案中，该支持物和覆被的PSA延伸超过该贮库、隔层和皮肤-接触部分。
图14显示出与图13a中所示者类似的本发明实施方案的横截面示意图，不同处在于该覆被的PSA是均匀地涂覆盖过该支持物，而不是仅出现在支持物的外侧边缘。
图15a、b显示出与图1a、b中所示者类似的本发明实施方案的横截面示意图(15a)和平面视图(15b)，不同处在于有多孔型介质置于该贮库和该支 持部分之间。
图16显示出一种本发明实施方案的横截面示意图，其带有介于该活性剂部分和该逆转剂贮库之间的隔层，且其中该多孔型介质邻接该覆被支持物。
图17显示出一种本发明实施方案的横截面示意图，其带有介于该活性剂部分和该多孔型介质之间的隔层，且其中该逆转剂贮库邻接着该覆被支持物。
图18显示出与图16中所示者类似的本发明实施方案的横截面示意图，不同处在于该覆被的PSA均匀地涂覆盖过该覆被支持物，而不是仅出现在该覆被支持物的外侧边缘。
图19显示出一种本发明的实施方案的横截面示意图，其带有介于该活性剂部分和该逆转剂贮库之间的隔层，且其中该多孔型介质用作逆转剂贮库。
图20显示出一种本发明的实施方案的横截面示意图，其带有介于该活性剂贮库和该逆转剂贮库之间的隔层，且其中该活性剂贮库邻接该隔层和该释放衬里。
图21显示出一种本发明的实施方案的示意横断面横截面示意图图，其中该多孔型介质邻接着该活性剂部分。
图22显示出将125微克/公斤剂量的芬太尼，加上不同比例的纳曲酮，经腹膜内途径单次投给雄性SD(sprague dawley)大鼠后，雄鼠体内的芬太尼的平均(+/-)血浆浓度。
图23显示出将纳曲酮与芬太尼，经腹膜内途径单次共投给雄史巴克·道利大鼠后，雄鼠体内的纳曲酮的平均(+/-)血浆浓度。
图24显示出将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮，经腹膜内途径单次投给雄SD大鼠后，雄鼠体内的去甲基芬太尼的平均(+/-)血浆浓度。
图25显示出将芬太尼与纳曲酮(各125微克/公斤)，经腹膜内途径单次共同投给雄SD大鼠后，第1组雄鼠体内，芬太尼(A)和纳曲酮(B)的个体血浆浓度。
图26显示出将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮(31.25微克/公斤)，经腹膜内途径单次共同投给雄SD大鼠后，第2组雄鼠体内，芬太尼(A)和纳曲酮(B)的个体血浆浓度。
图27显示出将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮(12.5微克/公斤)，经腹膜内途径单次共同投给雄史SD大鼠后，第3组雄鼠体内，芬太尼(A)和纳曲酮(B)的个体血浆浓度。
图28显示出将芬太尼与纳曲酮，经腹膜内途径单次共同投给雄SD大鼠后，雄鼠体内的芬太尼对纳曲酮的平均血浆浓度比例。
图29显示出将30微升(约0.9毫克的芬太尼的游离碱)Duragesic凝胶(Duragesicgel)，经口颊途径投给雄比格犬后，雄比格犬体内的个体芬太尼血浆浓度。
图30显示出将2平方厘米Duragesic树胶(chiclet)施用在雄猎犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的个别芬太尼血浆浓度。
图31显示出将2平方厘米U2b透皮调和物施用在雄比格犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的个体芬太尼血浆浓度。
图32显示出将2平方厘米2Di透皮吸收制剂施用在雄比格犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的个体芬太尼和纳曲酮血浆浓度。
图33显示出将2平方厘米2Di透皮吸收制剂施用在雄比格犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的个体芬太尼对纳曲酮血浆浓度比例。
图34显示出将2平方厘米1Ci透皮吸收制剂施用至雄比格犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的芬太尼和纳曲酮的个体血浆浓度。
图35显示出将2平方厘米1Ci透皮吸收制剂施用在雄比格犬的口颊粘膜30分钟后，雄比格犬体内的个体芬太尼对纳曲酮血浆浓度比例。
图36显示出将45微克/公斤芬太尼和纳曲酮，经静脉内途径共同投给雄比格犬后，雄比格犬体内的芬太尼和纳曲酮的平均血浆浓度。
图37显示出将45微克/公斤芬太尼和纳曲酮，经静脉内途径共同投给雄比格犬后，雄比格犬体内的个体芬太尼和纳曲酮的个体血浆浓度。
图38显示出将45微克/公斤芬太尼和纳曲酮，经静脉内途径共同投给雄比格犬后，雄比格犬体内的个体芬太尼和纳曲酮的个体血浆浓度。
图39显示出将45微克/公斤芬太尼和纳曲酮，经静脉内途径共同投给雄比格犬后，雄比格犬体内的个体芬太尼和纳曲酮的个体血浆浓度。
图40显示出将芬太尼单次投给雄比格犬后，雄比格犬体内的去甲芬太尼的平均血浆浓度。
发明详述
定义
本文中所使用的″透皮剂型″和″剂型″等词指在与患者的皮肤或粘膜接触一段足够的时间时，可穿透患者的皮肤或粘膜，以透皮方式递送有效量的任何生物活性剂例如，药学试剂，例如类鸦片的任何剂型。本文中所使用的″透皮″一词指经皮肤、经粘膜、经口颊、舌下、局部、经直肠，及/或经阴道。
本文中所指任何药学试剂包括但不限于：活性剂、逆转剂、类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂，除非另外指出，否则其应包括所述的药学试剂的任何可药用的形式，例如游离形式，任何可药用的盐形式，任何可药用的碱形式，任何可药用的水合物，任何可药用的溶剂化物，任何立体异构物，任何光学异构物，以及所述的药学试剂的任何前体药物和所述的药学试剂的任何药学活性类似物，及任何前述的混合物。
本文中所使用的″可药用的盐″一词可为从酸及活性剂或逆转剂的碱性基团，例如氮基团所形成的盐。一般而言，所述的盐类的实例包括，但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、乙酰葡醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、葡糖二酸盐、双羟萘酸盐(即，1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。或者，″可药用的盐″一词可为从具有酸性官能基，例如，羧酸或磺酸官能基的活性剂或逆转剂，和可药用受的无机碱或有机碱制得的盐。一般而言，所述的碱的实例包括，但不限于：碱金属例如，钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如，钙和镁的氢氧化物；其它金属例如，铝和锌的氢氧化物；氨，和有机胺，例如未经取代或经-羟基取代的一-、二-，或三-烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一-、双-、或三-(2-羟基-低碳数烷基胺)，例如一-、双-，或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔-丁基胺，或三-(羟基甲基)甲胺，N，N-二-低碳数烷基-N-(羟基低碳数烷基)-胺类，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-还原葡糖胺；及氨基酸类，例如精胺酸、赖 胺酸，等。
″患者″或″动物″优选地为哺乳动物，包括但不限于：母牛、猴子、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，且最优选地为人。
″疼痛的治疗″或″治疗疼痛″等词包括：在患者或动物体内，疼痛的缓和，或疼痛的停止，或疼痛开始的避免。
本文中所使用的″活性剂″指当被吸收入患者的血流中时，可引起生物学作用的药学试剂、药物，及/或激动剂。
本文中所使用的″逆转剂″一词指当患者或动物血流中吸收足够量的时候，可部分或完全地预防、取消、减低、延迟或逆转存在于该剂型中的活性剂的至少一种生物学作用例如，欣快效应，或产生一种或多种不愉快的生理反应例如，呕吐、恶心、腹泻、不良味觉，药学试剂、药物及/或拮抗剂。
本文中所使用的″类鸦片激动剂″或″类鸦片″等词指当患者血流中吸收足够量时，可展现出鸦片或吗啡样的性质的活性剂。类鸦片激动剂可以选用的立体特异方式结合至数个类鸦片受体亚种类的任一种或多种上，并产生激动剂活性。
本文中所使用的″类鸦片拮抗剂″指当患者或动物血流中吸收足够量时，其可部份或完全预防、取消、减少、延迟或逆转类鸦片激动剂的至少一种生物学作用例如，欣快效应，的逆转剂。
本文中所使用的″通道″一词指通道、导管、小孔、孔隙、锐孔、开口、空间、空隙、间隙、洞孔、裂缝，及/或狭缝。
本文中所使用的″共聚物″包括含有至少二种不同单体亚基的聚合物。如此，由三种不同单体所组成的聚合物链(亦称为三聚物)包含在″共聚物″一词内，因为其为含有超过三种不同单体单位的聚合物链之故。
本文中所使用的″分散的″一词指同质地及/或异质性地分散、混合及/或溶解。
本文中所使用的″部分″一词指层、外层、涂层、薄片、薄膜、沉积物、沉淀物、残质，及/或遮盖物。
本文中所使用的″近侧″一词指当视为一整体时，位在相当靠近用来施用透皮剂型的部位处的部分的位置。″近侧表面″一词指当视为一个整体时，与 部分的其它表面相较下，位在相当靠近用来施用透皮剂型的部位处的部分的表面。在一些实施方案中，部分的近侧表面可为连续或不连续的。
本文中所使用的″远侧″一词指当视为一个整体时，位在相对远离施用透皮剂型的部位处的部分的位置。″远侧表面″一词指当视为一个整体时，与部分的其它表面相较下，位在相对远离用来施用透皮剂型的部位处的部分的表面。在一些实施方案中，部分的远侧表面可为连续或不连续的。
本文中所使用，在指称部分的二个表面的″相对″一词指通常面对相反方向的二个表面，不论该二个表面的其中的一或二者为平面者，及/或彼此平行者。
本文中所使用的″多孔型介质″和″多孔型物质″等词可交换使用。
本文中所使用的″皮肤-接触″一词包括″皮肤-接触″或″粘膜接触″二者。
剂型
如图1a和1b所示，在一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型100，其含有含活性剂的部分110(″活性剂部分″)，其包含聚合物材料115和活性剂；含逆转剂的部分160(″逆转剂部分″)，其包含逆转剂；和隔层150。该活性剂部分具有可为皮肤-接触表面的近侧表面120，与近侧表面相对，也就是在对面，或对位的远侧表面130，以及通过近侧表面和远侧表面之间的通道140。隔层150位于活性剂部分的远侧表面130和逆转剂部分160之间。支持物170位于邻接着逆转剂部分160，并可提供剂型100外表面190的位置处。
如图1a和1b所示，活性剂部分110含有多条活性剂细长带115，其包含聚合物材料和活性剂，其中该活性剂细长带经分开以界定邻接细长带的通道140。在此种实施方案中，该通道140中经填充着空气或任何惰性气体。在一种实施方案中，活性剂细长带115的宽度超过约0.1cm。在另一实施方案中，该等活性剂细长带115的宽度超过约0.2cm。在另一种实施方案中，该活性剂细长带115的宽度超过约0.4cm。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物基质和活性剂的该等细长带115的宽度小于约2.0cm。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质和活性剂的该等细长带115的宽度小于约1.0cm。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物基质和活性剂的该等细长带115的宽度小于约0.6厘米。
在另一方面中，如图2a和2b所示，活性剂部分110其可为皮肤-接触表面，是由包含聚合物材料和活性剂的环形圆盘所组成，此环形圆盘经成形用来界定填充着空气或任何惰性气体的中央通道140。
在又一方面中，如图3a和3b中所示，活性剂部分110含有经成形，可用来界定多道圆柱形空气通道140的聚合物圆盘。在一种实施方案中，该圆柱形空气通道140的直径超过约0.015厘米。在另一实施方案中，该圆柱形空气通道140的直径超过约0.05厘米。在另一实施方案中，该圆柱形空气通道140的直径超过约0.1厘米。在另一实施方案中，该圆柱形空气通道140的直径小于约1.0厘米。在另一实施方案中，该圆柱形空气通道140的直径小于约0.5厘米。在另一实施方案中，该等圆柱形空气通道140的直径小于约0.2厘米。
在一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积大于活性剂部分近侧表面的总表面积的约0.5％。在另一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积大于活性剂部分近侧表面的总表面积的约1％。在另一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积大于活性剂部分近侧表面的总表面积的约2％。在另一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积小于活性剂部分近侧表面的总表面积的约40％。在另一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积小于活性剂部分近侧表面的总表面积约的20％。在另一种实施方案中，暴露在活性剂部分近侧表面的诸通道的总表面积小于活性剂部分近侧表面的总表面积的约10％。
暴露在活性剂部分远侧表面的诸通道的总表面积优选地在相同范围之内。
虽然上述描写数种特殊构型，必须了解的是：该通道可为任何形状，例如，但不限于：正方形、菱形、卵形、三角形、五角形或六角形。该通道亦可为皮肤-接触部分内的皮肤-接触性聚合物基质的非线型及/或互相连接的释放半岛形。
活性剂部分包括聚合物材料及活性剂。该活性剂优选地经均匀地分散在整个聚合物材料中，且更优选地为溶解在聚合物材料内。活性剂部分的近侧表面可为皮肤-接触表面，在将其置于皮肤表面上时，应充分服贴，以使其与至少一部份皮肤表面密切接触。在一种实施方案中，基本上所有的 活性剂部分近侧表面的聚合物材料与患者的皮肤表面密切接触。
在一种实施方案中，该活性剂部分具有不小于约10微米的厚度。在另一种实施方案中，该活性剂部分具有不小于约20微米的厚度。在另一种实施方案中，该活性剂部分具有不小于约50微米的厚度。在另一种实施方案中，该活性剂部分具有不大于约250微米的厚度。在另一种实施方案中，该活性剂部分具有不大于约200微米的厚度。在另一种实施方案中，该活性剂部分具有不大于约150微米的厚度。
该活性剂部分的聚合物材料优选地包括选自丙烯酸酯、天然橡胶、聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物、聚乙烯醚、硅酮聚合物、聚氨基甲酸酯，和聚氨基甲酸酯-尿素，或其混合物的聚合物。该聚合物材料可视需要地含有本领域中所熟知的其它添加剂，例如渗透增强剂、增粘剂、增塑剂、抗氧化剂、着色剂、结晶作用抑制剂，等。
在一种实施方案中，聚合物材料可包含压力-敏感粘着剂。可用于本发明的剂型中的优选的压力-敏感粘着剂包括丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮聚合物，及其混合物。有用的聚异丁烯压力-敏感粘着剂的例子经载于美国专利第5,985,317号(Venkateshwaran等)中，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。有用的丙烯酸酯和硅酮聚合物压力-敏感粘着剂，及其混合物的例子经载于美国专利第5,474,783号(Miranda等)中，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。
具体而言丙烯酸酯聚合物和共聚物为优选的压力-敏感粘着剂。可用于丙烯酸酯共聚物中的合适单体的例子包括：丙烯酸烷基酯，例如异辛基酯、2-乙基己基酯、正-丁基酯、乙基酯、甲基酯和二甲基己基酯，及异丁烯酸烷基酯，例如月桂基酯、异癸基酯，和十三烷基酯。含官能团，例如羧酸、羟基、酰胺及氨基的单体亦可被掺入丙烯酸酯共聚物中。合适的含官能团单体的例子包括：丙烯酸、在羟基烷基中含2-4个碳原子的丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯酯和丙烯酸烷氧乙酯。
丙烯酸酯共聚物还可视需要地包含可与其它单体共聚化的基本上上线型的大分子单体。合适的大分子单体包括：聚甲基丙烯酸甲基酯、苯乙烯/丙烯腈共聚物、聚醚，和聚苯乙烯大分子单体。有用的大分子单体及其制备方法的实例描述于美国专利第4,693,776号(Krampe等)中，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。
其它活性剂部分的聚合物材料可包括，但不限于：聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/醋酸乙烯酯共聚物；硅橡胶，尤其是医药级聚二甲基硅氧烷类；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；表氯醇橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮共聚物，例如聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚氧化乙烯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)、聚硅氧烷-伸烷基硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷-伸乙基硅烷共聚物)等等；纤维素聚合物，例如甲基或乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及纤维素酯类；聚碳酸酯类；聚四氟乙烯；及其组合物。在一种实施方案中，聚合物基质具有低于室温的玻璃化转变温度。聚合物在室温下可，但不必然，具有结晶度。聚合物中可掺入交联性单体单位或部位。例如，可将交联性单体掺入聚丙烯酸酯聚合物中。交联性单体可在将活性剂微分散在聚合物之后，提供交联聚合物基质所用的部位。已知用于聚丙烯酸酯聚合物的交联性单体包括，但不限于：多元醇的聚甲基丙烯酸酯类，例如丁烯二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三甲基丙烯酸酯等等。提供交联部位的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、顺-丁烯二酸二烯丙基酯，等。
活性剂的含量可为使得组合物递送对所治疗的状况于治疗上有效量的活性剂。此量将根据下列因素而变异：所使用的活性剂的类型、欲治疗的状况、允许组合物与对象的皮肤保持接触的时间量，及本领域技术人员所已知的其它因素。例如，有关类鸦片激动剂活性剂在透皮剂型中的投予及用量的资料经公开于Cantor等人的美国公开专利申请案第2002/0119187A1号(2001年9月26日提出申请)，名称为″Compositionn for the TransdermalDelivery of Fentanyl″，及Venkatraman等人的美国公开专利申请案第2003/0026829A1号(2002年3月15日提出申请)，名称为″TransdermalAdministration of Fentanyl and Analogs Thereof″中，其公开内容全部引入本文作为参考。在一实施方案中，活性剂在本发明透皮药物递送组成物中的含量大于约0.01重量％，以活性剂部分组成物的总重量为基准。在另一种实施方案中，以活性剂部分的组合物的全部重量为基准，存在于本发明的透皮药物递送组合物中的活性剂量大于约1.0重量％。在另一种实施方案中， 存在于本发明的透皮药物递送组合物中的活性剂量少于约40重量％，以活性剂部分的组合物的全部重量为基准。在另一种实施方案中，存在于本发明的透皮药物递送组合物中的活性剂量少于约20.0重量％，以活性剂部分的组合物的全部重量为基准。
不过，在一种实施方案中，存在于透皮剂型中的类鸦片的止痛有效量通常在从约0.01至约50毫克/平方厘米的范围内，在另一种实施方案中，在从约0.05至约15毫克/平方厘米的范围内，而在另一种实施方案中，在约0.05至约5.0毫克/平方厘米的范围内。本领域技术人员可以很容易地决定出对具体适应症所需的类鸦片的止痛有效量。
在图1、2和3中，逆转剂160部分于一边连接隔层150部分，而另一边连接支持物170部分。逆转剂部分160可为一种聚合物材料、多孔型薄膜，或适合含有逆转剂的其它物质。优选地，该贮库部分160能够含有足够量的逆转剂以减弱或阻断该活性剂的至少一种生物学效应，或在已吸收剂型100中的全部活性剂的患者或动物体内引起至少一种不舒服的副作用。此量可根据剂型中的活性剂的量和类型而变异。逆转剂部分包括在任何形式或组合物或贮库中的逆转剂，其可使逆转剂在一种溶剂，包括，但不限于：水、乙醇或乙醚，或其混合物存在下，被至少部份萃取。在一些实施方案中，逆转剂可被分散、混合及/或溶解于聚合物材料中，包括，但不限于：适合被掺入活性剂部分中的聚合物材料。
可用于逆转剂部分中的合适聚合物材料或基质包括，但不限于：丙烯酸酯、天然橡胶、聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物、聚乙烯醚、硅酮聚合物、聚氨基甲酸酯，和聚氨基甲酸酯-尿素。在一种实施方案中，该逆转剂优选地基本上均匀地分散在整个聚合物材料中。在一种实施方案中，该逆转剂溶解在聚合物材料内。在另一种实施方案中，该逆转剂部分包括分散在整个聚合物材料中的逆转剂固体结晶。在一些实施方案中，聚合物基质优选地为一种压力-敏粘着剂。合适的压力-敏感粘着剂包括适合作为活性剂部分的聚合物材料。此外，不适合与皮肤直接接触的压力-敏感粘着剂可适合用来作为逆转剂的聚合物材料。
逆转剂部分亦可含有一种多孔型介质，例如编织物、多孔型或微孔性薄膜，或其它开放、网状的材料，其中至少有一部分孔隙中含有逆转剂。该逆转剂可以用任何形式存在于孔隙中，包括，但不限于：液体、凝胶或 固体，例如固体结晶或粉状物质。例如，可将逆转剂与一种载体例如，粘稠液体、半-固体或凝胶物质混合。适合掺入逆转剂部分中的物质的例子包括，但不限于：如美国专利第4,539,256号(Shipman)中所描述的与矿物油一起挤压聚乙烯或聚丙烯所形成的微孔性薄膜，为了所有目的其公开内容全部以引用方式纳入本文中。
逆转剂部分的其它聚合物材料可包括，但不限于：聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/醋酸乙烯酯共聚物；硅橡胶，尤其是医药级聚二甲基硅氧烷；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；表氯醇橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮聚合物，例如聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚氧化乙烯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)、聚硅氧烷-亚烷基硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷-亚乙基硅烷共聚物)等等；纤维素聚合物，例如甲基或乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，及纤维素酯类；聚碳酸酯类；聚四氟乙烯；及其组合物。在一种实施方案中，聚合物基质具有低于室温的玻璃化转变温度。聚合物在室温下可，但不必然，具有结晶度。可将交联性单体单位或部位掺入聚合物中。例如，可将交联性单体掺入聚丙烯酸酯聚合物中。交联性单体可在将活性剂微分散在聚合物中的后，提供交联聚合物基质所用的位置。用于聚丙烯酸酯聚合物的已知交联性单体包括，但不限于：多元醇的聚甲基丙烯酸酯类，例如丁烯二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三甲基丙烯酸酯，等等。可提供交联部位的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、顺-丁烯二酸二烯丙基酯，等。在一种实施方案中，该聚合物基质并不会让任何量，或任何可检测到的量的逆转剂由其扩散出，尤其是在其中该逆转剂可穿透患者的皮肤的那些情况中。
在一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约10微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约20微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约50微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不大于约250微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不大于约200微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆 转剂部分具有不大于约150微米的厚度。
图第1、2和3中所示，隔层150为一种基本上连续的部分，其一边邻接活性剂部分130的远侧表面，而另一边连接逆转剂部分160。
隔层对此种溶剂的可渗透性为使得溶剂可通过隔层，或者是，溶剂可溶解或浸蚀至少一部份隔层，如此，至少有一部份活性剂及/或逆转剂可通过隔层，或是一在溶剂的存在下，于隔层中所形成的通道。活性剂及/或逆转剂通过该隔层及/或一在溶剂的存在下，经由溶解隔层所形成的通道通道的量及速度将根据该剂型的具体组成及构型，例如，活性剂和逆转剂的相对量和类型而变异。不过，优选地，当逆转剂和活性剂二者都被吸收入动物的血流中时，有足够量的逆转剂，包括通过隔层者，可从剂型中被萃取出，以引起不良生物学作用，或减弱或阻断至少一种该活性剂的生物学作用，该活性剂亦为从剂型中被萃取出。优选地，至少有一部份逆转剂可在隔层暴露于溶剂后的30分钟，或者，更优选地少于15分钟，且最优选地少于5分钟之内通过隔层。在溶剂的存在下，通过隔层的逆转剂的量优选地超过10微克，更优选地超过50微克，且最优选地超过200微克。
虽然萃取步骤可在体外进行，例如在实验室类型装置中(例如，将剂型浸没在一烧杯的溶剂的内)，不过也应了解：逆转剂和活性剂的萃取步骤亦可在体内进行，例如在存在于口腔中的唾液内，或存在于胃中的胃液内进行。
隔层在无溶剂存在时对活性剂和逆转剂的扩散作用的不可渗透性使剂型可在正常贮存或使用期间仅有少于明显量，且优选地没有活性剂或逆转剂可扩散通过隔层。少于明显量的精确量根据该剂型的具体组成及预期的治疗目的而变异，不过要了解此量包括任何不会显著改变剂型的疗效的活性剂和逆转剂的量(例如，在皮肤-接触部分中的活性剂浓度不会因为活性剂通过隔层的扩散作用而明显改变，药理有效量的逆转剂不会扩散通过隔层并进入皮肤-接触部分中)。可扩散通过隔层的任何活性剂的不明显量，以剂型中的全部活性剂重量为基准，优选地少于5％，更优选地少于1％，且最优选地少于0.1％。可扩散通过隔层的任何活性剂的不明显量优选地为在超过1个月的期间扩散出，更优选地在超过6个月的期间扩散出，且最优选地在超过2年的期间扩散出。
在一种优选的实施方案中，正常使用期间内，活性剂并不与贮库部分 扩散交流。扩散交流根据了解意指一种物质，例如，活性剂，能通过或跨越一种或多种固体或液体介质而从一区扩散至另一区。
合适的隔层能包含，例如，可溶解的薄膜，例如聚乙烯醇或改质聚乙烯醇。合适的隔层亦可包含多孔型或微孔型薄膜。
合适的隔层可为薄膜包括但不限于，聚酯类，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯，及聚乙烯类例如，高密度聚乙烯。合适的隔层亦可为多-成分薄膜由，包括但不限于：聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合物，或聚对苯二甲酸乙二醇酯-乙烯-醋酸乙烯酯复合物。此外，隔层可包括聚全氟碳化物。合适的隔层亦可包括以聚合物为基础的物质，包括但不限于：纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，及/或聚乙烯吡咯烷。羟乙基纤维素可为NATROSOL250HNF(可从德拉瓦州威明顿市海格力斯公司艾夸隆分公司(Aqualon Division of Hercules Inc.)取得)。羟丙基纤维素可为KLUCELHXAF(可从德拉瓦州威明顿市海格力斯公司艾夸隆分公司取得)。亦可将合适的增塑剂掺入隔层中，例如，但不限于三乙醇胺、甘油三醋酸酯、甘油单油酸酯、聚乙二醇600、乙酰丙酸，及前述任何二种或多种混合物。
本发明隔层可经形成为具有可随后进行层合，或者是以其它方式附着在皮肤-接触部分所具不连续构造上的不连续构造。优选地，该隔层和该活性剂部分的聚合物材料或基质完全对齐。不过，只要该隔层用来阻挡活性剂和逆转剂通过隔层部分扩散，则该二种部分并不需要完全对准。本发明的不连续隔层亦可在活性剂部分的聚合物材料或基质形成中断的同时形成。例如，可以用连续的皮肤-接触性聚合物型基质涂覆该连续隔层薄膜，或可将连续隔层薄膜层合至连续的皮肤-接触性聚合物型基质上。在积层体中可利用任何合适的形成洞的方法例如，穿孔，来制造通道通道或洞，使得可同时在隔层及皮肤-接触性聚合物型基质中制造排成一列的通道。
本发明的隔层亦可含有不可渗透的表面涂覆层，其施加在剂型中所含其它诸表面中的一者之上，例如与皮肤-接触表面或逆转剂相对的活性剂或皮肤-接触部分的远侧表面，或面对皮肤-接触部分的贮库部分的表面。合适的涂覆层的实例包括氟聚合物，例如四氟乙烯、六氟丙烯，及/或偏二氟乙烯的聚合物或共聚物。四氟乙烯、六氟丙烯，及偏二氟乙烯的三聚物，例如DyneonTM氟热塑性THV为优选的涂覆层。在一种实施方案中，不可渗 透的表面涂覆层的厚度为从约0.5至约10微米。在另一种实施方案中，不可渗透的表面涂覆层的厚度为从约1至约5微米。在另一种实施方案中，不可渗透的表面涂覆层的厚度为从约2至约4微米。在另一种种实施方案中，隔层为一在微多孔型薄膜贮库或逆转剂部分的表面上的薄涂覆层。
在另一种实施方案中，隔层的厚度大于约1微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度大于约10微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度大于约20微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度小于约100微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度小于约80微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度小于约75微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度小于约60微米。
在另一种实施方案中，隔层的厚度小于约50微米。
如图4a和4b中所示者，在另一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型200，其含有活性剂部分(其为含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的皮肤-接触部分)、贮库或逆转剂部分260(其含有该活性剂的逆转剂)，和隔层250。该皮肤-接触部分具有近侧、皮肤-接触表面220，与皮肤-接触表面相对的远侧表面230，以及介于近侧表面和远侧表面之间的通道240。隔层250以不连续部分的形式存在，其邻接皮肤-接触部分的远侧表面230和贮库部分260。支持物270邻接贮库260的表面，并提供剂型200的外表面290。在一种实施方案中，邻接支持物的贮库部分的表面与该相邻的贮库部分的表面相对。
如图4a和4b中所示者，皮肤-接触部分210含有许多细长带115，其包含皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂，其中该细长带通过通道240来分开。在此实施方案中，通道240中经填充着空气。不连续的隔层与皮肤-接触性聚合物型基质215对齐，使得至少有一道连续的空气通道240从该由相邻的近侧皮肤-接触表面220所界定的平面通到贮库部分260。在一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长带的宽度大于约0.1厘米。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长带的宽度大于约0.2厘米。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长带的宽度大于约0.4厘米。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长 带的宽度小于约2.0厘米。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长带的宽度小于约1.0厘米。在另一种实施方案中，含有皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的细长带的宽度小于约0.6厘米。
如图5a和5b中所示者，在另一种实施方案中，活性剂或皮肤-接触部分210由包含皮肤-接触性聚合物型基质215和活性剂的环形圆盘所组成，其带有一填充着空气中央通道240。
如图6a和6b中所示者，在另一种实施方案中，活性剂或皮肤-接触部分210是由带有大量圆柱形空气通道240的圆盘所组成。在一种实施方案中，圆柱形空气通道240的直径大于约0.015。在另一种实施方案中，圆柱形空气通道240的直径大于约0.05厘米。在另一种实施方案中，圆柱形空气通道240的直径大于约0.1厘米。在另一实施方案中，圆柱形空气通道240的直径小于约1.0厘米。在另一实施方案中，圆柱形空气通道240的直径小于约0.5厘米。在另一实施方案中，圆柱形空气通道240的直径小于约0.2厘米。
在一种实施方案中，通道240的总表面积大于皮肤-接触表面220的总表面积的约0.5％。在另一种实施方案中，通道240的总表面积大于皮肤-接触表面220的总表面积的约1％。在另一种实施方案中，通道240的总表面积大于皮肤-接触表面220的总表面积的约2％。在另一种实施方案中，通道240的总表面积小于皮肤-接触表面220的总表面积的约40％。在另一种实施方案中，通道240的总表面积小于皮肤-接触表面220的总表面积的约20％。在另一种实施方案中，通道240的总表面积小于皮肤-接触表面220的总表面积的约10％。
如图4、5和6中所示，隔层250为一边邻接活性剂或皮肤-接触部分的远侧表面230，另一边邻接逆转剂或贮库部分260的不连续部分。在无合适溶剂存在时，活性剂和逆转剂皆无法渗透扩散通过此隔层。
可任选地使用可溶解的薄膜例如，图1、2和3中所示的实施方案中所描述者。
通道340亦可存在于逆转剂或贮库部分360中。如图7a和7b中所示者，通道340为许多基本上与隔层350和皮肤-接触性聚合物型基质315中的通道对齐的通道。贮库部分360中的通道可依形成其它部分中的通道的 相同方式来形成，也就是，在层合连续部分后，可独立采用或同时采用随后的层合/调齐排列步骤。
在图4、5、6和7所示的实施方案中，合适的皮肤-接触部分、皮肤-接触性聚合物型基质、活性剂、贮库部分和逆转剂皆如图1、2和3所示的实施方案中所描述者。
如图8a和8b中所示者，在另一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型400，其含有活性剂部分(其为含有皮肤-接触性聚合物型基质415和活性剂的皮肤-接触部分410)、逆转剂或贮库部分460(其含有该活性剂的逆转剂)，和隔层450。该皮肤-接触部分具有近侧、皮肤-接触表面420，与皮肤-接触表面相对的远侧表面430，以及通过近侧表面和远侧表面之间的通道440。隔层450以邻接皮肤-接触部分的远侧表面430和贮库部分460的部分的形式存在。支持物470邻接贮库460，并提供剂型400外表面490。
如图8a和8b中所示者，皮肤-接触部分410由带有许多圆柱形通道440的圆盘所组成。通道440中填充着可溶解性、可浸蚀性，或多孔型物质，如此通道440对于选自水、乙醇、乙醚，及其混合物的溶剂是可渗透的，且无该溶剂存在时，活性剂和逆转剂无法扩散渗透通过通道440。适合作为通道440的物质包括，例如可溶解的薄膜，例如聚乙烯醇或改良聚乙烯醇。合适的物质亦包括多孔型或微孔型薄膜。
在一种实施方案中，圆柱形空气通道440的直径大于约0.015厘米。在另一种实施方案中，圆柱形空气通道440的直径大于约0.05厘米。在另一种实施方案中，圆柱形空气通道440的直径大于约0.1厘米。在另一种实施方案中，圆柱形空气通道440的直径小于约1.0厘米。在另一实施方案中，圆柱形空气通道440的直径小于约0.5厘米。在另一实施方案中，圆柱形空气通道440的直径小于约0.2厘米。
在一种实施方案中，通道440的总表面积犬于皮肤-接触表面420的总表面积的约0.5％。在另一种实施方案中，通道440的总表面积大于皮肤-接触表面420的总表面积的约1％。在另一种实施方案中，通道440的总表面积大于皮肤-接触表面420的总表面积的约2％。在另一种实施方案中，通道440的总表面积小于皮肤-接触表面420的总表面积的约40％。在另一种实施方案中，通道440的总表面积小于皮肤-接触表面420的总表面积的约20％。在另一种实施方案中，通道440的总表面积小于皮肤-接触表面420 的总表面积的约10％。
在图8所示的实施方案中，合适的皮肤-接触部分、皮肤-接触性聚合物型基质、活性剂、贮库部分、隔层和逆转剂如图1、2和3所示的实施方案中所描述者。
如图9中所示者，在另一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型500，其含有活性剂部分(其为一种含有皮肤-接触性聚合物型基质515和活性剂的皮肤-接触部分510)、逆转剂或贮库部分560(其含有该活性剂的逆转剂)，和隔层550。
该皮肤-接触部分具有近侧、皮肤-接触表面520和与皮肤-接触表面相对的远侧表面530。如图9中所示，与皮肤-接触表面相对的远侧表面530为包括一列脊状或锥体状物所组成的结构化表面。隔层550以邻接皮肤-接触部分的远侧表面530的部分的形式存在，并且具有脊状或锥体状物的连结样式。隔层的非-样式化侧邻接贮库部分560。支持物570邻接贮库560，并提供剂型500的外表面590。
该脊状或锥体状物可通过任何熟知的用于制备压纹或微层叠的聚合部分的技术来形成，如描述于美国专利第6,123,890号(Mazurek等)中等，该专利以其公开内容全部以引用方式纳入本文中。
合适的隔层包括例如图1、2和3中所描述的实施方案中的隔层物质。
通道540经将皮肤-接触表面520连接贮库部分560形成。如图9中所示，通道540中经填充着隔层550。隔层可让选自下列溶剂渗透及/或至少部份溶解于其中：水、乙醇、乙醚，及其混合物，且无该溶剂存在时，活性剂和逆转剂无法扩散渗透通过隔层。皮肤-接触性聚合物型基质515的脊状或锥体状物优选地形成使得有一小开口存在于相邻的脊状或角锥体之间。如图9中所示，脊状或锥体状物在一大约接触点处彼此紧靠着。应了解：相邻脊状物之间的点接触可有效地促成在皮肤-接触表面520和贮库部分560之间的溶剂的流体交流。应进一步了解：通道可含有非实质量的皮肤-接触性聚合物型基质，但仍可基本上提供溶剂一个开放通路。在一实施方案中，相邻脊状或角锥体间的连接为厚度小于5微米的非实质量。在另一实施方案中，相邻脊状或角锥体间的连结具有小于约1微米的厚度。
在此实施方案中，合适的皮肤-接触部分、皮肤-接触性聚合物型基质、活性剂、贮库部分和逆转剂如第1、2和3图所示的实施方案中所描述者。
如第10图中所示者，在另一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型600，其含有活性剂部分(其为含有皮肤-接触性聚合物型基质615和活性剂的皮肤-接触部分610)、逆转剂或贮库部分660(其含有该活性剂的逆转剂)，和隔层650。该皮肤-接触部分具有近侧、皮肤-接触表面620，与皮肤-接触表面相对的远侧表面630，以及通过该近侧表面和该远侧表面之间的通道640。如图10中所示者，该皮肤-接触性聚合物型基质615为一含有脊状或截形的锥体状物的结构化部分。
通道640提供皮肤-接触表面620和隔层650间的开放流体交流。皮肤-接触部分610的脊状或锥体状物优选地形成使得在相邻的脊状或锥体状物之间存在一小开口。如第10图中所示，脊状或角锥体在接触点彼此紧靠。应了解者，相邻脊状的点接触可以有效地促成在皮肤-接触表面620和隔层650之间的溶剂的流体交流。应了解者：通道可含有非实质量的皮肤-接触性聚合物型基质，不过仍可实质提供溶剂一开放通路。在一种实施方案中，相邻的脊状或锥体状物之间的连接为厚度小于5微米的非实质量。在另一实施方案中，相邻脊状或锥体状物间的连接具有小于约1微米的厚度。
如图11中所示，图10的剂型可进一步包含经结构化的释放衬里680，其可在使用剂型前，用来保护皮肤-接触性聚合物型基质615的结构化表面。
在此实施方案中，合适的皮肤-接触部分、皮肤-接触性聚合物型基质、活性剂、贮库部分、隔层和逆转剂如图1、2和3所示的实施方案中所描述者。
如图12中所示者，在另一实施方案中，本发明包含透皮剂型700，其含有活性剂部分(其为一种含有皮肤-接触性聚合物型基质715和活性剂的皮肤-接触部分710)、逆转剂或贮库部分760(其含有该活性剂的逆转剂)，和隔层750。该皮肤-接触部分具有近侧、皮肤-接触表面720，一与皮肤-接触表面相对的远侧表面730，以及基本上完全通过近侧表面和远侧表面之间的通道740。将皮肤-接触表面720连接至贮库部分760的通道740可从一个或多个包埋在皮肤-接触性聚合物型基质715中的不可溶的、可浸蚀的，或多孔型小珠形成。一个或多个此种小珠可完全延伸通过皮肤-接触部分710。或者，一个或多个小珠可彼此邻接，以在一种溶剂的存在下，有效提供一通过皮肤-接触部分710的通道。小珠优选地从近侧、皮肤-接触表面720延伸至与皮肤-接触表面相对的远侧表面730，不过应该了解，可能有非实质 量的皮肤-接触性聚合物型基质存在于小珠的一侧或二侧。因此，通道中可含有少量的皮肤-接触性聚合物型基质715，但仍可基本上提供溶剂一开放的通路。在一种实施方案中，通道740内的皮肤-接触性聚合物型基质715的量为厚度小于5微米的非实质量。在另一实施方案中，通道740内的皮肤-接触性聚合物型基质715的厚度小于约1微米。
此处所描述的任一种实施方案可包含多种任选的特征，例如，但不限于：覆被支持物、多孔型介质、释出速率控制膜、附加部分，及/或附加的通道。
如第13a和13b图中所示者，覆被支持物870延伸超过逆转剂或贮库部分860、隔层850，及活性剂或皮肤-接触部分810的区域到一充分的程度使得覆被支持物870的周围边缘接触患者的皮肤表面。在覆被支持物870和逆转剂或贮库部分860、隔层850，及/或活性剂或皮肤-接触部分810之间亦可存在额外的通道或通道。
覆被支持物870的边缘涂上用来确保覆被支持物870的边缘贴紧皮肤表面的覆被压力敏感粘着剂(PSA)880。如先前所述者，任何适合用于皮肤-接触应用中的压力敏感粘着剂均可作为覆被PSA 880。可用于本发明中，作为常规带状支持物的软性支持物材料的典型实例包括由聚合物薄膜所制成者，例如用聚丙烯、聚乙烯，尤其是低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯，和高密度聚乙烯；聚氯乙烯；聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)；乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚胺基甲酸酯；纤维素醋酸酯；和乙基纤维素。组成的支持物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合物亦适合所用。纤维和非织物亦适合。在一种优选的实施方案中，覆被支持物为连续的聚合物薄膜，其可防止来自诸如淋水和沐浴等活动之外在水分进入贮库部分中。这种连续薄膜的实例包括聚胺基甲酸酯、聚乙烯和聚酯。
在一些实施方案中，覆被支持物870大到足够用来界定介于逆转剂、隔层和活性剂部分的周围与覆被PSA 880的内周缘之间的空气通道890。
如第14图中所示，覆被支持物870连续涂上一确保将覆被支持物870的边缘贴紧皮肤表面所用的覆被压力敏感粘着剂(PSA)880。另外的任选的特征为：在贮库860和覆被PSA 880间包括多孔型介质865。在此实施方案中，覆被PSA 880有双重功用。延伸超越贮库部分860、隔层850，和活性剂或皮肤-接触部分810的区域的覆被PSA 880的区域可用来确保剂型贴紧 皮肤表面，并界定空气通道890。未延伸超过贮库部分860的覆被PSA 880的区域可确保覆被支持物870层合至多孔型介质865(或是，在不具多孔型部分的剂型中，层合至贮库部分860)。此外，在覆被支持物870和逆转剂或贮库部分860、隔层850、活性剂或皮肤-接触部分810，及/或多孔型介质865间的区域中可存在额外的通道。
多孔型介质865可为任何多孔型介质，例如织物、多孔型薄膜，或其它开口式、网状的材料。若将剂型800浸没在溶剂浴中，则该多孔型介质865可使溶剂与贮库部分860的顶端表面进行流体交流。
多孔型介质865可与覆被支持物870一起使用，但并非必须将这些优选特征组合在一起。例如，多孔型介质865亦可存在于如图15a和15b中所示剂型中，其中所有特征均与图1a和1b中所示者相同，但多孔型介质865置于支持物170和逆转剂或贮库部分160之间。
可为皮肤-接触部分的活性剂部分中除了聚合物材料或基质及活性剂的外还可包含多种附加部分。活性剂或皮肤-接触部分的附加部分可包括皮肤渗透增强剂、药物增溶剂、增塑剂、抗氧化剂、着色剂等等。
可作为透皮药物递送系统中的皮肤渗透增强剂或助溶剂的赋形剂的实例包括C8-C24脂肪酸类，例如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C24脂肪醇类，例如油醇和月桂醇；C8-C24脂肪酸类的低碳数烷基酯类，例如油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；单C8-C24脂肪酸甘油酯类，例如单月桂酸甘油酯；四甘醇(四氢呋喃甲醇聚乙二醇醚)；四乙二醇(乙醇，2，2′-(氧基双(亚乙氧基)二甘醇)；聚乙二醇；丙二醇；N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物；萜烯，例如d-柠檬烯、薄荷醇和萜醇。
在本发明的活性剂或皮肤-接触部分的组合物中，可以将皮肤渗透增强剂、药物增溶剂、增塑剂及其它添加剂分散或混合在组合物中，优选地基本上均匀地，且更优选地溶解在组合物中。当该添加剂为皮肤渗透增强剂时，其在组合物中的含量为与不含该渗透增强剂的类似组合物相较下，可增进活性剂渗透通过皮肤的量，其中此增进效应的现象利用标准的皮肤渗透模型予以测量，例如美国专利第5,585,111号(Peterson)中所列举者，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。在一种实施方案中，皮肤渗透增强剂和助溶剂的总量以组成物的总重量为基准是小于约40％。在另一种实施方案中，皮肤渗透增强剂和助溶剂的总量以组成物的总重量为基准是小于约 30％。
本发明的活性剂或皮肤-接触部分组成物可经由将聚合物基质、活性剂及任选的添加剂例如，渗透增强剂，与有机溶剂(例如醋酸乙酯、异丙醇、甲醇、丙酮、2-丁酮、乙醇、甲苯、烷烃及其混合物)联合以提供涂覆组成物而制备。将混合物振摇或搅拌直到取得均匀的涂覆组成物为止。然后，将所得的组成物利用常规涂覆方法(例如，但不限于刀涂或以挤出模子涂覆)施加至释放衬里上，以提供预定的均匀厚度的涂覆组成物。非-连续或不连续的涂层可利用例如线条涂覆、筛网印刷及喷墨印刷等方法制备。
合适的释放衬里包括常规释放衬里，其含有已知的薄片材料，例如涂覆着以适当氟聚合物或硅酮为基础的涂料的聚酯网、聚乙烯网、聚苯乙烯网，或经聚乙烯涂覆的纸。然后，将已涂覆着组成物的释放衬里干燥并利用常规方法层合至隔层部分上。可使用任选的连结成分、加热，及/或压力来将皮肤-接触部分与隔层部分连接。此外，可将皮肤-接触部分组成物直接涂覆在隔层部分上，且接着将其干燥，并层合至释放衬里。
当该逆转剂或贮库部分含有压力-敏感粘着剂或类似的聚合物材料或基质时，则本发明的逆转剂或贮库部分组成物可利用类似用于制备活性剂或皮肤-接触部分等方法的方法来制备，不同处在于以逆转剂取代活性剂来制备该涂料组成物。或者，逆转剂或贮库部分可含有多孔型介质，例如多孔型或微孔型薄膜。可将逆转剂溶解在浸渍溶剂中，并将多孔型或微孔型薄膜浸泡在溶剂中一段足够的时间，以使逆转剂渗入薄膜的孔隙的内。然后，将溶剂干燥，留下分散或混合在整个薄膜中的逆转剂。任选地利用加热、压力，及/或额外的束缚部分，将贮库部分层合至隔层/皮肤-接触多积层体的隔层侧，以确保贮库部分和隔层间有足够的接触。
任选地利用加热、压力，及/或额外的束缚部分，将支持物层合至相对于隔层的逆转剂或贮库部分的表面，以确保贮库部分和支持物之间有足够的接触本领域技术人员可察知优选的情况是根据构成该剂型的部分的类型及厚度来改变层合步骤的顺序。
本发明透皮剂型可制成下列形式的对象：胶布、贴布、薄片、敷料，或本领域技术人员所已知的其它形式。一般而言，该剂型为贴布形式，其具有适合透过皮肤递送一预先选定量的活性剂的大小。
在一种实施方案中，该剂型具有大于约1平方厘米的表面积。在另一 实施方案中，该剂型具有大于约5平方厘米的表面积。在另一实施方案中，具有大于约10平方厘米的表面积。在另一实施方案中，该剂型具有小于约100平方厘米的表面积。在另一实施方案中，该剂型具有小于约40平方厘米的表面积。
本发明的剂型通常含有可在患者使用前覆盖并保护该皮肤-接触表面的释放衬里。合适的释放衬里包括含有已知的薄片材料，例如聚酯网、聚乙烯网、聚苯乙烯网，或以聚乙烯涂覆的纸的常规释放衬里，此类薄片材料上涂覆着以氟聚合物或硅酮为基础的合适涂料。本发明的剂型通常个别包装在贮存用的铝箔-衬里的小袋中。或者，可以适合分配装置用的卷绕或堆栈形式来提供本发明的剂型。
在一些实施方案中，本发明的剂型通常个别包装在贮存用的铝箔-衬里的小袋中。或者，可以适合用于分配装置的卷绕或堆栈形式来提供本发明的剂型。
如图16中所示者，在一种实施方案中，本发明包含一种透皮剂型100，其含有一可为皮肤-接触部分的活性剂部分110(其包含皮肤-接触聚合物材料和一活性剂)、一拮抗剂或逆转剂贮库160(其包含该活性剂的逆转剂)，和一隔层150及一多孔型介质或材料165。该活性剂部分界定近侧或皮肤-接触表面120，并具有相对于，即与近侧表面相反，或在其对位上的远侧表面130。隔层150以邻接活性剂部分的远侧表面130和逆转剂贮库160的部分的形式存在。多孔型介质或材料165邻接逆转剂贮库160。覆盖支持物170邻接多孔型介质165，并提供剂型100的外表面190。
多孔型介质165与近侧表面120有流体交流。流体交流意指液体可在近侧表面120与多孔型介质165之间自由流动。也就是，若将剂型浸没在一种液体中，使得近侧表面与液体接触，则该液体亦可与多孔型介质165接触。在图16中的双向箭头185显示一介于近侧表面120和多孔型介质165间的流体交流区域。多孔型介质或材料165的功能之一为可在液体的存在下，提供毛细力给逆转剂层的表面。
活性剂部分110含有聚合物材料及活性剂。该活性剂优选地均匀分散在整个聚合物材料中，且更优选地为溶解在聚合物材料内。当将近侧或皮肤-接触表面120置于皮肤表面上时应充分服贴，以使其与至少一部份皮肤表面密切接触。在一实施方案中，基本上所有在近侧表面120的聚合物材 料皆与皮肤表面密切接触。
在一种实施方案中，活性剂部分具有不小于约10微米的厚度。在另一种实施方案中，活性剂部分具有不小于约20微米的厚度。在另一实施方案中，活性剂部分具有不小于约50微米的厚度。在另一实施方案中，活性剂部分具有不大于约250微米的厚度。在另一实施方案中，活性剂部分具有不大于约200微米的厚度。在另一实施方案中，活性剂部分具有不大于约150微米的厚度。
在一种实施方案中，本发明的活性剂部分为一种厚片形式的连续平面部分。在另一实施方案中，可将活性剂部分建构成或含有通道，使得该活性剂部分的聚合物材料为不连续的。合适的活性剂部分可包括许多细长带，其中该细长带由通道所分开；带有填充着空气或任何惰性气体中央通道的环形圆盘；及带有许多圆柱形空气通道的圆盘。
活性剂部分的聚合物材料包含聚合物，优选地为选自丙烯酸酯、天然橡胶、聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物、聚乙烯醚类、硅酮聚合物、聚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯-脲类，及其混合物。该聚合物材料可单独存在或呈组合物形式。该聚合物材料可任选地包含本领域熟知的其它添加剂，例如渗透增强剂、增粘剂、增塑剂、抗氧化剂、着色剂等等。
在一种实施方案中，活性剂部分的聚合物材料可包含压力-敏感粘着剂。可用于本发明的剂型中的优选的压力-敏感粘着剂包括丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮聚合物，及其混合物。有用的聚异丁烯压力-敏感粘着剂的实例描述于美国专利第5,985,317号(Venkateshwaran等)中，其公开内容为所有目的起见全部以引用方式纳入本文中。有用的丙烯酸酯和硅酮聚合物压力-敏感粘着剂，及其混合物的实例描述于美国专利第5,474,783号(Miranda等)、美国公开专利申请第2002/0119187A1号(Cantor等)中，和美国公开专利申请第2003/0026829A1号(Venkatraman等)中，其公开内容为所有目的起见全部以引用方式纳入本文中。
丙烯酸酯聚合物和共聚物为具体优选的压力-敏感粘着剂。适合用于丙烯酸酯共聚物的单体的实例包括丙烯酸烷基酯，例如异辛基酯、2-乙基己基酯、正丁基酯、乙基酯、甲基酯和二甲基己基酯，及甲基丙烯酸烷酯，例如月桂基酯、异癸基酯，和三癸基酯。含官能团例如，羧酸、羟基、酰胺，及氨基的单体亦可经掺加到丙烯酸酯共聚物中。含官能团的合适单体的实 例包括丙烯酸、在羟烷基中含2-4个碳原子的丙烯酸羟烷基酯、丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯酯和丙烯酸烷氧基乙酯。
丙烯酸酯共聚物可任选地更进一步地含有一可与其它单体共聚化的基本上线型的大分子单体。合适的大分子单体包括聚甲基丙烯酸甲基酯、苯乙烯/丙烯腈共聚物、聚醚和聚苯乙烯大分子单体。有用的大分子单体及其制备方法的实例经描述于美国专利第4,6935,776号(Krampe等)中，其公开内容为所有目的起见全部以引用方式纳入本文中。
该活性剂部分的其它聚合物材料可包括，但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/醋酸乙烯酯共聚物；硅酮弹性体，尤其是医药级聚二甲基硅氧烷类；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；表氯醇橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮聚合物，例如聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚氧化乙烯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)、聚硅氧烷-亚烷基硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷-亚乙基硅烷共聚物)等等；纤维素聚合物，例如甲基或乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，及纤维素酯类；聚碳酸酯类；聚四氟乙烯；及其联用。在一种实施方案中，聚合物基质具有低于室温的玻璃化转变温度。在室温下，聚合物可，但不必然，具有结晶度。交联性单体单位或部位可被掺入聚合物中。例如交联性单体单位或部位可被掺入聚丙烯酸酯聚合物中。将活性剂微分散在聚合物中后，交联性单体可提供用于交联性聚合物基质的部位。已知的用于聚丙烯酸酯聚合物的交联性单体包括，但不限于多元醇的聚甲基丙烯酸酯类，例如丁二醇二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三甲基丙烯酸酯等等。可提供用于交联的部位的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、顺-丁烯二酸二-烯丙基酯等等。
本发明的活性剂可为能被滥用任何药物物质。多种药物具有被滥用的可能性，包括，例如麻醉药，例如吗啡、芬太尼、可待因、舒芬太尼和氧可酮；精神兴奋剂，例如安非他明、去氧麻黄碱和哌甲酯；甲氧基取代的安非他明，如3，4-伸甲基二氧基甲基安非他命(3，4-methylendioxymethamphetamine)(MDMA)；和苯并二氮类，例如安定、 奥沙西泮和劳拉西泮。
活性剂的含量为使得组成物可递送用于欲治疗的状况的治疗上有效量的活性剂。此量会根据下列因素而变异：所使用的活性剂的类型、欲治疗的状况、允许组成物与个体皮肤接触的时间量，及本领域技术人员所已知的其它因素。例如有关给药及存在于透皮剂型中的类鸦片激动剂活性剂的量的资料经公开于Cantor等人的美国公开专利申请案第2002/0119187 A1号(2001年9月26日提出申请)，标题为″Composition for the TransdermalDelivery of Fentanyl″，及Venkatraman等人的美国公开专利申请案第2003/0026829 A1号(2002年3月15日提出申请)，标题为″TransdermalAdministration of Fentanyl and Analogs Thereof″中，其公开内容为所有目的全部以引用方式纳入本文中。在一种实施方案中，存在于本发明的透皮药物递送组成物中的活性剂含量大于约0.01重量％(以活性剂部分的组成物的总重量为基准)。在另一实施方案中，存在于本发明的透皮药物递送组成物中的活性剂量多于约1.0重量％(以活性剂部分的组成物的总重量为基准)。在另一种实施方案中，存在于本发明的透皮药物递送组成物中的活性剂量小于约40重量％(以活性剂部分的组成物的总重量为基准)。在另一实施方案中，存在于本发明的透皮药物递送组成物中的活性剂量小于约20.0重量％(以活性剂部分的组成物的总重量为基准)。
在图1中，逆转剂贮库160一侧连接隔层150部分，另一侧连接多孔型介质165。该贮库可为聚合物材料、多孔型薄膜或适合含有逆转剂的其它部分。优选地，逆转剂贮库160可含有足够量的逆转剂，以减弱或阻断该活性剂的至少一种生物学作用，或在已吸收剂型100中的活性剂总量的患者或动物体内引起至少一种不良的副作用。此量可根据剂型中的活性剂的量和类型而变异。逆转剂部分包括一为任何形式的逆转剂，或组成物或贮库，其可使逆转剂在溶剂包括，但不限于水、乙醇或乙醚，或其混合物的存在下，至少被部份萃取。在一些实施方案中，逆转剂可分散在一聚合物材料中，此聚合物材料包括，但不限于适合掺入活性剂部分者。
可用于逆转剂部分的合适聚合物材料或基质包括，但不限于丙烯酸酯、天然橡胶，及/或聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯嵌段共聚物、聚乙烯醚类、硅酮聚合物、聚氨基甲酸酯，和聚氨基甲酸酯-尿素，及其混合物。在一种实施方案中，该逆转剂优选地经实质均匀地分散在整个聚合物材料中。在 一种实施方案中，该逆转剂溶解在聚合物材料内。在另一种实施方案中，该逆转剂部分包括分散在整个聚合物基质中的逆转剂固体晶体。在一些实施方案中，聚合物材料优选地为压力-敏感粘着剂。合适的压力-敏感粘着剂包括适合作为活性剂部分的聚合物材料。另外，不适合与皮肤直接接触的压力-敏感粘着剂可适合用来作为逆转剂的聚合物材料。
逆转剂部分亦可含有一种多孔型介质或材料，例如织物、多孔型或微孔型薄膜，或其它开放、网状的物质，其中至少有一部份孔隙中含有逆转剂。该逆转剂可以用任何形式存在于孔隙中，包括，但不限于液体、凝胶或固体，例如固体结晶或粉状物质。例如，逆转剂可与一种载体例如，粘稠液体、半固体或凝胶物质混合。适合掺入逆转剂部分中的物质的实例包括，但不限于：如美国专利第4,539,256号(Shipman)中所描述的与矿物油挤压聚乙烯或聚丙烯所形成的微多孔型薄膜，其公开内容为所有目的起见全部以引用方式纳入本文中。
逆转剂部分的其它聚合物材料可包括，但不限于聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/醋酸乙烯酯共聚物；硅酮弹性体类，尤其是医药级聚二甲基硅氧烷；氯丁橡胶；聚异丁烯；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)；聚偏二氯乙烯；聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；丁基橡胶；表氯醇橡胶；乙烯-乙烯醇共聚物；乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物；硅酮聚合物，例如聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚氧化乙烯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烃共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯共聚物)、聚硅氧烷-亚烷基硅烷共聚物(例如，聚硅氧烷-伸乙基硅烷共聚物)，等；纤维素聚合物，例如甲基或乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，及纤维素酯类；聚碳酸酯类；聚四氟乙烯；及其联用。在一种实施方案中，聚合物基质具有低于室温的玻璃化转变温度。在室温下，聚合物可，但不必然，具有结晶度。交联性单体单位或位置可被掺入聚合物中。例如，交联性单体可被掺入聚丙烯酸酯聚合物中。交联性单体可在将活性剂微分散在聚合物后提供用于交联性聚合物基质的位置。已知的用于聚丙烯酸酯聚合物的交联性单体包括，但不限于多元醇的聚甲基丙烯酸酯类，例如丁二醇二-丙烯酸酯和二-甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三-甲基丙烯酸酯，等。提供用于交联位置的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、顺-丁烯二酸二-烯丙 基酯等等。在一种实施方案中，该聚合物基质并不会让任何量，或任何可侦测到的量的逆转剂由其扩散出，尤其是那些其中该逆转剂可穿透患者的皮肤的情况。
在一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约10微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约20微米的厚度。在另一种实施方案中，该逆转剂部分具有不小于约50微米的厚度。在另一实施方案中，该逆转剂部分具有不大于约250微米的厚度。在另一实施方案中，该逆转剂部分具有不大于约200微米的厚度。在另一实施方案中，该逆转剂部分具有不大于约150微米的厚度。
图1中所示的隔层部分150为一侧邻接活性剂部分的远侧表面130，另一侧连接逆转剂贮库160的部分。隔层可让选自下列溶剂渗透及/或至少部份溶解于其中：水、乙醇、乙醚及其混合物，且无该溶剂存在时，活性剂和逆转剂基本上无法扩散渗透过隔层。在一些实施方案中，隔层可为可溶性薄膜。
关于本发明，隔层对活性剂和逆转剂的扩散的不可渗透性的定义为：在剂型的正常贮存或使用期间内，仅有不明显量，且优选地没有活性剂或逆转剂可扩散通过隔层。不明显的确实量将根据该剂型的特殊应用而变异，不过据了解者：此量包括不会显著改变剂型的疗效的任何活性剂和逆转剂的量(例如，在活性剂部分中的活性剂浓度不会因为活性剂通过隔层扩散而显著改变，药学上有效量的逆转剂不会扩散通过隔层，并进入活性剂部分中)。可扩散通过隔层的活性剂或逆转剂的任何不明显量优选地是小于5％，更优选地是小于1％，而最优选地是小于0.1％(以剂型中的总活性剂重量为基准)。可扩散通过隔层的活性剂或逆转剂的任何不明显量优选地大于1个月的期间扩散出，更优选地是在大于6个月的期间扩散出，且最优选地是在大于2年的期间扩散出。
合适的隔层可为包括但不限于下列所组成的薄膜：例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚丙烯；及聚乙烯类，例如高密度聚乙烯。合适的隔层亦可为多-成分薄膜，其包括但不限于聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合物，及聚对苯二甲酸乙二醇酯-乙烯-醋酸乙烯酯复合物。其它隔层可由聚全氟化碳所组成。其它隔层可包括增塑剂及/或聚合物为基础的物质，其包括但不限于纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维 素，及/或聚乙烯基吡咯烷。该羟乙基纤维素可为NATROSOL250HNF(可从德拉瓦州威明顿市海格力斯公司艾夸隆分公司取得)。羟丙基纤维素可为KLUCELHXAF(可从海格力斯公司艾夸隆分公司取得)。增塑剂可为但不限于下列化合物：三乙醇胺、甘油三醋酸酯、甘油单油酸酯、聚乙二醇600、乙酰丙酸及/或其混合物。
在一种实施方案中，隔层的厚度大于约1微米。在另一实施方案中，隔层的厚度大于约10微米。在另一实施方案中，隔层的厚度大于约20微米。在另一实施方案中，隔层的厚度小于约100微米。在另一实施方案中，隔层的厚度小于约80微米。在另一实施方案中，隔层的厚度小于约75微米。在另一实施方案中，隔层的厚度小于约60微米。在另一实施方案中，隔层的厚度小于约50微米。
所形成的本发明隔层可具有可接着进行层合的不连续构造，或者是，其可附着在活性剂部分的不连续构造上。优选地，该隔层和活性剂部分的聚合物材料或基质完全对齐。不过，只要该隔层用来阻挡活性剂和逆转剂扩散通过隔层部分，则该二种部分并不需要完全对准。本发明的不连续隔层亦可在活性剂部分的聚合物材料或基质形成中断的同时形成。例如可以连续的皮肤-接触性聚合物型基质涂覆该连续隔层薄膜，或将该连续的隔层薄膜层合至连续的皮肤-接触性聚合物型基质。在积层体中形成的锐孔或孔洞可利用任何合适的孔洞-形成方法例如，穿孔，而产生，使得可同时在隔层和皮肤-接触性聚合物型基质中制造出对齐的缝隙。
本发明的隔层亦可含有不可渗透的表面涂覆层，其施加在剂型中其它表面中的一者的上，例如与皮肤-接触表面相对的活性剂部分的远侧表面，或面对活性剂部分的逆转剂部分的表面。合适的涂料的实例包括氟聚合物，例如四氟乙烯、六氟丙烯，及/或亚乙烯基氟化物二氟乙烯的聚合物或共聚物。四氟乙烯、六氟丙烯，及偏二氟乙烯的三聚物，例如DyneonTM氟热塑性THV为优选的涂料。在一种实施方案中，不可渗透的表面涂覆层的厚度为从约0.5至约10微米。在另一种实施方案中，不可渗透的表面涂覆层的厚度为从约1至约5微米。在另一实施方案中，不可渗透的表面涂覆层的厚度为从约2至约4微米。在另一实施方案中，隔层为一在微多孔型薄膜贮库或逆转剂部分的表面上的薄涂覆层。
在一实施方案中，本发明隔层为一种片状形式的连续平面部分。在另 一实施方案中，可将隔层制成图样或含有通道，如此该隔层为不连续的。合适的隔层可包括许多细长带(其中该细长带被通道分开)、带有填充着空气或任何惰性气体中央通道的环状圆盘，及一带有许多圆柱形空气通道的圆盘。
此处所描述的任一种实施方案中可包含多种任选的特征，例如，但不限于覆被支持物、多孔型介质、释出速率控制膜、通道及/或额外的部分。
如图16中所示，覆被支持物170延伸超过逆转剂或贮库部分160、隔层150，及活性剂部分110的区域到一充足的程度以使覆被支持物170的周围边缘接触患者的皮肤表面。在覆被支持物170和逆转剂或贮库部分160、隔层150，及/或活性剂部分110之间亦可存在额外的通道。
覆被支持物170的周围边缘涂上一将覆被支持物170的边缘贴紧皮肤表面所用的覆被压力敏感粘着剂(PSA)180。如前述的适合用于皮肤-接触应用的任何压力敏感粘着剂均可作为覆被PSA 180。可用于本发明的作为传统胶带支持物的挠性支持物质的典型实例包括由聚合物薄膜所组成者，例如聚丙烯、聚乙烯，尤其是低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯，和高密度聚乙烯；聚氯乙烯；聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯)；乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚氨基甲酸酯；纤维素醋酸酯；和乙基纤维素。构成的支持物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合物亦适合。纤维和非织物亦适合。在一种优选的实施方案中，覆被支持物为一种连续的聚合物薄膜，其可预防来自如淋水和沐浴活动之外在水分进入贮库部分中。所述的连续薄膜的实例包括：聚氨基甲酸酯、聚乙烯和聚酯。
在一些实施方案中，覆被支持物170大到足够界定介于逆转剂部分、隔层和活性剂部分的周围和覆被PSA 180的内缘间的空气通道。
如第18图中所示，覆被支持物170连续涂上一种用来将覆被支持物170的边缘贴紧皮肤表面的覆被压力敏感粘着剂(PSA)180。在此实施方案中，覆被PSA 180有双重功用。延伸超过多孔型介质165、逆转剂贮库160、隔层150和活性剂部分110的区域的覆被PSA 180的区域可用来将剂型贴紧皮肤表面。未延伸超过逆转剂或贮库部分160的覆被PSA 180的区域可确保覆被支持物170层合至多孔型介质165。在覆被支持物170和多孔型介质165之间可视需要地含有隔层部分以阻止覆被支持物180和多孔型介质165之间的交互作用。此选用部分优选地为一种如上述的软性支持物质，且更 优选地为一种聚乙烯薄膜。
多孔型介质165为一种物质或构造物，其特征在于其具有可让液体通过或吸收的开口。多孔型介质的实例包括：微孔型薄膜，例如美国专利第4,539,256号(Shipman)中所描述的与矿物油一起挤出聚乙烯或聚丙烯所形成的微孔型薄膜；纤维网；针织纤维及纺织物；开放-泡孔发泡体；有沟槽的薄膜；及其它开放的网状物质。多孔型介质的外观可为一种具有微孔的细网状结构的特征的固体基质。在另一方面中，其可为具有可使液体通过的通道或沟槽的经结构化片状物或薄膜。应了解者：一些具有开放通道或沟槽的构造于该开放的通道或沟槽邻接另一种部分例如，逆转剂贮库时，可作为多孔型介质。
如第16图中所示者，多孔型介质165邻接逆转剂贮库160，使得，若将剂型100浸没于溶剂浴中时，则该多孔型介质可使溶剂与贮库160的顶端表面进行流体交流。多孔型介质165可与逆转剂贮库160对齐。或者，多孔型介质165可延伸超过逆转剂贮库160的区域，并可填充图1中所示的介于多孔型介质165和皮肤-接触表面120间，有流体交流的部份或全部空间区域。
如图19中所示者，在一种替代的实施方案中，多孔型介质和逆转剂贮库可形成本剂型的单一整合部分175。也就是，该多孔型介质可作为逆转剂贮库的载体基质。
如图17中所示者，逆转剂贮库160可邻接覆被支持物170，而多孔型介质165直接置于该逆转剂贮库160与该隔层150之间。再者，只要多孔型介质邻接着逆转剂贮库，且与活性剂部分有流体交流，则多孔型介质不需要以一种与逆转剂贮库的主要表面接触的区别部分形式存在。因此，例如，多孔型介质可为一种包围中央逆转剂贮库的环形圆盘、一种在逆转剂贮库内贯通渗透的网，或其它类似的结构。
如图20中所示者，在另一实施方案中，本发明含有一种如下述的透皮剂型200：其包含一释放衬里240，一覆被支持物270，一活性剂贮库210、一逆转剂贮库260、一隔层250，和一多孔型介质265。该隔层250以一种邻接活性剂贮库210和逆转剂贮库260的部分的形式存在。多孔型介质265邻接逆转剂贮库260。覆被支持物270邻接多孔型介质265，并提供剂型200外表面290。如图中所示者，释放衬里240具有一邻接活性剂贮库210的释 出表面245。在一替代的实施方案中，可将一或多种部分例如，皮肤-接触粘着剂及/或速率-限制膜置于活性剂贮库210和释出表面245之间。在活性剂贮库210中的活性剂与释出表面间有扩散交流。据了解：″扩散交流″意指物质例如，活性剂，其可经由通过或穿越一种或多种固体或液体介质而从一区扩散至另一区。
多孔型介质265与释出表面245有″流体交流″。流体交流意指液体可在二个区域例如，皮肤-接触表面220和释出表面245之间自由流动。也就是，存在于释出表面245的暴露区域的液体可与多孔型介质265接触。双向箭头285显示在释出表面245和多孔型介质265之间的流体交流区。
如图21中所示者，在另一实施方案中，本发明包含一种透皮剂型300，其含有一活性剂部分310(其含有皮肤-接触聚合物材料和活性剂)、一逆转剂贮库360(其含有该活性剂的逆转剂)，和一多孔型介质365。该活性剂部分界定一近侧、皮肤-接触表面320的界限，并具有一与皮肤-接触表面相对的远侧表面330。多孔型介质365邻接与皮肤-接触表面330和逆转剂贮库360相对的远侧表面。具有覆被PSA 380的覆被支持物370邻接逆转剂贮库360，并提供剂型300的外表面390。
多孔型介质365与皮肤-接触表面320间有流体交流。″流体交流″意指液体可在皮肤-接触表面320和多孔型介质365之间自由流动。也就是，若剂型浸没在液体中，以使皮肤-接触表面与液体接触时，则液体亦可与多孔型介质365接触。
在此实施方案中，在逆转剂贮库360中的逆转剂和在活性剂部分310中的活性剂在正常贮存或使用期间彼比应没有扩散交流。
该活性剂部分除了聚合物材料及活性剂外还可包含多种额外部分。活性剂部分的额外部分可包括：皮肤渗透增强剂、药物增溶剂、增塑剂、抗氧化剂、着色剂，等。
可用来作为透皮药物剂型中的皮肤渗透增强剂或助溶剂的赋形剂的实例包括：C8-C24脂肪酸类，例如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C24脂肪醇类，例如油醇和月桂醇；C8-C24脂肪酸类的低碳数烷基酯类，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；甘油单C8-C24脂肪酸酯类，例如甘油单月桂酸酯；四甘醇(四氢呋喃甲醇聚乙二醇醚)；四乙二醇(乙醇，2，2′-(氧基双(伸乙氧基)二甘醇)；聚乙二醇；丙二醇；N，N-二甲基十二烷 基胺-N-氧化物；萜烯，例如d-柠檬烯、薄荷醇和萜醇。
在本发明的活性剂部分的组成物中，皮肤渗透增强剂、药物增溶剂、增塑剂及其它添加剂可分散，优选地基本上均匀地分散，在组成物中，且更佳者溶解在组成物中。当该添加剂为一种渗透增强剂时，其在组成物中的含量为与不含该渗透增强剂的类似组成物相较下，可增进活性剂渗透通过皮肤的量，而此增进效应的现象利用标准的皮肤渗透模型测量，例如美国专利第5,585,111号(Peterson)中所列举者，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。在一实施方案中，皮肤渗透增强剂和增溶剂的总量小于组成物的约40％(以组成物的总重量计)。在另一实施方案中，皮肤渗透增强剂和增溶剂的总量小于约30％(以组成物的总重量计)。
本发明活性剂部分的组成物可经由将聚合物基质、活性剂及任选的添加剂例如，渗透增强剂，与有机溶剂(例如醋酸乙酯、异丙醇、甲醇、丙酮、2-丁酮、乙醇、甲苯、烷类及其混合物)组合以提供一涂覆组成物来制备。将混合物振摇或搅拌直到取得均匀的涂覆组成物。然后，将所产生的组成物利用常规的涂覆方法(例如，以刀子涂覆或以挤压模子涂覆)施加至释放衬里，以提供具有预定的均匀厚度的涂覆组成物。非-连续或不连续涂覆层可利用例如线条涂覆、绢版印刷及喷墨印刷等方法制备。
本发明的剂型通常含有可在患者使用前，覆盖及保护皮肤-接触表面的释放衬里。合适的释放衬里包括传统释放衬里，其含有已知的薄片材料，例如聚酯网、聚乙烯网、聚苯乙烯网，或以聚乙烯涂覆的纸，此薄片材料涂覆着以氟聚合物或硅酮为基础的合适涂料。然后，将已涂覆组成物的释放衬里干燥，并利用常规方法将其层合至剂型的其它部分。可使用任选的的束缚部分、加热，及/或压力来连接活性剂部分与隔层部分。另外，可将活性剂部分组成物直接涂覆在隔层部分上，并接着将其干燥，且层合至释放衬里。
当该逆转剂或贮库部分含有压力-敏感粘着剂或类似的聚合物材料或基质时，则本发明的逆转剂或贮库部分组成物可利用类似用来制备活性剂部分的方法来制备，不同处在于以逆转剂取代活性剂来制备涂料组成物。或者，逆转剂或贮库部分可含有多孔型介质，例如多孔型或微孔型薄膜。可将逆转剂溶解在浸渍溶剂中，并将多孔型或微孔型薄膜浸泡在溶剂中一段足够的时间，以使逆转剂可渗入薄膜的孔隙内。然后，将溶剂移开，使 逆转剂分散在整个薄膜中。
根据剂型的具体构造，将干燥的活性剂部分、逆转剂贮库、多孔型介质、覆被支持物及选用的隔层利用常规方法层合在一起。可使用任选的束缚部分或加热来连接一或多种部分。或者，可将活性剂部分组成物及逆转剂贮库组成物直接涂覆至剂型其它部分之一上，并接着层合至另一种部分或释放衬里上。
任选地利用加热、压力，及/或额外的束缚部分以确保充分的接触，而将支持物层合至多孔型介质或逆转剂贮库的表面上，以提供剂型的上表面。
本领域的普通技术人员可察知优选的为根据构成该剂型的部分的类型和厚度来改变层合步骤的顺序。
在一种实施方案中，该剂型具有大于5平方厘米的表面积。在另一种实施方案中，具有大于10平方厘米的表面积。在另一种实施方案中，该剂型具有小于100平方厘米的表面积。在另一种实施方案中，该剂型具有小于40平方厘米的表面积。
本发明的剂型通常个别包装在用于贮存的铝箔-衬里的小袋中。或者，可以适合用于分配装置的卷绕或堆栈形式来提供本发明的剂型。
活性剂
任何种类的活性剂均可用于本发明的剂型中。有用的活性剂包括，但不限于：止痛剂、消炎药、驱虫药、抗心律不齐剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫癎剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、勃起机能障碍改善剂、免疫抑制剂、抗原虫剂、抗甲状腺剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眠药、神经弛缓剂、β-阻断剂、强心剂、皮质类固醇、利尿剂、抗帕金森氏病剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、角质层软化剂、脂质调节剂、抗心绞痛剂、环氧化酶-2-抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、肌肉松弛剂、营养剂、类鸦片止痛剂、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗尿失禁剂、营养油类、抗良性摄护腺肥大剂、必需脂肪酸及非必需脂肪酸。本剂型可含有多于一种以上的活性剂。
更特殊的活性剂实例包括，但不限于：类鸦片、苯并二氮杂类、巴比妥酸类及兴奋剂，例如苯哌啶醋酸甲酯(methylphenidate)和安非他命、纳比醇(dronabinol)、导眠能、纳比龙(nabilone)、促成代谢的类固醇类、甲哌丁酮(methylprylon)、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorovynol)、炔己蚁胺(ethinamate)、氟苯丙胺(fenfluramine)、胺甲丙二酯(meprobamate)、比莫林(pemoline)、左美沙迪(levomethadyl)、苄甲苯丙胺(benzphetamine)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、苯丁胺(phentermine)、甲基眠尔通(mebutamate)、氯特敏(chlortermine)、苯基丙酮、纳比醇、纳比龙、班非他命(benphetamine)、水合氯醛、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorovynol)、三聚乙醛、米达澜(midazolam)和迪特普西酚(detropropoxyphene)。
在一些实施方案中，活性剂为一种类鸦片激动剂(或″类鸦片″)。有用的类鸦片激动剂包括，但不限于：阿芬他尼(alfentanil)、烯丙罗定(allyprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地素吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、海洛因(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、二氢吗啡酮(dihydromorphone)、二氢异吗啡、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、二苯哌己酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、芬太尼(fentanyl)、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、氢吗啡酮(hydromorphodone)、羟基哌西丁(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、羟甲左吗喃(levophanol)、左苯乙酰吗吩(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、罂粟碱(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳丁啡(nalbuphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、氧可酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(pantopon)、阿片金碱(papaveretum)、鸦片樟脑酊(paregoric)、喷他佐辛(pentazocine)、非那多松 (phenadoxone)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯甲曲秦酮(phendimetrazone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、氰苯双哌酰胺(piritramide)、丙吩塔辛(propheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、右丙氧芬(propoxyphene)、环己丙甲胺(propylhexedrine)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，其药学上可接受的盐类，及其混合物。
在一些实施方案中，该类鸦片激动剂选自：氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、氧可酮、可待因、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡、芬太尼，，及其衍生物，二苯哌己酮、海洛英、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、布托啡诺，羟甲左吗喃，及其混合物。在一实施方案中，该类鸦片激动剂为氧可酮、氢吗啡酮或氢可酮。
在一些实施方案中，该透皮剂型可包含能诱导所需的生物学或药学效应的药学活性剂，这些效应可包括，但不限于：(1)影响生活过程；(2)在动物身上具预防效应，以及预防不利的作用，如预防感染；(3)缓解由一种疾病所引起的病况，及/或疾病的症状，例如疼痛或发炎；(4)缓解、减轻，或消除动物的疾病、病况或症状。活性剂的效应可为局部的，例如提供麻醉效应，或可为系统性的，或其组合。在一实施方案中，活性剂的一般种类包括，但不限于：ACE抑制剂；垂体前叶激素；肾上腺素能神经元阻断剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂；α-肾上腺素激动剂；α-肾上腺素拮抗剂；选择性α-二-肾上腺素激动剂；雄激素；抗-成瘾剂；抗雄激素；抗感染剂，例如抗生素、抗微生物，和抗病毒剂；止痛剂和止痛组合物；减食欲剂；抗蠕虫药；抗关节炎药；平喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻剂；止吐剂和胃肠蠕动促进剂；抗癫癎剂；抗雌激素；抗真菌剂；抗组胺；抗炎剂；抗偏头痛制剂；抗毒蕈碱剂；抗恶心药；抗肿瘤剂；抗寄生虫剂；抗帕金森氏药；抗血小板剂；抗孕剂；止痒剂；抗精神病剂；退热药；解痉挛药；抗胆碱能剂；抗甲状腺素剂；止咳剂；氮杂螺癸二酮；拟交感神经剂；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括：钾和钙道阻断剂、α-阻断剂、β-阻断剂，和抗心律不齐药；抗高血压药；利尿剂和抗利尿剂；血管扩张剂，包括：一般冠状动脉、周围和中枢；中枢神经系统兴奋剂；血管收缩药；咳嗽及感冒制剂，包括：解除充血剂；激素，例如二羟雌激素和其它类固醇，包括：皮质类固醇；安眠药；免疫 抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经剂；精神兴奋剂；镇静剂；安神剂；烟碱及其酸加成盐；苯并二氮杂类；巴比妥酸盐类；苯并噻二嗪化物类；β-肾上腺素激动剂；β-肾上腺素拮抗剂；选择性β-一-肾上腺素拮抗剂；选择性β-二-肾上腺素拮抗剂；胆盐；影响体液的体积和组成的试剂；丁酰苯；影响钙化的试剂；儿茶酚胺；胆碱能激动剂；胆碱脂酶复能剂；皮肤病剂；二苯丁基六氢吡啶；麦角生物碱；神经节阻断剂；乙内酰脲；用于控制胃酸及治疗胃溃疡的试剂；造血剂；组胺；5-羟色胺拮抗剂；用于治疗高脂蛋白血症的药；缓泻药；甲基黄嘌呤；孟卡敏(moncamine)氧化酶抑制剂；神经肌肉阻断剂；有机硝酸盐；胰酶；酚噻嗪；前列腺素；类视黄醇；用于痉挛和急性肌肉痉挛的试剂；琥珀酰亚胺；硫黄嘌呤；溶解血栓试剂；甲状腺剂；有机化合物的管状运输抑制剂；影响子宫能动性的药；维生素等等；或其的组合。
透皮剂型可包含一活性部分，此活性部分可包括，但不限于：氟杰酮(flurogestone)醋酸盐、羟基黄体脂酮、羟基黄体脂酮醋酸盐、羟基黄体脂酮己酸盐、甲基乙酰氧孕前酮醋酸盐、去甲辛酮(norethindrone)、去甲辛酮醋酸盐、去甲辛特龙(norethisterone)、去甲乙诺(norethynodrel)、二氢脱氧杰(desogestrel)、3-酮基二氢脱氧杰、杰塔丁(gestadene)、左去甲杰、雌二醇、雌二醇苯甲酸盐、雌二醇戊酸盐、雌二醇塞普欧酸盐(estradiolcyprionate)、雌二醇癸酸盐、雌二醇醋酸盐、乙炔基雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇甲酯、贝它美松、贝它美松醋酸盐、可体松、氢化可体松、氢化可体松醋酸盐、皮质脂酮、二氟羟去二氢可体酮丙酰、肾上腺皮质酮、泼尼松、三安辛诺龙(triamcinolone)、醛类脂醇、雄脂酮、睪脂酮、甲基睪脂酮，或其组合。
透皮剂型可包含一活性部分，此活性部分可包括，但不限于：a)皮质脂酮，例如可体松、氢化可体松、肾上腺皮质酮、倍氯美松丙酸盐、地塞米松、贝它美松、氟甲松、去炎松、丙酮缩去炎松、氟新诺龙、丙酮缩肤轻松、醋酸肤轻松、氯贝它舒(clobetasol)丙酸盐等，或其组合；b)止痛抗发炎剂，例如扑热息痛、甲芬纳酸(mefenamic acid)、氟芬纳酸(flufenamic acid)、抗炎吲哚酸、二氯芬那(diclofenac)、二氯芬那纳(diclofenac sodium)、烯氯苯乙酸马耳芬、风湿定、羟基保泰松、保泰松、异丁苯丙酸、氟二苯丙酸、酮苯丙酸、水杨酸、甲基水杨酸酯、乙酰基水杨酸、1-薄荷醇、樟脑、司林 达(slindac)、托美汀钠(tolmetin sodium)、奈普生、芬布芬(fenbufen)等，或其组合；c)催眠镇静剂，例如苯巴比妥、异戊巴比妥、环巴比妥、洛瑞潘(lorazerpam)、氯哌啶醇(haloperidol)等，或其组合；d)安神剂，例如氟苯纳 (fluphenazine)、甲硫哒安定(diazepam)、氟瑞潘(flurazepam)、氯普鲁迈静(chlorpromazine)等，或其组合；e)抗高血压剂，例如氯压定(clonidine)、氯压定氢氯化物、波比尼朵(bopinidol)、提摩心安(timolol)、吲哚心安(pindolol)、萘心安(propranolol)、萘心安氢氯化物、氯甲苯心安(bupranolol)、心安(indenolol)、布古心安(bucumolol)、利心平(nifedipine)、丁苄腈心安(bunitrolol)等，或其组合；f)低血压利尿剂，例如苄氟噻(bendroflumethiazide)、多噻静(polythiazide)、甲基氯噻(methylchlorthiazide)、三氯噻(trichlormethiazide)、环戊甲噻静(cyclopenthiazide)、苄基氢氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、氢氯噻(hydrochlorothiazide)、便多(bumetanide)等，或其组合；g)抗生素，例如盘尼西林、四环素、氧基四环素、甲烯土霉素、脱氧土霉素、米诺四环素、硫酸弗氏霉素、红霉素、氯霉素等，或其组合；h)麻醉剂，例如利多卡因(lydocaine)、氨基苯甲酸乙酯、乙氨基苯甲酸酯等，或其组合；i)其它止痛剂，例如乙酰基水杨酸、胆碱三水杨酸镁、对位乙酰胺酚、异丁苯丙酸、苯氧基氢化阿托酸、二氟西诺(diflusinal)、奈普生(naproxen)，等；j)止痒剂，例如阿风根醇、洋甘菊油、母菊薁、尿膜素、D-泛酰醇、甘草苦酸、皮质类固醇、抗组织胺，等；k)抗微生物剂，例如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苄烷铵氯化物、呋喃西林、诺斯氏链霉素、硫乙酰胺(sulfacetamide)、氯三苯甲咪唑等，或其组合；l)抗霉菌剂，例如戊霉素、两性霉素B、吡咯奈青(pyrrol nitrin)、氯三苯甲咪唑等，或其组合；m)维生素，例如维生素A、维生素D、胆利盖苏、辛硫胺、核黄素丁酸酯等，或其组合；n)抗癫癎剂，例如硝基安定(nitrazepam)、眠尔通(meprobamiate)、氯安定(clonazepam)等，或其组合；o)抗组织胺，例如可他敏氢氯化物、扑尔敏、三苯基咪唑等，或其组合；p)止咳剂，例如右旋甲氧甲基吗啡喃、特普他林(terbutaline)、麻黄素、麻黄素氢氯化物等，或其组合；q)性荷尔蒙，例如黄体脂酮、雌二醇、雌三醇、雌酮等，或其组合；r)抗抑郁剂，例如多虑平；s)血管扩张剂，例如硝基甘油、异山梨糖醇硝酸盐、硝基甘醇、五红藓醇四硝酸盐、潘生丁等，或其组合；t)其它药物，例如5-氟嘧啶、二氢麦角胺、狄莫普利辛(desmopressin)、狄戈辛(digoxin)、 甲氧克洛普拉迈(methoclopramide)、冬比利酮(domperidone)、东莨菪碱、史可波胺(scopolamine)氢氯化物等，或其组合。
″苯二氮″一词指苯二氮及为苯二氮的衍生物，且可压抑中枢神经系统的活性剂。苯二氮包括，但不限于：艾普若定(alprazolam)、溴安定、利眠宁、克洛沙普(clorazepate)、安定、伊塔若定(estazolam)、氟安定、海拉安定(halazepam)、奇塔若定(ketazolam)、洛瑞潘、硝基安定、去甲羟安定、环丙安定、夸安定(quazepam)、提马安定(temazepam)、三艾若定(triazolam)、苯哌啶醋酸甲醋，及其混合物。
巴比妥酸盐指从巴比妥酸(2，4，6-三酮基六氢嘧啶)衍生的镇静-安眠活性剂。巴比妥酸盐包括，但不限于：异戊巴比妥、阿波巴比妥、布塔巴比妥、布塔比妥(butabital)、甲己巴比妥、甲基苯巴比妥、甲巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥，及其混合物。
兴奋剂指刺激中枢神经系统的活性剂。兴奋剂包括，但不限于：安非他命类，例如安非他命、右旋安非他命树脂复合物、右旋安非他命、甲安非他命、苯哌啶醋酸甲酯、经甲氧基取代的安非他命类，例如3，4-伸甲基二氧基甲安非他命(MDMA)，及其混合物。
活性剂可为一种欲递送至结肠的药学试剂，包括，但不限于：局部作用在结肠区以治疗结肠病例如，肠应激综合征、肠应激疾病、克隆氏症、便秘、手术后弛缓、胃肠道感染的试剂，及递送抗原性物质至淋巴组织的治疗剂。用于治疗结肠病的活性剂包括，但不限于：5-ASA；类固醇类，例如氢化可的松及布地松奈(budesonide)；缓泻药；软便剂；欧提欧太(octreotide)；西沙普利(cisapride)；抗胆碱激素；类鸦片；钙道阻断剂；用于递送至结肠细胞的DNA；葡糖胺；血栓素A2合成酶抑制剂，例如利多来(Ridogrel)；5HT3-拮抗剂，例如安丹史痛(ondansetron)；抗感染性细菌例如，艰难梭菌)的抗体；及抗病毒剂，例如用于预防HIV者。
活性剂亦可为一种系统上活性，且在结肠区的吸收增加的药学试剂。所述的活性剂包括极性化合物，例如肝素；胰岛素；抑钙素；人类生长激素(HGH)；生长激素释出激素(GHRH)；干扰素；生长激素释放抑制因子及同系物，例如欧提欧太和维普欧太(vapreotide)；红血球生成素(EPO)；颗粒性白血球群落刺激因子(GCSF)；副甲状腺激素(PTH)；黄体化激素释出激素(LHRH)及其同系物；促尿纳排泄因子(ANF)；血管增压素；抑钙素基因相 关(CGRP)；及止痛剂。
逆转剂
逆转剂可为任何可至少部份减少或阻断至少一种存在于剂型中的活性剂所具生物学效应，或当动物或患者血流中吸入足够量时，可产生不舒服的效应的药学活性剂。逆转剂的实例包括，但不限于任何治疗上活性的激动剂的拮抗剂。拮抗剂可预防、减弱或延迟活性剂的药理效应。另外，拮抗剂可为苦味物质、催吐剂，及/或呕吐剂。当使用类鸦片激动剂作为本发明的剂型中的活性剂时，可使用类鸦片拮抗剂作为逆转剂。同样地，当使用苯二氮作为本发明的剂型中的活性剂时，可使用苯二氮拮抗剂作为逆转剂。当使用巴比妥酸盐作为本发明的剂型中的活性剂时，可使用巴比妥酸盐拮抗剂作为逆转剂。当使用安非他明作为本发明的剂型中的活性剂时，可使用安非他明拮抗剂作为逆转剂。当活性剂在给药量高于其正常的治疗范围时(也就是很可能给药过量)而成为具有毒性时，则可使用该有毒活性剂的解毒剂作为逆转剂。
在一种实施方案中，该逆转剂为类鸦片拮抗剂。可用于本发明中的类鸦片拮抗剂包括，但不限于：纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳丁啡(nalbuphine)、烯丙吗啡(nalorphine)、环氮杂辛(cyclazacine)、环佐辛(cyclazocine)、左洛啡烷(levallorpan)，及其药学上可接受的盐类，和其混合物。
在一些实施方案中，该类鸦片拮抗剂为纳美芬、纳洛酮，或其药学上可接受的盐类。在另一种实施方案中，该类鸦片拮抗剂为一种纳曲酮盐，例如纳曲酮氢氯化物。
有用的类鸦片拮抗剂盐类包括从类鸦片拮抗剂的酸性和碱性氮基团形成的盐类。类鸦片拮抗剂盐类的实例包括，但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺-丁烯二酸盐、龙胆黄酸盐、反-丁烯二酸盐、葡糖酸盐、乙酰葡醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐，及扑酸盐(也就是1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)。
其它类鸦片拮抗剂盐类包括从具有酸性官能团例如，羧酸或磺酸官能团的拮抗剂，与药学上可接受的无机或有机碱制备的盐类。合适的碱包括，但不限于在上述节5.1中的关于″药学上可接受的盐类″的段落中所确定者。
可作为本发明的逆转剂的苯二氮拮抗剂包括，但不限于：氟美尼(flumazenil)。
可作为本发明的逆转剂的巴比妥酸盐拮抗剂包括，但不限于：如本文中所描述的安非他明。
可作为本发明的逆转剂的兴奋剂拮抗剂包括，但不限于：如本文中所描述的苯二氮。
在本发明的另一实施方案中，逆转剂为可引起非所欲的生理反应，例如，呕吐剂。此类型的逆转剂可与任何种类的治疗剂包括类鸦片、苯二氮、巴比妥酸盐、或兴奋剂，一起使用。适合作为本发明的逆转剂的催吐剂实例包括任何可在投服后安全且有效诱导呕吐的药物，包括但不限于，吐根和阿朴吗啡。
在本发明的一实施方案中提供的剂型为使释出或吸收到血流中的逆转剂对活性剂的比例成为从约1∶10至约10∶1。在其它实施方案中，逆转剂对活性剂的比例为约1∶5、1∶4、1∶3、1∶2或1∶1。在其它实施方案中提供的剂型为使该剂型中的逆转剂对活性剂的比例为约1∶10至10∶1。在其它实施方案中，逆转剂对活性剂的比例为约1∶5、1∶4、1∶3、1∶2或1∶1。在另外的实施方案中，当剂型被改造、磨碎、浸出、机械破坏时，
在本发明的一种实施方案中，用此处描述的任何一种的剂型治疗疼痛的方法，其中所述剂型为使释出或吸收到血流中的逆转剂对活性剂的比例从约1∶10至约10∶1，当本剂型以不适当的方法被使用时。例如，可试图用溶剂如液体或气体从本剂型萃取出活性剂。在一些实施方案中，当用这样的方式改造时，本剂型将既释放逆转剂又释放活性剂。在一些实施方案中，当被改造，释放的逆转剂与活性剂的比率为大约1∶5、1∶4、1∶3、1∶2或1∶1.。在其他的实施方案中，治疗疼痛的方法包括施加如此处描述的剂型，其中所述剂型包括逆转剂对活性剂的比率从大约1∶10至约10∶1。在其他的实施方案中，逆转剂至活性剂的比率大约为1∶5、1∶4、1∶3、1∶2或1∶1。
用于治疗或预防疼痛的方法
根据本发明，本发明的透皮剂型可用来给予患者例如，人类，用于治疗或预防疼痛的止痛有效量的类鸦片。本透皮剂型可用来治疗或预防急性或慢性疼痛。例如透皮剂型可用来，但不限于治疗或预防癌症疼痛、中枢疼痛、阵痛、心肌梗塞疼痛、胰脏疼痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉疼痛、骨头痛及与重症监护相关的疼痛。
根据本发明的方法，在一种实施方案中，该透皮剂型与患者的皮肤接触，而且该透皮剂型可释出类鸦片，并透过皮肤吸收。一旦被患者吸收后，可提供止痛有效量的类鸦片。本透皮剂型可提供持续，且连续递送的止痛有效量的类鸦片。在另一种实施方案中，如美国专利申请案第2003/0026829A1号(Venkatraman等)中所公开者(其公开内容全部以引用方式并为本文)，在皮肤上投药时，该透皮剂型可展现出约1至10微克/平方厘米/小时的稳定状态药物流量。
试剂盒
本发明亦涉及一种包含至少一种本发明的剂型的试剂盒。在一实施方案中，该剂型存在于容器中，例如瓶子或盒子。在另一实施方案中，该试剂盒还包含一组指导使用该剂型来治疗患者，例如，关于疼痛方面的指示。在一实施方案中，该指示可为一种附加于或印刷于容器上的印刷好的标示。在另一实施方案中，该指示可包含一插入容器中，或插入含有该容器的包装中的印刷好的纸张。此指示亦可陈述该剂型及/或其用途经过设计，以减少该剂型的滥用、误用或偏离。
实施例
下列举出的实施例用来协助了解本发明，因此，当然不应用来明确限制此处所描述和申请专利范围所主张的本发明。本发明这些变化，包括现在已知或稍后开发出的所有等效物的替代体，其应在本领域技术人员的视界内，和制剂的改变，或在实验设计中的小变化，均视为在本文中所并含的本发明的范围的内。
测试方法和剂型部分
体外的皮肤渗透测试方法
下列实施例中所列的皮肤渗透数据利用下列测试方法取得。从10平方厘米的覆被贴布(活性面积为5.0平方厘米)的中心以模子切出5.0平方厘米的透皮贴布，以作为测试样本。移除释放衬里，将贴布敷在人类死尸皮肤上，并按压，以与皮肤均匀接触。将所产生的贴布/皮肤层压制品以贴布侧向上，横置于垂直扩散小室的较低部份的外口。组合扩散小室，并在较低部份中填入25毫升温(32℃)受体流体(0.1M磷酸盐缓冲液，pH6.8)，以使受体流体接触皮肤。除使用时外，将采样口盖住。
在整个实验过程中将小室维持在32±2℃。在整个实验中，以磁力搅拌器来搅拌受体流体，以确保取得均匀的样本，及可在皮肤的真皮侧减少扩散的隔层。在特定的间隔时间处吸出全部体积的受体流体，并立刻以新鲜流体取代。将吸出的流体通过0.45微米的滤器过滤。然后，利用常规高效液相色谱法(柱：Zorbax SB AQ，50×4.6毫米，5微米粒径；流动相：在22mM磷酸缓冲液中的3-20％异丙醇；流速：1.5毫升/分钟；检测器：在230纳米处的UV；注射体积：10微升；操作时间：6分钟)对最后的1-2毫升进行活性剂例如，芬太尼分析。计算渗透通过皮肤的芬太尼的累积量，并以微克/平方厘米的方式记录。除非另外指出，结果以重复8次的平均值记录。
溶剂萃取方法
测试样本为3.5平方厘米的透皮贴布。从下列溶液选择其中的一作为萃取溶液：缓冲盐(PBS、0.1M磷酸缓冲液(pH6.5)、0.5M氯化钠)；乙醚(试剂级，带有BHT防腐剂)；去离子(DI)水；乙醇(USP，纯的)；醋酸乙酯(HPLC级)。
将15毫升萃取溶液加到40毫升的小瓶中。将贴布的皮肤粘着侧置于小瓶的边缘，以使贴布可完全盖住小瓶的开口。在贴布上置放一旋紧式、铁弗龙隔膜盖，以将小瓶密封。在振摇前将密封的小瓶以直立方式贮存不超过一小时。
将小瓶在设定为250rpm振荡器(IKA Labortechnik 501数字振荡器)上摇动。在5、15和30分钟的固定间隔时间处，利用注射器穿过隔膜移出每份为0.5毫升的溶液。将每一份溶液置入1毫升的小瓶中。若萃取溶剂为醋酸乙酯或乙醚时，则将其蒸干。在样本中加入甲醇(0.5毫升，HPLC级)，混 合后通过反相HPLC分析活性剂和逆转剂。若萃取溶剂为水或乙醇，则样本可直接通过反相HPLC来分析活性剂和逆转剂。
机械分离法
测试样本为10平方厘米的覆被透皮贴布(活性区为5.0平方厘米)。让10位个体测试一片各类型的贴布。给予测试者指示贴布的个别部分的指定图表。亦提供测试者小刀、镊子及粘贴胶布作为工具。每位测试者有一小时的期间，并接受以机械方式将贴布分开的指导，以企图将活性剂例如，芬太尼与逆转剂例如，纳曲酮分开。将分离出的被认为含有芬太尼，而不含纳曲酮的物质置于40毫升的小瓶中，以约5毫升甲醇萃取，并以HPLC测试芬太尼和纳曲酮二者的含量。结果以从各贴布回收的平均芬太尼量，从各贴布回收的平均纳曲酮量及回收的芬太尼对纳曲酮的比例记录。
共聚物A.丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/Elvacite(Elvacite)TM1010共聚物溶液的制备
将丙烯酸异辛酯(714.00克)、丙烯酸2-羟基乙基酯(523.00克)、ElvaciteTM1010的聚甲基丙烯酸甲基酯大分子单体(52.00克)(可从ICIAcrylics取得)、2，2′-偶氮基双(2-甲基丁腈)(2.60克)、乙酸乙酯(1245.50克)和异丙醇(45.50克)合并在一起，以制成主批料。将所产生的溶液分成相等部份，并置入6个1夸脱(0.95升)的棕色玻璃瓶中。以氮气清洗瓶子2分钟，流速为每分钟1升。将瓶子密封，再置于57℃的旋转水浴上24小时。在24小时后，将瓶子从旋转水浴中移出，去除密封，每瓶以76克甲醇稀释的，并加以混合直到呈现均匀，再合并在1加仑(3.8升)的玻璃罐中。所产生的共聚物的固体百分比为40.5％。固有粘度(在27℃测量，0.15克/dL的聚合物的乙酸乙酯中溶液所得的数值)为0.77dL/克。
共聚物B.丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯共聚物溶液的制备
将丙烯酸2-乙基己基酯(234克)、丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐(90克)、甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯(54克)、甲醇(200.84克)和丙酮(221.14克)合并在一起，以制成主批料。将所产生的溶液分成等份，并置入2个1 夸脱(0.95升)的琥珀色玻璃瓶中。以流速为每分钟1升的氮气清洗瓶子2分钟，并将瓶子置于57℃、旋转的水浴中24小时。在24小时后，从旋转水浴中移出瓶子并冷却。将甲醇(50克)和丙酮(50克)加入各瓶中，并混合直到呈现均匀。然后，在57℃，以自由基引发剂将所产生的溶液再处理6小时，以减少剩余的残留单体量。将二个瓶子中所产生的共聚物溶液合并在一个1加仑(3.8升)的玻璃罐中。所产生的共聚物的固体百分比为36.3％。布氏粘度为835厘泊。
共聚物C.聚脲共聚物溶液的制备
将聚氧化丙烯二胺(198.75克，JeffamineD2000，Huntsman Co.，Houston，TX)、聚氧化烯烃胺(66.25克，JeffamineXTJ 502，Huntsman Co.，Houston，TX)、2-甲基-1，5-戊二胺(0.44克)和2-丙醇(301.14克)加入1夸脱(0.95升)的罐内，并混合直到呈现均匀。然后，将二环己基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(35.70克)加入以2-丙醇清洗的罐内，并混合16小时，以制备聚合物溶液。
将所产生的溶液以刀涂在经加工的涂有硅酮的释放衬里上，湿厚度为22密尔(mil)(559微米)，并使其在110°F(43℃)下干燥4分钟，在185°F(85℃)下干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)下干燥4分钟。然后，将干燥的共聚物(161.8克)加入丙酮(242.7克)中，以制备40.1％的固体溶液。
多孔型聚乙烯薄膜的制备
制备多孔型聚乙烯薄膜根据美国专利第4,539,256号(Shipman)中所描述的方法，其公开内容全部以引用方式纳入本文中。简单地说，将熔融的高密度聚乙烯(Finathene7208，Atofina Petrochemicals，Houston，TX)与USP-级的矿物油(Chevron SuperlaWhite Oil 31，Chevron Products Co.，SanRaman，CA)混合，并将其挤压至以水冷却的轮上，以在其上形成油填充膜。然后，使用溶剂洗除油，再通过二轴拉伸来形成5密尔(127微米)厚度的多孔型薄膜。该多孔型薄膜具有74％的孔隙率，并具有250纳米起泡点的孔隙大小。与水冷却轮接触的薄膜表面称为″轮″侧。经由在硅烷和氧的等离子体中进行三次依序的等离子体腐蚀处理来使多孔型薄膜成为亲水性。
实施例1
依下述制备根据图7a、b的透皮剂型。
将芬太尼(19.5克)加到甲醇(23.5克)中，并加以混合直到所有芬太尼均溶解为止。将共聚物(251.6克来自上述共聚物A的丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/ElvaciteTM1010的溶液)加入此溶液中，并加以混合直到取得均匀的涂覆层制剂为止。将涂覆层制剂以刀涂在硅酮释放衬里上。将涂覆衬里在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥4分钟。所产生的干燥的涂覆层重量为12.6毫克/平方厘米(在处理厚度小于4毫米的部分和涂覆层时，本领域常使用毫克/平方厘米作为单位)。所产生的涂覆层含有16.0％的芬太尼。将涂覆衬里层合至处理中的硅酮释放衬里上，以暂时贮存该干燥的芬太尼-共聚物涂覆层。
在四氢呋喃中制备浓度为0.2658克/毫升的纳曲酮溶液。将纳曲酮溶液涂覆在上述多孔型聚乙烯薄膜的轮侧上，并将其在125°F(51.7℃)干燥20分钟。所产生的薄膜的纳曲酮浓度为3.11毫克/平方厘米。
然后，利用5号迈尔氏(Mayer)棒将在丙酮中的30％(重量/重量)四氟乙烯-六氟丙烯-偏二氟乙烯三聚物(THV 220，Dyneon，Oakdale，MN)施加在浸渍纳曲酮的薄膜的轮侧上。所产生的薄膜具有约0.15密尔(4微米)的标称干燥厚度。
将处理中的硅酮释放衬里从芬太尼涂覆层移开，并将干燥的涂覆层层合至涂覆在多孔型聚乙烯薄膜上的氟聚合物涂覆层上以形成多积层体构造物。
将多积层体构造转变成3.5平方厘米和5.0平方厘米的贴布。通过各3.5平方厘米贴布的整个厚度打下9个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。将TegadermTM敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的相对于氟聚合物涂覆层的多孔型聚乙烯薄膜侧上，并修成3.5平方厘米的面积大小。通过各5.0平方厘米贴布的整个厚度打下15个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的相对于氟聚合物涂覆层的多孔型聚乙烯薄膜侧上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修整TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的体外皮肤渗透测试方法来测定芬太尼和纳曲酮二者对人类 尸体皮肤渗透的情形。结果显示于表1和2中。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表3中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表4中。
实施例2
依下述制备根据图6a、b的透皮剂型。
依下述制备拮抗剂贮库部分。将纳曲酮(13.55克)加到共聚物(149.4克的来自上述共聚物B的丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯的溶液)中，并加以混合直到均匀。将涂覆层制剂以刀涂在硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥4分钟。所产生的干燥的涂覆层重量为14.2毫克/平方厘米。
按照实施例1中的描述来制备干燥的芬太尼-共聚物涂覆层。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的芬太尼-共聚物涂覆层移开，并将干燥的芬太尼-共聚物涂覆层层合至聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和乙烯-乙酸乙烯酯(ScotchpakTM9732，3M St.Paul，MN)的2.0密尔(51微米)厚的层板薄膜的乙烯-乙酸乙烯酯侧。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米和5.0平方厘米的小部份。通过各3.5平方厘米部份的整个厚度打下9个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。通过各5.0平方厘米部份的整个厚度打下15个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。
将各个多层板的3.5平方厘米或5.0平方厘米小部份的PET侧层合至干燥的纳曲酮涂覆层的暴露表面上，以形成多积层体构造物。将所产生的多积层体构造物分别转变成3.5平方厘米或5.0平方厘米的贴布。
将处理中硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM 敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的面积。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上， 以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的体外皮肤渗透测试方法来测定芬太尼和纳曲酮二者对人类尸体皮肤渗透的情形。结果显示于表1和2中。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表3中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表4中。
实施例3
按照下述制备根据图6a、b的透皮剂型。
按照下述制备干燥的纳曲酮涂覆层。将纳曲酮(14.00克)、丙酮(35.1克)、四氢呋喃(13.1克)和共聚物(140克在丙酮中的上述聚脲共聚物C的40.1％固体溶液)加在一起，并加以混合直到均匀。将所产生的组合物涂覆在一处理中的硅酮涂覆的释放衬里上，并在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥4分钟。所产生的干燥的涂覆层含有20.0％纳曲酮。所产生的干燥涂覆层的重量约为15.7毫克/平方厘米。
按照实施例1中的描述来制备干燥的芬太尼-共聚物涂覆层。将干燥的芬太尼-共聚物涂覆层层合至聚对苯二甲酸乙二醇酯和乙烯-乙酸乙烯酯(ScotchpakTM9732，3M St.Paul，MN)的2.0密尔(51微米)厚的层板薄膜的聚对苯二甲酸乙二醇酯侧。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米和5.0平方厘米的小部份。通过各3.5平方厘米部份的整个厚度打下9个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。通过各5.0平方厘米部份的整个厚度打下15个约间隔平均的洞，各洞面积为0.013平方厘米。
将各个多层板的3.5平方厘米或5.0平方厘米小部份的乙烯-乙酸乙烯酯侧层合至干燥的纳曲酮涂覆层的暴露表面上。将所产生的多积层体构造物分别转变成3.5平方厘米或5.0平方的贴布。
将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的面积。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂 覆层上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM 敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的体外皮肤渗透测试方法来测定芬太尼和纳曲酮二者对人类尸体皮肤渗透的情形。结果显示于表1和2中。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表3中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表4中。
实施例4
按照下述制备根据第1a、b图的透皮剂型。
将芬太尼(10.3克)加到甲醇(12.4克)中，并加以混合直到所有芬太尼均溶解为止。将共聚物(86.1克的来自上述共聚物A的丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/ElvaciteTM1010(57/39/4)的溶液)加到此溶液中，并加以混合直到取得均匀的涂覆层调和物制剂为止。使用有沟槽的刀将涂覆层制剂刮涂在硅酮释放衬里上，并利用涂覆层屏障来制造粘着剂细长带。经涂覆的细长带约5毫米宽，并与约1.5毫米宽的未涂覆的区域分开。将经涂覆的释放衬里在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥4分钟。所产生的在涂覆区内的干燥涂覆层的重量约为10.5毫克/平方厘米。所产生的涂覆层含有17.1％芬太尼。将该涂覆层的衬里层合至处理中硅酮释放衬里上，以暂时贮存该干燥的芬太尼-共聚物涂覆层。
从下列贮存溶液制备聚乙烯醇(PVA)薄膜。将50.0克聚乙烯醇(87-89％经水解，124,000-186,000分子量)加到装有450.0克去离子水的烧杯中。将混合物在热板上加温，且持续搅拌直到溶液成为均匀(约30分钟)，以制备贮存溶液A。将4.0克聚丙烯酸(分子量1,250,000)加到196.3克去离子水中，并搅拌直到溶液成为均匀，以制备贮存溶液B。将22.9克的甘油单月桂酸酯加到37.7克异丙醇和16.0克去离子水中，并将混合物在140°F(60℃)的烘箱中干燥30分钟，使甘油单月桂酸酯溶解，来制备贮存溶液C。将贮存溶液A(305.0克)与贮存溶液B(99.8克)混合均匀。将贮存溶液C(58.3克)加到此溶液中，并混合均匀。所产生的溶液具有11％固体，及61∶4∶35聚乙烯醇∶聚丙烯酸∶甘油单月桂酸酯的组合物。
将此溶液以刀涂在经硅酮涂覆的释放衬里上，湿厚度为10密尔(254微 米)。将经涂覆的衬里在185°F(85℃)烘箱中干燥4分钟，在225°F(107℃)中干燥6分钟，以形成PVA薄膜。所产生的干燥涂覆层重量约2毫克/平方厘米。将来自干燥的芬太尼-共聚物涂覆层的处理中硅酮释放衬里移开，并将干燥的涂覆层层合至PVA薄膜，以形成PVA-芬太尼涂覆层板。
按照实施例2中的描述来制备拮抗剂贮库部分。所产生的干燥的涂覆层含有20.0％纳曲酮。所产生的干燥的涂覆层的重量为14.2毫克/平方厘米。
将干燥的纳曲酮涂覆层的暴露表面层合至PVA-芬太尼涂覆层板的暴露出的PVA表面上，以形成一多积层体构造物。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米或5.0平方厘米的贴布。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM 敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表5中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表6中。
实施例5
按照下述制备根据图1a、b的透皮剂型。
将芬太尼(10.3克)加到甲醇(12.4克)中，并加以混合直到所有芬太尼均溶解为止。将月桂酸甲酯(15.0克)和共聚物(85.6克的上述共聚物A的丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/EvalciteTM 1010的溶液)加到此溶液中，并加以混合直到取得均匀的涂覆层制剂为止。使用有沟槽的刀将涂覆层调和物以刀涂在硅酮释放衬里上，并利用涂覆层屏障来制造粘着剂细长带。经涂覆的细长带约5毫米宽，并通过约1.5毫米宽的未涂覆的区域分开。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥4分钟。所产生的在涂覆区内的干燥涂覆层的重量约为14.1毫克/平方厘米。所产生的涂覆层含有17.1％芬太尼。将经涂覆的衬里层合至处理中的硅酮释放衬里上，以暂时贮存该干燥的芬太尼-月桂酸甲酯-共聚物涂覆层。
按照实施例4中的描述来制备PVA薄膜。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的芬太尼-共聚物涂覆层移开，并将干燥的涂覆层层合至PVA薄膜，以形成PVA-芬太尼涂覆层板。
按照实施例2中的描述来制备拮抗剂贮库部分。所产生的干燥的涂覆层含有20.0％纳曲酮。所产生的干燥的涂覆层的重量为14.2毫克/平方厘米。
将干燥的纳曲酮涂覆层的暴露表面层合至PVA-芬太尼涂覆层板的暴露出的PVA表面上，以形成多积层体构造物。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方或5.0平方的贴布。将处理 中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各3.5平方贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表5中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表6中。
实施例6
按照下述制备根据图1a、b的透皮剂型。
按照实施例4中的描述来制备PVA-芬太尼涂覆层板。按照实施例3中的描述来制备干燥的纳曲酮涂覆层。将干燥的纳曲酮涂覆层的暴露出的表面层合至PVA-芬太尼涂覆层板的暴露的PVA表面，以形成多积层体构造物。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米及5.0平方厘米的贴布。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM 敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，以作为如第14图中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的体外皮肤渗透测试方法来测定通过人类尸体皮肤的渗透情形。结果显示于表1中。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表2中。
实施例7
按照下述制备根据图1a、b的透皮剂型。
按照实施例5中的描述来制备PVA-芬太尼涂覆层板。按照实施例3中的描述来制备干燥的纳曲酮涂覆层。将干燥的纳曲酮涂覆层的暴露出的表面层合至PVA-芬太尼涂覆层板的暴露出的PVA表面，以形成多积层体构造物。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米及5.0平方厘米的贴布。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM 敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的纳曲酮涂覆层移开，并将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的干燥的纳曲酮涂覆层上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述的测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表5中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表6中。
实施例8
按照下述制备根据图1a、b的透皮剂型。
在四氢呋喃中制备浓度为30.0％(重量/重量)的纳曲酮溶液。将纳曲酮溶液涂覆在上述多孔型聚乙烯薄膜的轮侧上，并将其在125°F(51.7℃)干燥12分钟。所产生的薄膜的纳曲酮浓度为3.2毫克/平方厘米。
按照实施例4中的描述来制备具有11％固体和61∶4∶35聚乙烯醇∶聚丙烯酸∶甘油单月桂酸酯的组成的溶液。以12号迈尔氏棒将此溶液涂在上述的装填有纳曲酮的多孔型聚乙烯薄膜上，并在140°F(60℃)的烘箱中干燥10分钟，以制备PVA-多孔型聚乙烯多层板。
按照实施例4中的描述来制备干燥的芬太尼-共聚物涂覆层。将处理中的硅酮释放衬里从干燥的芬太尼-共聚物涂覆层移开，并将干燥的涂覆层层合至PVA薄膜上，以形成芬太尼-PVA-多孔型聚乙烯多层板。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米及5.0平方厘米的贴布。将TegadermTM敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的多孔型聚乙烯薄膜上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的多孔型聚乙烯薄膜上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。
利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表5中。
实施例9
按照下述制备根据图1a、b的透皮剂型。
按照实施例5中的描述来制备干燥的芬太尼-月桂酸甲酯-共聚物涂覆层。
在四氢呋喃中制备浓度为29.9％(重量/重量)的纳曲酮溶液。将纳曲酮溶液涂覆在上述多孔型聚乙烯薄膜的轮侧上，并将其在125°F(51.7℃)干燥20分钟。所产生的薄膜的纳曲酮浓度为2.99毫克/平方厘米。
按照实施例4中的描述来制备具有11％固体和61∶4∶35聚乙烯醇∶聚丙烯酸∶甘油基单月桂酸酯的组成的溶液。以12号迈尔氏棒将此溶液涂在上述的装填有纳曲酮的多孔型聚乙烯薄膜轮侧上，并在140°F(60℃)的烘箱中干燥10分钟，以制备PVA-多孔型聚乙烯多层板。
将处理中的硅酮释放衬里从干燥的芬太尼-月桂酸甲酯-共聚物涂覆层移开，并将干燥的涂覆层层合至PVA薄膜上，以形成芬太尼-PVA-多孔型聚乙烯多层板。
将所产生的多积层体构造物转变成3.5平方厘米及5.0平方厘米的贴布。将TegadermTM敷料粘附在各3.5平方厘米贴布的多孔型聚乙烯薄膜上，并修剪成3.5平方厘米的区域。将TegadermTM敷料粘附在各5.0平方厘米贴布的多孔型聚乙烯薄膜上，以作为如图14中所示的覆被支持物和覆被PSA。修剪TegadermTM敷料以使其围着5.0平方厘米贴布的边缘延伸5毫米。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表5中。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表6中。
实施例10-17
体外的皮肤渗透测试方法
下面各实施例中所列的皮肤渗透数据利用下列测试方法取得。测试样本为具总面积5.0平方厘米的透皮剂型，使用2.0平方厘米大小的含活性药物区作为测试样本。移除释放衬里，将贴布敷在人类死尸皮肤上，并按压以与皮肤均匀接触。将所产生的贴布/皮肤积层体以贴布侧向上，横置于垂直扩散小室的较低部份的外口。组合扩散小室，并在较低部份中填入25毫升温(32℃)受体流体(0.1M磷酸缓冲液，pH6.8)，以使受体流体接触皮肤。除使用时外，将采样口盖住。
在整个实验过程中将小室维持在32±2℃。在整个实验中，通过磁力搅拌器来搅拌受体流体，以确保取得均匀的样本，及可在皮肤的真皮侧减少 扩散的隔层。在特定的间隔时间处吸出全部受体流体量，并立刻以新鲜流体取代。将吸出的流体通过0.45微米的滤器过滤。然后，利用常规高效液相色谱法(柱：Zorbax SB AQ，50×4.6毫米，5微米粒径；流动相：在22mM磷酸缓冲液中的3-20％异丙醇；流速：1.5毫升/分钟；检测器：230纳米处的UV；注射体积：10微升；操作时间：6分钟)将最后的1-2毫升进行活性剂，例如，芬太尼的分析。计算渗透通过皮肤的芬太尼的累积量，并以微克/平方厘米的方式记录。除非另外指出，结果以重复8次的平均值记录。
溶剂萃取方法
测试样本为3.5平方厘米的透皮贴布。从下列溶液选出其中的一作为萃取溶液：缓冲盐(PBS、0.1M磷酸缓冲液(pH6.5)、0.5M氯化钠)；乙醚(试剂级，带有BHT防腐剂)；去离子(DI)水；乙醇(USP，纯的)；醋酸乙酯(HPLC级)。
将贴布和15毫升萃取溶液加到40毫升小瓶中。以手动振荡器(Burrel，Model 75，速度设定：10)将密封小瓶剧烈振摇。在5、15和30分钟的固定间隔时间处取出等份溶液。将各等份溶液置入分析瓶中。若萃取溶剂为乙酸乙酯或乙醚，则将其蒸干，并在样本中加入甲醇(HPLC级)再加以混合。通过反相HPLC分析活性剂和逆转剂。若萃取溶剂为水或乙醇，则样本可直接通过反相HPLC来分析活性剂和逆转剂。
机械分离法
测试样本为20.0平方厘米的覆被透皮贴布(活性区10.5平方厘米)。让4位个体测试一片各类型的贴布。给予测试者指示贴布的个别部分的指定图表。提供测试者小刀、镊子及粘贴胶布作为工具。每位测试者有一小时的期间，并接受以机械方式将贴布分开的指导，以将活性剂例如，芬太尼从纳曲酮分开。将分离出的被认为含有芬太尼，且不含纳曲酮的物质置于40毫升的小瓶中，以约5毫升甲醇萃取，并以HPLC测试芬太尼和纳曲酮二者的含量。结果以从各贴布回收的平均芬太尼量，从各贴布回收的平均纳曲酮量及回收的芬太尼对纳曲酮的比例记录。
共聚物A.丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟基乙基酯/ElvaciteTM 1010共聚物 溶液的制备
将丙烯酸异辛酯(714.00克)、丙烯酸2-羟乙基酯(523.00克)、ElvaciteTM1010的聚甲基甲基丙烯酸酯大分子单体(52.00克)(可从ICIAcrylics)、2，2′-偶氮基双(2-甲基丁腈)(2.60克)、乙酸乙酯(1245.50克)和异丙醇(45.50克)合并在一起，以制成主批料。将所产生的溶液分成相等份，并置入6个1夸脱(0.95升)的棕色玻璃瓶中。以氮气清洗瓶子2分钟，流速为每分钟1升。将瓶子密封，再置于57℃的旋转水浴上24小时。在第24小时，将瓶子从旋转水浴中移出，去除密封，每瓶以76克甲醇稀释，并加以混合直到呈现均匀，再合并在一个1加仑(3.8升)的玻璃罐中。所产生的共聚物的固体百分比为40.5％。其固有粘度.I.V(在27℃测量，0.15克/dL的聚合物乙酸乙酯溶液中所得的数值)为0.77dL/克。
共聚物B.丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯共聚物溶液的制备
将丙烯酸2-乙基己基酯(234克)、丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐(90克)、甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯(54克)、甲醇(200.84克)和丙酮(221.14克)合并在一起，以制成一批。将所产生的溶液分成等分，并置入2个1夸脱(0.95升)的棕色玻璃瓶中。以流速为每分钟1升的氮气清洗瓶子2分钟，并将瓶子置于57℃的旋转水浴中24小时。在24小时后，从旋转水浴中移出瓶子并冷却。将甲醇(50克)和丙酮(50克)加到各瓶中，并混合直到呈现均匀。然后，在57℃，以自由基清除剂将所产生的溶液另外处理6小时，以减少剩余的残余单体量。将在二个小瓶中的所产生的共聚物溶液合并在一个1加仑(3.8升)的玻璃罐中。所产生的共聚物的固体百分比为36.3％。布氏粘度为835厘泊。
实施例10
按照下述制备根据图18的透皮剂型。
将芬太尼(2.40克)加到甲醇(2.80克)中，并加以混合直到所有芬太尼均溶解为止。将共聚物(32.5克的按照上述用于制备共聚物A的一般程序所制备的丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/ElvaciteTM1010的38.8重量％固体溶液，其固有粘度为0.63dL/克)加到此溶液中，并加以混合直到取得均匀的涂 覆层制剂为止。将涂覆层调和物以刀涂在硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥2分钟。所产生的干燥的涂覆层重量为7.3毫克/平方厘米(当提及厚度小于4毫米的部分和涂覆层时，技艺中常使用毫克/平方厘米作为单位)。所产生的涂覆层含有16.0％的芬太尼。将经涂覆的衬里层合至聚对苯二甲酸乙二醇酯和乙烯-醋酸乙烯酯(ScotchpakTM9732，3M St.Paul，MN)的2.0密尔(51微米)厚的层板薄膜的乙烯-醋酸乙烯酯侧。
按照下述制备逆转剂或贮库部分。将纳曲酮碱(3.01克)加到共聚物(59.5克的按照上述用于制备共聚物B的一般步骤所制备的丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯的28.6重量％固体溶液)中，并加以混合直到均匀。将涂覆层调和物以刀涂在一硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)的烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)下干燥2分钟，再在200°F(93.3℃)下干燥2分钟，以制备干燥的纳曲酮涂覆层。所产生的干燥的涂覆层重量为14.4毫克/平方厘米。所产生的涂覆层含有15.0％纳曲酮。将经涂覆的衬里层合至按照上述制备的干燥的芬太尼涂覆层的乙烯-醋酸乙烯酯侧，以形成一多积层体构造物。将所产生的多积层体构造物转变成2.0平方厘米的小部份。
利用带有一个3英寸(76.2毫米)直径圆角和1∶1升压器的20千赫Dukane超声波熔接器，将1.0盎司/码(33.9克/平方米)基本重量多孔型聚乙烯有孔薄膜(Style 6007，Polymer Group，Inc.，North Charleston，SC)以超声波方式结合至3.0密尔(76微米)厚聚乙烯薄膜(CoTranTM9720，3M，St.Paul，MN)上，以制造一多孔型薄膜组合。该砧具有0.25英寸(6.4毫米)的间隔，0.044英寸(1118微米)直径的针，及0.01英寸(254微米)的针高。使用40psi(0.28Mpa)、1.5秒熔接时间和1.0秒持续时间的设定。将多孔型薄膜组合的非-有孔侧层合至TegadermTM敷料上，并转变成3.3平方厘米的小部份。然后，将释放衬里从2.0平方厘米大小的干燥的纳曲酮涂覆层移开，并层合至3.3平方厘米小部份的有孔薄膜侧。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表7中。
实施例11
按照下述制备根据图18的透皮剂型。
按照实施例10中的描述制备干燥的芬太尼涂覆层。
按照下述制备逆转剂或贮库部分。将纳曲酮(13.55克)加到共聚物(149.4克的按照上述用于制备共聚物B的一般步骤所制备的丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯的28.6重量％固体溶液的溶液)中，并加以混合直到均匀。将涂覆层调和物以刀涂在一硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)的烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)下干燥2分钟，再在200°F(93.3℃)下干燥2分钟，以制备一干燥的纳曲酮涂覆层。所产生的干燥的涂覆层重量为5.2毫克/平方厘米。将所产生的干燥的纳曲酮涂覆层分成3等分。经由依序的层合步骤来制备含有交替干燥纳曲酮涂覆层及3密尔(76微米)厚的聚乙烯醇(PVA)薄膜(MonosolM7030，Chris Crafs Industrial Products，Inc.，Gary，IN)的5-部分积层体。5-部分积层体的外侧部分为干燥的纳曲酮涂覆层。将硅酮释放衬里从5-部分积层体的其中的一外侧部分移除，并将该干燥的纳曲酮涂覆层层合至按照上述制备的干燥芬太尼涂覆层的乙烯-乙酸乙烯酯侧，以形成多积层体构造物。将所产生的多积层体构造物转变成2.0平方厘米的小部份。
利用带有一个3英寸(76.2毫米)直径圆角和1∶1升压器的20千赫Dukane超声波熔接器，将1.0盎司/码(33.9克/平方米)基本重量多孔型聚乙烯有孔薄膜(Style 6007，Polymer Group，Inc.，North Charleston，SC)以超声波方式结合至3.0密尔(76微米)厚的聚乙烯薄膜(CoTranTM9720，3M，St.Paul，MN)上，以制造多孔型薄膜组合。该砧具有0.25英寸(6.4毫米)的间隔，0.044英寸(1118微米)直径的针，及0.01英时(254微米)的针高。使用40psi(0.28Mpa)、1.5秒熔接时间和1.0秒持续时间的设定。将多孔型薄膜组合的非-有孔侧层合至TegadermTM敷料上，并转变成3.3平方厘米的小部份。然后，将释放衬里从2.0平方厘米大小的干燥的纳曲酮涂覆层移开，并层合至3.3平方厘米小部份的有孔薄膜侧。利用上述测试方法来测定溶剂萃取情形。结果显示于表7中。
实施例12
按照实施例10的相同一般说明来制备透皮剂型，不同处在于该干燥的芬太尼涂覆层的涂覆层重量为8.0毫克/平方厘米，并含有9.6％芬太尼。利用上述测试方法来测定在缓冲盐中的溶剂萃取情形。结果显示于表7中。
实施例13
按照实施例10的相同一般说明来制备透皮剂型，不同处在于该干燥的芬太尼涂覆层的涂覆层重量为18.6毫克/平方厘米。利用上述测试方法来测定在缓冲盐中的溶剂萃取情形。结果显示于表7中。
实施例14
按照下述制备根据图16的透皮剂型。干燥的芬太尼和纳曲酮涂覆层根据实施例10的相同描述来制备，不同处在于该干燥的芬太尼涂覆层的涂覆层重量为14.4毫克/平方厘米，而干燥的纳曲酮涂覆层的涂覆层重量为11.4毫克/平方厘米。将通过将干燥的纳曲酮涂覆层层合至干燥的芬太尼涂覆层的乙烯-乙酸乙烯酯侧所制备的多积层体构造物转变成10.5平方厘米的小部份。
将1.0盎司/平方码(33.9克/平方米)基本重量多孔型聚乙烯有孔薄膜(Style 6007，Polymer Group，Inc.，North Charleston，SC)转变成10.5平方厘米的小部份。将3.0密尔(76微米)厚聚乙烯膜(CoTranTM9720，3M St.Paul，MN)转变成20.0平方厘米的小部份。利用带有3英寸(76.2毫米)直径圆角和1∶1升压器的20千赫Dukane超声波熔接器，将各10.5平方厘米的有孔薄膜小部份以超声波方式熔接至20.0平方厘米的聚乙烯膜部份上，以形成一多孔型薄膜组合。该砧具有0.25英寸(6.4毫米)的间隔，0.044英寸(1118微米)直径的针，及0.01英寸(254微米)的针高。使用40psi(0.28Mpa)、25秒熔接时间和0.5秒持续时间的设定。
经由下述方法来制备干燥粘着剂涂覆层：将一共聚物溶液(丙烯酸异辛酯/丙烯酸，97∶3，31.8重量％固体，固有粘度为1.11dL/克)涂覆在硅酮释放衬里上，并干燥的，以取得3.5毫克/平方厘米的干燥涂覆层重量。将干燥的粘着剂涂覆层转变成外直径为5.05厘米，内直径为3.66厘米的圆形小部份。然后，将这些圆形小部份粘附在按照上述制备的多孔型薄膜组合的聚乙烯薄膜部份上，以使粘着处围绕着多孔型薄膜组合的有孔薄膜部份。
将按照上述制备的含有10.5平方厘米芬太尼和纳曲酮层板的干燥粘着剂涂覆层层合至多孔型薄膜组合的有孔薄膜部份，以制备完成的透皮递送贴布。所产生的贴布的总面积为20.0平方厘米，而含活性药物的面积为10.5平方厘米。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表8中。
实施例15
按照实施例14中的相同描述来制备透皮剂型，不同处在于该纳曲酮贮库部分为如实施例11中所描述的交替的干燥纳曲酮涂覆层及PVA部分的5-部分积层体。机械分离测试利用上述测试方法来进行。结果显示于表8 中。
实施例16
按照下述制备根据图16的透皮剂型。
将芬太尼(3.44克)加到甲醇(3.99克)中，并加以混合直到所有芬太尼均溶解为止。将月桂酸甲酯(5.01克)和共聚物(29.8克的根据上述用于制备共聚物A的一般步骤所制得的丙烯酸异辛酯/丙烯酸2-羟乙基酯/ElvaciteTM 1010的38.8重量％固体溶液，其固有粘度为0.63dL/克)加到其中，并加以混合直到取得均匀的涂覆层制剂为止。以刀将涂覆层制剂涂在一硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)的烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)中干燥4分钟，再在200°F(93.3℃)中干燥2分钟。所产生的干燥涂覆层的重量约为12.6毫克/平方厘米。所产生的涂覆层含有17.2％芬太尼。将经涂覆的衬里层合至聚对苯二甲酸乙二醇酯和乙烯-醋酸乙烯酯(ScotchpakTM9732，3M St.Paul，MN)的2.0密尔(51微米)厚层板薄膜的聚对苯二甲酸乙二醇酯侧。
按照下述制备逆转剂或贮库部分。将纳曲酮(3.00克)加到共聚物(59.5克的按照上述用于制备共聚物B的一般程序所制备的丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸二甲氨基乙基酯甲基氯化季盐/甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯的28.6重量％固体溶液)中，并加以混合直到均匀为止。将涂覆层制剂以刀涂在一硅酮释放衬里上。将经涂覆的衬里在110°F(43℃)的烘箱中干燥4分钟，在185°F(85℃)下干燥2分钟，再在200°F(93.3℃)下干燥2分钟，以制备一干燥的纳曲酮涂覆层。所产生的干燥的涂覆层重量为14.8毫克/平方厘米。将经涂覆的衬里层合至按照上述制备的干燥的芬太尼涂覆层的乙烯-醋酸乙烯酯侧，以形成多积层体构造物。将所产生的多积层体构造物转变成2.0平方厘米的小部份。
按照实施例14中的一般描述来制备具有圆形粘着剂涂覆层的多孔型薄膜组合，并将其粘附在2.0平方厘米的多层板部份上，但完成的透皮贴布的最终范围的总面积为5.0平方厘米，而含活性药物的面积为2.0平方厘米。芬太尼和纳曲酮二者对人类尸体皮肤的渗透性利用上述测试方法来进行。结果显示于表9和10中。
实施例17
按照实施例16中所描述的一般描述制备透皮剂型，不同处在于干燥的芬太尼涂覆层按照实施例14中的描述制备。芬太尼和纳曲酮二者对人类尸体皮肤的渗透性利用上述测试方法来进行。结果显示于表9和10中。
实施例18
芬太尼为一种正在开发中以作为用来控制疼痛的7-天透皮芬太尼产品 中的高效力鸦片止痛剂。为了使其滥用的可能性减少到最小，因而考虑掺入类鸦片拮抗剂，纳曲酮。此药代动力学研究为了支持一项神经药理学研究而进行，以测定在将芬太尼与纳曲酮以固定比例，经由腹膜内注射途径共同投给雄SD大鼠时，为了阻断芬太尼的药效所需的纳曲酮的比例。
将雄SD大鼠分成3组(每组5只)。按照表11A的描述，经由一次腹膜内注射将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮共同投给每只大鼠。
表11.给药资料
N＝动物数目
在给予芬太尼前10、20、30、45和60分钟，及给药后的1.5、2、4和6小时收集血液。将取得的血浆贮存在-20℃，直到通过LC-MS来分析芬太尼、去甲芬太尼、纳曲酮和6-β-纳曲醇(naltrexol)的浓度。芬太尼及其代谢物，去甲芬太尼的标准曲线范围从50至1000皮克/毫升，然而纳曲酮和6-β-纳曲醇的标准曲线范围从10.1至505皮克/毫升。
芬太尼、去甲芬太尼和纳曲酮的平均药代动力学参数列于表12中。在全部三组中，芬太尼和纳曲酮的血浆浓度均有相当的变异。不过，在测试的采样时间点间，三组的间的血浆中芬太尼对纳曲酮的比例更为一致。再者，由于芬太尼的血浆半衰期较长，因此芬太尼对纳曲酮血浆浓度的比例随着时间增加。在给药后约30分钟至1小时可达到目标(给药)比例。共同给予芬太尼和纳曲酮的笼侧观察结果证明在全部3种激动剂对拮抗剂的比例，及所有研究的时间点处，芬太尼皆无镇静作用。虽然，在大鼠血浆内的芬太尼对纳曲酮的相对浓度随着时间增加，但血浆中的芬太尼的绝对浓度降低，因此没有观察到临床效应。
表12.经由单次腹膜内注射将芬太尼和纳曲酮共同投药后，雄SD大鼠体内的芬太尼、纳曲酮和去甲芬太尼的平均药代动力学参数
*第1组＝125微克/公斤芬太尼，125微克/公斤纳曲酮(1∶1芬太尼/纳曲酮比例)
第2组＝125微克/公斤芬太尼，31.3微克/公斤纳曲酮(4∶1芬太尼/纳曲酮比例)
*第3组＝125微克/公斤芬太尼，12.5微克/公斤纳曲酮(10∶1芬太尼/纳曲酮比例)
大鼠禁食过夜。按照表13中的描述，将芬太尼与纳曲酮经由单次腹膜内注射共同投给同一组的每只大鼠。
表13.给药资料
N＝动物数目
将血液收集至标示下列资料且装有K2EDTA的聚丙烯管中：研究编号、给药组别、动物编号和收集时间。在给予芬太尼前10、20、30、45和60分钟，及给药后的1.5、2、4和6小时经由颈静脉插管从各大鼠收集1毫升血液。将抽出的血液体积以来自未被给药的大鼠的肝素化血液取代。将血液样本保持在冰上，直至在4℃进行离心(在收集后1小时内)。将所产生的血浆分开，并在约-70℃下，贮存在经适当标示的聚丙烯容器内，直到进行 分析。
由普渡药物L.P.的药效学和药物代谢部门(the Pharmakinetics and DrugMetabolism(PKDM)department at Purdue Pharma L.P.)的生物分析组来分析血浆样本(0.200毫升)中的芬大尼、去甲芬太尼、纳曲酮和6-β-纳曲醇浓度。加入内标准后，将样本进行固相萃取。将萃取物干燥并重新悬浮在100微升乙腈中，通过LC-MS/MS进行分析。以定量极限作为标准曲线的终点，芬太尼及去甲芬太尼的标准曲线在50.0至1000皮克/毫升的范围内为线性，而纳曲酮和6-β-纳曲醇的标准曲线在10.1至505皮克/毫升的范围内为线性。将超出标准曲线的样本以不含干扰物的血浆稀释再重新分析。
利用WinNonlin 1.5版(Scientific Consulting，Inc.)测定来自平均血浆浓度资料的非-间隔药代动力学参数。以线性梯形法来估计AUC值。任何低于分析的定量下限(LLOQ)的浓度均以0表示。表观t1/2计算为t1/2＝0.693/λ，其中λ为从浓度对时间曲线的终端斜率回归所估计出的消除速度常数。使用至少3个在终端相的峰浓度后的血浆浓度来决定，且决定系数(R2)必需大于或等于0.85。
芬太尼、纳曲酮和去甲芬太尼的平均血浆浓度对时间的相关曲线分别绘于图22、23和24中，而各三组中的每只大鼠的芬太尼和纳曲酮的个体图分别提供于图8D、8E和8F中。芬太尼、去甲芬太尼和纳曲酮的平均PK参数分别记录于表14、15和16中。第1、2和3组的芬太尼、去甲芬太尼和纳曲酮的个体PK参数分别记录于表17、18和19中。
芬太尼平均血浆浓度对时间的相关曲线经绘于图22中，然而三个不同组中的每只大鼠的芬太尼和纳曲酮的个体图分别提供于第图8D、8E和8F中。三组的平均药代动力学参数列于表11中，而第1、2和3组的个别大鼠的PK参数分别记录于表14、15和16中。所有3组均接受相同剂量的芬太尼。三组的平均药代动力学曲线或平均药代动力学参数均无差异。不过，个体的血浆浓度对时间的相关曲线则变异很大。所有大鼠的tmax值为10分钟，此为注射后的第1个时间点。所有三组的t1/2值类似，范围从0.843至2.35小时(终端t1/2值不是从第1和3组各组的一只大鼠中计算出)。第1组的Cmax值的范围从980至32309皮克/毫升，第2组为从10778至41969皮克/毫升，且第3组为从5950至78215皮克/毫升。第1组的AUCinf值的范围从7301至28382皮克·小时/毫升，第2组为从16824至23552皮克·小时/ 毫升，第3组为从5387至27690皮克·小时/毫升。
纳曲酮平均血浆浓度对时间的相关曲线绘于图23中，而第1、2和3组中的芬太尼和纳曲酮的个体图分别提供于图25、26和27中。纳曲酮的平均药代动力学参数记录于表12中，而各组的个别大鼠的药代动力学参数记录于表14、15、和16中。第1组(纳曲酮的最高剂量)的个体血浆浓度对时间的相关曲线变异很大。所有大鼠的tmax值为10分钟，此为注射后的第1个时间点。所有三组的t1/2值类似，范围从0.388至0.714小时(终端t1/2值不是从第1和3组各组的一只大鼠中计算出)。第1组的Cmax值的范围从762至30864皮克/毫升，第2组为从5169至7832皮克/毫升，且第3组为从963至3196皮克/毫升。第1、2和3组的AUCinf值的范围分别为从445至18947皮克·小时/毫升，2731至4149皮克·小时/毫升，从426至2092皮克·小时/毫升。
去甲芬太尼平均血浆浓度对时间的相关曲线绘于第24图中。去甲芬太尼的平均药代动力学参数记录于表16中，然而第1、2和3组的个体大鼠药代动力学参数分别列于表17、18和19。由于所有大鼠均接受125微克/公斤的芬太尼，因此，所有三组的血浆浓度相关曲线和药代动力学参数类似。去甲芬太尼的个体血浆浓度对时间的相关曲线较芬太尼或纳曲酮的相关曲线的变异少。在大部份具有低于平均的芬太尼血浆浓度的大鼠中，去甲芬太尼的浓度相应地较高。tmax值范围从注射后10分钟至2.0小时。t1/2 值类似于芬太尼，且所有三组均类似，范围从1.41至3.48小时(终端t1/2值不是从第1组中的一只大鼠计算出)。第1组的Cmax值的范围从1595至3572皮克/毫升，第2组为从1238至2273皮克/毫升，且第3组为从911至3019皮克/毫升。第1组的AUCinf值的范围从4897至6134皮克·小时/毫升，第2组为从4781至7689皮克·小时/毫升，第3组为从4303至6203皮克·小时/毫升。
虽然可定量第1组大鼠的血浆中的6-β-纳曲醇，但仅有一些浓度基本上高于LLOQ(10皮克/毫升)的时间点/大鼠。并未进行进一步分析。
此三组的芬太尼对纳曲酮的平均血浆浓度比例绘于第28图中。虽然大鼠内的芬太尼和纳曲酮的血浆浓度有很大的变异性，但血浆浓度比的变异性很小。注射后0.5至1小时才可取得目标的血浆浓度比。在整个早期的时间点中，芬太尼的血浆浓度比例上低于纳曲酮的血浆浓度。在稍晚的时间 点处，由于具有较短地血浆半衰期的纳曲酮更快地消除，因此大鼠血浆中的芬太尼对纳曲酮的浓度比会增加。虽然这使得稍晚的时间点处的芬太尼对纳曲酮的比例较高，但芬太尼的绝对浓度也减低，因此大鼠体内不会因给予芬太尼而有任何临床征候。
在任何大鼠中均无镇静的征候。在研究的全部6小时中，所有活动看来均正常。
在所有三组中，芬太尼和纳曲酮的血浆浓度有很大的变异性。不过，在三组中，于测试采样的时间点间，血浆中的芬太尼对纳曲酮的比例较为一致。再者，由于芬太尼的血浆半衰期较长，芬太尼对纳曲酮的血浆浓度比随着时间增加。目标(给药目的)比可在给药后约30分钟至1小时达到。共同给予芬太尼和纳曲酮的笼侧观察结果证明在全部3种激动剂对拮抗剂的比例，及所有研究的时间点处，芬太尼皆无镇静作用。虽然，在大鼠血浆内的芬太尼对纳曲酮的相对浓度随着时间增加，但血浆中的芬太尼的绝对浓度降低，因此没有观察到临床效应。
表14.经由腹膜内注射将芬太尼与纳曲酮单次共同给药后，雄SD大鼠体内的芬太尼平均药代动力学参数
表15.经由腹膜内注射将芬太尼与纳曲酮单次共同给药后，雄SD大鼠体内的纳曲酮平均PK参数
表16.经由腹膜内注射将芬太尼与纳曲酮单次共同给药后，雄SD大鼠体内的去甲芬太尼平均PK参数
表17.经由腹膜内注射将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮(125微克/公斤)单次共同给药后，雄SD大鼠体内的个别药效学参数
表18.经由腹膜内注射将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮(31.3微克/公10斤)单次共同给药后，雄SD大鼠体内的个别药效学参数
表19.经由腹膜内注射将芬太尼(125微克/公斤)与纳曲酮(12.5微克/公斤)单次共同给药后，雄SD大鼠体内的个别药效学参数
实施例19
本研究的设计用来取得三种不同的7-天3M透皮芬太尼制剂及Duragesic制剂的透颊流量数据和药效学相关曲线。本研究中亦检测纳曲酮的血浆外表和血浆药代动力学曲线。
一组9只的雄比格犬被用于改良的交叉设计中。在研究的第一阶段中，以Duragesic凝胶(3只狗)或Duragesic树胶(6只狗)的形式，给予狗芬太尼单次30分钟的口颊投药。在3-周的代谢期后，将来自三种原型透皮系统的一的芬太尼以单次30分钟口颊投药方式给予狗(3只狗/制剂，2Di、1Ci或U2b)。在第二个3-周的代谢期后，以单次静脉内(IV)共同注射途径给予全部9只狗芬太尼和纳曲酮(45微克/公斤的各鸦片剂)。
在研究的各个阶段中，于给予芬太尼前5、10、20、30、45和60分钟，及给药后的2、3、4、6、8和24小时从每只狗收集血液。将分离出的血浆贮存在-20℃，直到通过LC-MS-MS来分析芬太尼、去甲芬太尼、纳曲酮和6-β-纳曲醇的浓度。芬太尼及其代谢物的标准曲线范围从50至1000皮克/毫升，然而纳曲酮和6-β-纳曲醇的标准曲线范围从10.1至505皮克/毫升。
将Duragesic凝胶给至3只狗的口颊粘膜后，可取得类似的芬太尼血浆Cmax值(平均1371皮克/毫升)、AUClast(3473皮克·小时/毫升)和芬太尼血浆浓度对时间的相关曲线。当将2平方厘米的Duragesic树胶施用于口颊粘膜后，可在浓度对时间的相关曲线中发现基本上狗间(n＝6)变异性。由于制造树胶(在2平方厘米树胶内的凝胶量)的变异性大于狗个别的吸收性和药 代动力学变异，因此，此点极为显著。芬太尼血浆Cmax值范围从1355至5031皮克/毫升(平均为3095皮克/毫升)，AUClast(平均为7923皮克·小时/毫升)显示出在6只研究的狗中有类似的狗-间变异性。
在芬太尼血浆浓度对时间的相关曲线中，3M制剂，U2b，所产生的变异性为测试的任何制剂中最大的。Cmax值的范围从2204至12900皮克/毫升(平均为6532皮克/毫升)，AUCinf的范围从4337至15719皮克·小时/毫升。
将2Di透皮制剂敷用至狗的口颊粘膜后，3只狗间的芬太尼和纳曲酮的血浆浓度相关曲线，以及相关的药代动力学(PK)参数相一致。芬太尼的Cmax 的范围从2908至4208皮克/毫升，tmax的范围从0.3至0.5小时。AUCinf值的范围从5948至8890皮克·小时/毫升，t1/2值的范围从1.6至2.1小时。纳曲酮的Cmax的范围从963至1651皮克/毫升，tmax的范围从0.5至0.8小时，而AUCinf值的范围从1764至3139皮克·小时/毫升。t1/2值的范围从0.8至1.2小时，约为芬太尼的t1/2值的一半。
口颊施用2Di透皮制剂后，芬太尼对纳曲酮的比可维持在2∶1的低比例下20分钟至约90分钟。
将1Ci透皮制剂敷用在狗的口颊粘膜后，3只狗间的芬太尼和纳曲酮的血浆浓度相关曲线，以及相关的PK参数亦相一致。芬太尼的血浆Cmax的范围从7369至9821皮克/毫升，此值较使用2Di制剂时来得高。芬太尼血浆AUCinf值的范围从9926至13168皮克·小时/毫升(亦基本上高于以2Di制剂取得者)。相关的tmax值的范围从0.3至0.5小时，而t1/2值的范围从2.0至2.2小时。纳曲酮的参数类似于使用2Di制剂所取得的纳曲酮参数。以1Ci透皮制剂得到的纳曲酮血浆Cmax值的范围从1011至1637皮克/毫升，tmax 的范围从0.3至0.8小时，而纳曲酮的AUCinf值的范围从1121至1709皮克·小时/毫升。纳曲酮的t1/2值约为芬太尼的t1/2值的一半，范围从0.90至1.0小时。
对于此制剂，3只狗中的任一只均不可能达到2∶1的芬太尼对纳曲酮比。不过，血浆中的纳曲酮浓度类似于2Di透皮制剂，芬太尼的血浆浓度较高，最可能是由于粘附层内有渗透增强剂存在。
芬太尼加上纳曲酮的共同给药的笼侧观察结果确认1∶1的芬太尼对纳曲酮比例可阻断芬太尼的镇静作用。不过，1Ci和2Di二种制剂均可将纳曲酮递送至系统性循环中，且2Di制剂在递送纳曲酮时较有效(较快且较高的 全身浓度)，递送芬太尼时则较慢。此组合造成施药后，血浆纳曲酮∶芬太尼的比维持在1∶2的低比例下20分钟至90分钟。此点亦可由使用2Di制剂时，纳曲酮的透口颊流出率较芬太尼来得高的情形来确认。
本研究的改良的交叉实验设计如下：
表20
a)此研究中总共使用9只狗。来自第1和2组的狗与第3、4及5、6组中所使用者相同。各相间至少有3-周代谢期。
在口颊敷用芬太尼前约30分钟，第1至5组中所有的狗均接受为慢速(约30秒)IV推注(400微克/毫升)形式的纳洛酮(20微克/公斤)。
第1组.利用正移液管将30微升Duragesic凝胶投至狗的介于牙龈和脸颊间的区域。将狗的嘴巴保持合上，并施压以维持脸颊靠着牙齿/牙龈30分钟。在下述指出的时间收集血液样本。
第2组.将2平方厘米(大约)的Duragesic树胶投至狗的介于牙龈和脸颊间的区域。将狗的嘴巴保持合上，并施压以维持脸颊靠着牙齿/牙龈30分钟。在下述指出的时间收集血液样本。
第3、4和5组.在3周的代谢期后，将9只狗(来自第1和2组)分成3组。第3、4和5组中各分配3只狗。第3组中的狗具有置于牙龈和脸颊间的2平方厘米U2b原型芬太尼透皮系统。第4组中的狗接受2Di制剂的2平方厘米透皮贴布，而在第5组中的狗接受以相同方式敷用的1Ci制剂。将狗的嘴巴保持合上，并施压以维持脸颊靠着牙齿/牙龈30分钟。在下述指出的时间收集血液样本。
第6组.在额外的3周代谢期后，9只狗中的每一只均经由未-插管(相反侧)的头静脉共同注射途径来接受各为45微克/公斤的芬太尼和纳曲酮。在下述指出的时间收集血液样本。
血液的收集：将血收集入至少标示下列信息的含K2EDTA的聚丙烯管中：研究编号、给药组别、动物编号和收集时间。在给予芬太尼前5、10、20、30、45和60分钟，及给药后的2、3、4、6和8小时经由头部(或隐静脉)导管从每只狗收集约3毫升血液。在给药后24小时从颈静脉或头静脉取得样本。将血液样本保持在冰上，直至将血浆分离出(通常在收集后1小时内)。将血液样本在4℃进行离心，将所产生的血浆分开，并在约-70℃下，贮存在经适当标示的聚丙烯容器内，直到进行分析。
分析血浆样本(0.200毫升)中的芬太尼、去甲芬太尼、纳曲酮和6-β-纳曲醇浓度。加入内标准品后，将样本进行固相萃取。将萃取物干燥并重新悬浮在100微升乙腈中，再通过LC-MS/MS进行分析。芬太尼及去甲芬太尼的标准曲线在50.0至1000微克/毫升的范围内为线性，而纳曲酮和6-β-纳曲醇的标准曲线在10.1至505微克/毫升的范围内为线性。将超出标准曲线的样本以不含干扰物的血浆稀释再重新分析。
利用WinNonlin 1.5版测定来自平均血浆浓度数据的非-间隔药代动力学参数。以线性梯形法来估计AUC值。任何低于LLOQ的浓度均以0表示。表面t1/2计算为t1/2＝0.693/λ，其中λ为从浓度对时间曲线的终端斜率回归所估计出的消除速度常数。使用至少3种在终端相的峰浓度后的血浆浓度来决定，且决定系数(R2)必需大于或等于0.85。
利用WinNonlin计算来自各只狗的I.V.数据，以计算芬太尼和纳曲酮的血浆廓清率。使用这些数值计算服用不同制剂的芬太尼和纳曲酮的各只狗的透颊流量。
由于此方程式系假定在犬模型中通常耗费1小时的稳态递送的情况，因此，此计算结果为一近似值(Cassidy，J.P.，Landzert N.M.，Quadros E.“Controlled buccal delivery of buprenorphine.”Journal of Controlled Release.1993；25：21-29)。
芬太尼、纳曲酮和去甲芬太尼的平均PK参数分别列于表21、22和23中。
经由口颊途径将30微升Duragesic凝胶施予狗(动物编号CSDATI、 CSCAGR和CSUAFI)的个体芬太尼血浆浓度对时间的相关曲线绘于图29中，而个体PK参数则列于表24中。全部三只狗的血浆浓度相关曲线和PK参数类似。不过，Cmax值的范围系从1206至1539皮克/毫升，而tmax值约1小时(0.75-100小时)。AUCinf值的范围从3555至3763皮克·小时/毫升，而t1/2值系从1.6-1.8小时。
经由30-分钟口颊施药方式来敷用2平方厘米的Duragesic树胶的个体芬太尼血浆浓度对时间相关曲线绘于图22中。个体PK参数列于表22中。血浆浓度相关曲线和PK参数证明6只狗间有显著变异性(动物编号CSCACV、CSDAGC、CSDAGD、CSDAGW、CSDAJN和CSDAYT)。Cmax 值的范围系从1355至5031皮克/毫升，而tmax的范围系从0.5至1小时，AUCinf值的范围系从3175至16683皮克·小时/毫升。当芬太尼的24-小时血浆浓度为BLQ时，5只狗中的t1/2值的范围系从1.5-2.1小时。在狗CSDAGC方面，以t1/2为5-0小时检测消除的γ相。
经由30-分钟口颊施药方式将2平方厘米的制剂U2b施予狗CSDAGW、CSDAJN和CSDAGC的个体芬太尼血浆浓度对时间的相关曲线绘于图31中。个体PK参数列于表26中。当与其它二只狗比较时，狗CSDAGW具有非常高的Cmax(Cmax的范围系从2204至12900皮克/毫升)。全部3只狗的tmax均为0.50小时，而AUCinf值的范围系从4377至15719皮克·小时/毫升，狗CSDAGC具有该低AUCinf值，而另二只的数值则在较高的一端。t1/2值的范围从2.1-4.1小时。
经由30-分钟口颊施药方式将2平方厘米的2Di制剂施予狗CSDAFI、CSCAGR和CSGACN的个体芬太尼和纳曲酮血浆浓度对时间的相关曲线绘于图33中。个体PK参数列于表27中。3只狗间的芬太尼血浆浓度相关曲线，以及相关的PK参数相一致。3只狗间的纳曲酮亦可观察到类似的一致性。芬太尼血浆Cmax值的范围系从2908至4208皮克/毫升，tmax值的范围系从0.3至0.5小时。芬太尼血浆AUCinf值的范围系从5948至8890皮克·小时/毫升，t1/2值的范围系从1.6至2.1小时。纳曲酮的血浆Cmax值的范围系从963至1651皮克/毫升，tmax的范围系从0.5至0.8小时，而纳曲酮血浆AUCinf值的范围系从1764至3139皮克·小时/毫升。t1/2值的范围系从0.8至1.2小时，约为芬太尼的t1/2值的50％。
芬太尼对纳曲酮血浆浓度的比绘于图32中。在口颊施药后，2芬太尼∶ 1纳曲酮的低比例可维持20分钟至90分钟。
经由30-分钟口颊施药方式将2平方厘米的1Ci制剂施予狗CSDAGD、CSDATI和CSDAYT的个别芬太尼和纳曲酮血浆浓度对时间的相关曲线绘于图8G中，个别PK参数列于表28中。类似于2Di制剂，3只狗间的芬太尼血浆浓度相关曲线，和PK参数相一致。纳曲酮方面亦可观察到类似的一致性。芬太尼的血浆Cmax的范围系从7369至9821皮克/毫升，tmax的范围系从0.3至0.5小时，而芬太尼血浆AUCinf值的范围系从9926至13168皮克小时/毫升。t1/2值的范围系从2.0至2.2小时。纳曲酮血浆Cmax值的范围系从1011至1637皮克/毫升，tmax的范围系从0.3至0.8小时，而纳曲酮的AUCinf 值的范围系从1121至1724皮克·小时/毫升。纳曲酮的t1/2值约为芬太尼的t1/2值的一半，范围系从0.90至1.0小时。
芬太尼对纳曲酮的血浆浓度比绘于第34图中。使用1Ci制剂时，3只狗中的任一只均不可能达到2∶1的芬太尼对纳曲酮比。不过，血浆中的纳曲酮浓度类似于2Di制剂，芬太尼的血浆浓度较高，这最可能是由于粘附层内有渗透增强剂存在。
将45微克/公斤的芬太尼和纳曲酮共同投药后的平均芬太尼和纳曲酮血浆浓度对时间的相关曲线绘于图36中。个体相关曲线绘于图37、38、和39中。芬太尼和纳曲酮二者的个体PK参数列于表29中。每只狗的芬太尼的血浆浓度曲线与纳曲酮的血浆浓度曲线类似。在每只狗中，从共同投服相等浓度的芬太尼和纳曲酮所得到的芬太尼和纳曲酮的PK参数类似。芬太尼的Cmax的范围系从6445至11655皮克/毫升，而纳曲酮的Cmax值的范围系从4658至113941皮克/毫升。芬太尼的AUCinf值的范围系从8628至15516皮克·小时/毫升，而纳曲酮的AUCinf值的范围系从5408至14027皮克·小时/毫升。主要的差异在于t1/2值，与芬太尼的1.76至6.30小时相较下，纳曲酮的t1/2值较短，范围从0.915至1.31小时。
虽然可定量大部份狗的血浆中的6-β-纳曲醇浓度，但仅有一些时间点/狗的浓度高于较低LOQ(10微克/毫升)。
使用芬太尼和纳曲酮的I.V.清除测定来自不同制剂的透颊流量。仅有的固定流量从Duragesic凝胶取得。所有其它制剂显示出多变的透颊流量。如所预期者，在大部份情况中，芬太尼的透颊流量反映出纳曲酮的透颊流动量。
去甲芬太尼的血浆平均浓度对时间的相关曲线绘于图40中。平均血浆浓度从未超过600皮克/毫升。在所有口颊施药方面，介于芬太尼的出现和可定量的去甲芬太尼血浆浓度出现之间有20至30分钟的滞后期。去甲芬太尼的平均血浆浓度在大部份的时间点处皆有很大的标准差，此点与芬太尼血浆浓度类似并相符。个体去甲芬太尼参数列于表24至29中，而以制剂为基础的平均参数则列于表23中。
将血浆样本进行对纳曲酮的人类代谢物，6-β-纳曲醇的分析。如所预期者，仅有非常少的样本具有此化学物的可定量浓度，因为纳曲酮在狗体内并不会被明显代谢成此物质。
在所有口颊施药中可观察到不同程度的镇静效应。较高的芬太尼血浆浓度似乎有较大的镇静效应，但这并非绝对的，且无法定量。在本研究的IV阶段并未观察到镇静效应。
Duragesic凝胶可在三只狗间产生相一致的药代动力学相关曲线。于冷冻及从Duragesic凝胶贴布切下2平方厘米树胶的步骤中所具有的固有变异性造成狗之间的可变的药代动力学相关曲线。树胶亦产生较30微升凝胶约高3倍的平均Cmax值，而来自树胶的平均AUClast值约与来自凝胶者的二倍一样大。树胶内的实际凝胶量并未进行测定。
芬太尼加上纳曲酮的共同给药的笼侧观察结果确认1∶1的纳曲酮对芬太尼的比例可阻断芬太尼的镇静作用。1Ci和2Di二种制剂可将纳曲酮递送至全身循环中。2Di制剂在递送纳曲酮方面更有效(较快且较高的全身浓度)，递送芬太尼时则较慢(与Duragesic树胶类似的平均值)。此组合造成施药后，血浆纳曲酮∶芬太尼的比维持在低至1∶2的低比例下20分钟至90分钟。此点亦可由在使用2Di制剂所计算出的纳曲酮的流量较芬太尼大之时，从透颊流量的计算来确认。
表21.经由口颊施药或IV投药途径将芬太尼给予比格犬后的芬太尼的平均PK参数
表22.经由口颊施药或IV投药途径将芬太尼给予比格犬后的纳曲酮的平均PK参数
表23.经由口颊施药或IV投药途径将芬太尼给予比格犬后的去甲芬太尼的平均PK参数
1)仅能准确计算一只狗
表24.将30微升(约0.9毫克芬太尼)Duragesic凝胶敷用在口颊粘膜后，比格犬的个体PK参数
*由于在许多狗中无法计算出去甲芬太尼的t1/2，所以使用AUClast。
表25.将2平方厘米Duragesic树胶敷用在口颊粘膜后，比格犬的个别PK参数
*由于在许多狗中无法计算出去甲芬太尼的t1/2，所以使用AUClast。
表26.将2平方厘米U2b(3M制剂)透皮贴布敷用在口颊粘膜后，比格犬的个体PK参数
表27.将2平方厘米2Di(3M制剂)透皮贴布敷用在口颊粘膜后，比格犬的个体PK参数
表28.将2平方厘米1Ci(3M制剂)透皮贴布敷用在口颊粘膜后，比格犬的个别PK参数
*由于在一只狗中无法计算出去甲芬太尼的t1/2，而另外两只的r2值刚刚高于0.85，所以列出使用AUClast。
表29.将45微克芬太尼和纳曲酮经IV途径给予比格犬后的个体PK参数
本发明已参照其数种实施方案予以说明。前述的详细说明及实施例仅提出供清楚了解所用，且其中并无非必要的限制需要了解者。本领域技术人员均可察知在所描述的实施方案中可做出多种改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不应限制在本文所描述的组成物和构造的细节，而系由下述权利要求所述所限制。
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