技术领域
本发明涉及一种用于淤血阻滞、脉管不通的中药制剂，其特点是能够用于治疗脉管炎、 硬皮病、动脉硬化性下肢血管闭塞症，并且对冠心病、脑血栓后遗症也有显著的治疗作用。
技术背景
脉管炎是外科常见病，多发病。症见患趾(指)喜暖怕冷，皮肤苍白发凉，麻木疼痛，遇 冷剧痛，有间歇性跛行或持续性固定性疼痛，其肢色可由苍白转暗红，下垂时更明显，抬高则 见苍白，步态跛行，可伴小腿足部反复发生游走性红斑、结节或硬索，重者肢端紫黑干枯坏死。 脉管炎可发生于动、静脉血管。发生于动脉者称之为血栓闭塞性脉管炎，发生于静脉的称为 深部静脉血栓。动、静脉均可发生，但常见于下肢静脉。由于临床诊断及治疗较为困难，故病程 常常迁延日久，患者痛苦不堪，严重影响人类的身体健康。
目前，西医治疗脉管炎以扩管、介入、手术治疗为主，虽然疗效快，但对人体均有相当 程度的不良反应和副作用，不易为患者所接收。而中医目前对脉管炎类疾病主要用活血类药 物，且所含药味较多，有的还含有毒性药物，由于脉管炎类疾病需长期服药，药物的毒副作 用不能忽视。中国专利公报2005年7月6日公开了(申请号为：200410072690.8)“一种治疗脉 管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物”，其组方配比采用；丹参25份 鸡血藤 25份 郁金10份 乳香4份 没药4份，该发明在临床应用中发现有严重的副作用，患者 在服药后会出现抑郁，乏力，精神不振等现象，且在使用的过程中该药物稳定性差，其为糖 衣片，不易为患者所接受，糖尿病患者不能服用。
针对目前本领域现有技术所存在的缺陷，通过发掘祖国丰富的中药资源，结合大量的中 医组方理论及药效学和药物稳定性研究，本发明组方中有效的减少了郁金的使用量后，意外 的发现：可有效的避免现有技术(专利申请号：200410072690.8)的副作用，而且对冠心病、 脑血栓也有显著的治疗作用，对于淤血阻滞、脉管不通所引起的脉管炎、硬皮病、动脉硬化 性下肢血管闭塞症，疗效显著增强。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于淤血阻滞、脉管不通的中药制剂，其特点是能够用于治疗 脉管炎、硬皮病、动脉硬化性下肢血管闭塞症，并且对冠心病、脑血栓后遗症也有显著的治 疗作用。
本发明另一目的是提供一种用于淤血阻滞、脉管不通的中药制剂的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
组方配比：
丹参25份 鸡血藤25份 郁金4份 乳香4份 没药4份
本发明制备方法为：
本发明胶囊剂的制备方法为：将乳香、没药、郁金粉碎成细粉(过100目筛网)备用， 丹参、鸡血藤加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次每次1小时，加水量分别为投料 量10、8、6倍，合并三次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.24～1.28(60℃测)的浸膏， 加入乳香、没药、郁金细粉，混匀，干燥(温度≤60℃)，粉碎，加入各剂型适宜辅料，制成 胶囊剂、片剂、颗粒剂。
中医理论认为：
血栓闭塞性脉管炎及深部静脉血栓形成属于中医“脉痹”、“脱疽”范畴。《灵枢·痈疽篇》 中就有“发为足趾，名为痈痛，灵状赤黑者死不治，不赤黑者不死，急斩之，否则死矣。” 《刘涓子鬼遗方》改称为脱疽，后世医家又据此病的转归称之为“脱骨疽”“十趾零落”等。 究其病因病机《素问·举痛论篇》指出：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中 则气不通，故卒然而痛”“寒气入经而稽迟，泣而不行，血脉挛急，郁久为瘀，气血不通，四 末失荣，诸症丛生”。《诸病源侯论》《素问·举痛论篇》云：“痈者，五脏不调所生也，五脏 六腑之精气藏于肾，肾虚则五脏失养。”就其治疗，古代医家积累了丰富的经验，如《饮片 新参》中说：“鸡血藤，去瘀血，生新血，流利经脉。”其他如四妙勇安汤、十全大补汤、阳 和汤等经典方剂，至今仍为治疗该病的常用方剂。
血栓闭塞性脉管炎及深部静脉血栓形成属于中医“脉痹”、“脱疽”范畴。其病因病机简 述如下：
1、由于情志内伤，肝肾不足，肾阳不足以致寒湿之邪内生，凝聚经络，痹塞不通，气血运 行不畅而成。四肢为诸阳之末，得阳气而温，由于久处寒冷，寒邪外迫，阳气不能达于四末， 致寒邪深袭络脉，气血运行不畅，血遇寒凝则瘀滞不通，不通则痛，日久则肢体失养，导致 坏疽。
2、由严寒涉水、寒湿侵袭，以致寒凝络痹，血行不畅，阳气不能下达于四末，气血运行不 畅，血遇寒凝则瘀滞不通，不通则痛，日久则肢体失养，导致坏疽。或寒湿郁久化热，火毒 蕴结，筋脉阻滞、气血凝滞，导致坏疽。
3、由过食膏粱厚味，辛辣炙馎，以致肠胃功能失调，火毒内生；或过食热药、房劳过度， 导致火毒蕴结，筋脉阻滞、气血凝滞而致坏疽。
总之，其病机特点是在脏腑功能失调的基础上感受寒湿或湿热蕴结致痹阻脉络，气血不畅， 阳气不能到达肢端，而致坏疽。
本方适用于瘀血阻滞，脉管不通引起的脉管炎，所以主要功效是活血化瘀，通经活络。 其中丹参活血祛瘀、凉血消痈，一方面针对血瘀的病因，另一方面，脉管炎易引起感染，又 可凉血消痈以抗炎而为君药；因病在脉络，故选用鸡血藤行血补血、舒筋活络为臣药；郁金 活血、止痛、行气针对病因，但其用量对药效有很大影响，又针对疼痛症状而为佐药；乳香、 没药消肿生肌、活血止痛，起到对证及促进肌肉生长作用而为使药。全方共奏活血化瘀，通 经活络，止痛生肌之效。
中国专利公报2005年7月6日公开了(申请号为：200410072690.8)“一种治疗脉管炎、硬 皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物”，其组方配比采用；丹参25份鸡血藤25份郁金10 份乳香4份没药4份，该发明在临床应用中发现有严重的副作用，患者在服药后会出现抑 郁，乏力，精神不振等现象，且在使用的过程中该药物稳定性差；其为糖衣片，不易为患者 所接受，糖尿病患者不能服用。针对目前本领域现有技术所存在的缺陷，通过发掘祖国丰富 的中药资源，结合大量的中医组方理论及药效学和药物稳定性研究，本发明组方有效的减少 了郁金的使用量后，意外的发现：可有效的避免现有技术(专利申请号：200410072690.8) 的副作用，而且对冠心病、脑血栓也有显著的治疗作用，对于淤血阻滞、脉管不通所引起的 脉管炎、硬皮病、动脉硬化性下肢血管闭塞症，疗效显著增强。
本发明胶囊组有效的减少了郁金的用量后，药品不易吸潮，有效成分的含量稳定。本发 明胶囊剂与市售脉管复康片稳定性(18个月)对比试验：本发明胶囊剂经过18个月室温留 样观察后其水分由原来的4.1％变为4.0％，几乎没有吸潮。丹参素含量为2.8mg/粒降至2.7mg/ 粒；含量几乎没变；而脉管复康片经过18个月室温留样观察后，吸潮严重，而且丹参素含量 由原来的2.5mg/粒降至1.6mg/粒，含量下降了36％；结果表明本发明胶囊剂含量均匀，稳 定性好。
下面以本发明制备的中药胶囊对比中国专利“一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下 肢血管闭塞症药物”(脉管复康片)，说明其主要药效学：
实验药物：
本发明胶囊剂为本发明实施例1方法制备的药物。
脉管复康片为市场上购买的。
1、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同 体积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药1.2、2.4、4.8g生药/kg；脉管复康片组灌胃给 药4.8g生药/kg。连续给药7d，末次给药1h后，用100％二甲苯0.2ml/只涂于右耳内外两面， 左耳不作任何处理，2h后将动物乙醚麻醉处死，减下双耳用5mm直径大孔器分别在小鼠的同一 部位打下圆耳片，电子分析天平称重。以小鼠耳肿胀度作为二甲苯所致急性炎症的肿胀指标(小 鼠耳肿胀度＝右耳片重量-左耳片重量)。见表1
表1对小鼠耳廓二甲苯所致肿胀的影响(x±s)
与对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：对照组小鼠右耳明显红肿，厚度增加，耳廓肿胀度大。本发明胶囊组和脉管复康片组的 小鼠右耳变化相比有差异，与对照组相比有显著性差异。本发明胶囊组比脉管复康片组 的抗炎作用增强。
2、镇痛作用(扭体法)
昆明小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体 积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药1.2、2.4、4.8g生药/kg；脉管复康片组灌胃给药 4.8g生药/kg。连续给药3天，末次给药4h后每鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，记录15min 内小鼠扭体次数及开始出现扭体反应的平均时间(潜伏期)。见表2
表2对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(x±s)
与对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组均使小鼠扭体次数减少，有较好的量效反应关系，随着剂 量的加大，扭体次数减少，对醋酸所致小鼠扭体具有抑制作用，与对照组相比有显著性的 差异。本发明胶囊组比脉管复康片组对醋酸所致的小鼠扭体抑制作用强，镇痛作用增强。
3、对凝血时间的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃 同体积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药1.2、2.4、4.8g生药/kg；脉管复康片组灌 胃给药4.8g生药/kg。连续给药5d，末次给药1h后，用内径1mm玻璃毛细管插入小鼠眼球 后静脉丛取血，置毛细玻璃管内，血栓达5cm。每隔30s折断毛细管一段，检查有无出现血 凝丝，计算从毛细玻璃管采血到出现血凝丝的时间，即为凝血时间。见表3
表3对小鼠凝血时间的影响(x±s)
与对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显减少小鼠的凝血时间，与对照组相比有显著性差 异。本发明胶囊组比脉管复康片组凝血作用强。
4、对血清中总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)的影响
昆明小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成6组，每组10只。空白对照组、 高脂血症模型对照组灌胃溶媒(含2％吐温-80的蒸馏水，0.2ml/10g)；本发明胶囊组分别灌 胃给药1.2、2.4、4.8g生药/kg；脉管复康片组灌胃给药4.8g生药/kg。禁食16h，灌胃给 药，给药2h后，除空白对照组外，每鼠腹腔注射75％蛋黄乳液0.1ml/10g(取1d～2d新鲜 鸡蛋黄用生理盐水配成75％蛋黄乳液)，6h后每组再次灌胃相应溶媒或药物，剂量同前。于 注射蛋黄乳液14h后，眼眶静脉取血、离心、分离血清，采用氧化酶法测定总胆固醇(TC)及 甘油三酯(TG)含量。见表4
表4对血清中总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)的影响(x±s)
与模型对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显降低血清总胆固醇和甘油三酯的水平，与模型对 照组比有显著性差异。本发明胶囊组比脉管复康片组对血清总胆固醇和甘油三酯水平 的降低作用强。
5、对家兔血小板聚集率的影响
购进50只家兔后，适应性喂养7d后称重，耳中动脉取血，测定药前血小板聚集率。按 照血小板聚集率及体重将家兔分为5组，每组10只。对照组灌胃同体积的蒸馏水；本发明胶 囊组分别灌胃给药0.3、0.6、1.2g生药/kg；脉管复康片组灌胃给药1.2g生药/kg。连续7d 灌胃给药，每日1次，末次给药后1h，穿刺耳中动脉取血，测定药后血小板聚集率。
血小板聚集率测定方法：兔耳中动脉取血5ml，3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(血∶抗凝剂＝ 9∶1，即血4.5ml，抗凝剂0.5ml)，200×g离心10min，取上清部分即富血小板血浆(PRP)， 剩余部分1500×g离心10min，取上清部分即贫血小板血浆(PPP)。将盛有200μl PRP及一 小磁棒的比浊管置于血小板聚集仪中，37℃保温1min，经PPP标定后，在搅拌情况下加入胶 原诱导剂，诱导聚集，反应时间为5min，测定胶原(4.8mg/L)诱导的血小板聚集率。 聚集率＝(聚集后PRP透光度-聚集前PRP透光度)/(PPP透光度-聚集前PRP透光度)。 见表5
表5对家兔血小板聚集率的影响(x±s)
与对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显的降低血小板的聚集率，与对照组相比有显著性 差异。本发明胶囊组比脉管复康片组降低血小板聚集率的作用强。
6、对急性血瘀大鼠微循环障碍的影响
Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重230～250g，随机分为6组，每组10只，除空白对照 组外，其他5组动物每只大鼠皮下注射2次0.1％盐酸肾上腺素，每次0.08ml/100g，间隔4h， 中间进行1次冰水浴，温度0～2℃，浸泡5min。如此处理后，动物禁食不禁水12h，第2 天进行微循环实验。空白对照组和模型对照组均给予5％葡萄糖溶液0.2ml/100g；本发明胶 囊组分别给药0.6、1.2、2.4g生药/kg；脉管复康片组给药2.4g生药/kg。将动物用戊巴比 妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，沿腹白线纵形切开腹壁2～3cm，轻轻拉出回肠部，将肠系膜 置于盛有台式液恒温灌流槽上。舌下静脉注射给药后通过微循环显微镜和图象处理系统直接 观察肠系膜微循环变化。观察指标为微动脉血流速度(BFVA)、微动脉管径(DA)、毛细血管 数(N)。见表6
表6对急性血瘀大鼠微循环障碍的影响(x±s)
与模型对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显改善急性血瘀大鼠微循环障碍，具有较好的活血 化瘀作用，与对照组相比有显著性差异。本发明胶囊组比脉管复康片组改善微循环障 碍作用强，活血化瘀作用强。
7、对大鼠体外血栓形成的影响
Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重230～250g，随机分为5组，每组10只，对照组灌胃 同体积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药0.6、1.2、2.4g生药/kg；脉管复康片组灌 胃给药2.4g生药/kg。连续给药7d，末次给药1h后，将动物用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注 射麻醉后，每只大鼠从腹主动脉取血1.8ml，注入内径14mm未加抗凝剂的血栓硅胶管内，置 于已恒温37℃的体外血栓形成仪中，转动15min，取出血栓，用滤纸吸去余血，测量血栓长 度，称湿重后，将血栓置于60℃烤箱中干燥30min后，称干重。见表7
表7对大鼠体外血栓形成的影响(x±s)
与对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显抑制大鼠体外血栓的形成，与对照组相比有显著 性差异。本发明胶囊组比脉管复康片组对大鼠体外血栓形成的抑制作用强。
8、对大鼠血液流变学指标的影响
健康雄性SD大鼠62只，体重180～220g。大鼠动脉粥样硬化(AS)模型制备采用“高 脂饲料喂饲法”，从62只SD大鼠中随机取52只喂高脂饲料，1个月后，随机抽样检测2只 大鼠主动脉以发现动脉粥样硬化斑块为造模成功。将造模成功的50只大鼠随机分为5组，每 组10只，将没有造模的10只SD大鼠作为正常对照组，正常对照组和模型对照组每天灌胃 生理盐水1mL/100g；本发明胶囊组分别灌胃给药0.6、1.2、2.4g生药/kg；脉管复康片组灌 胃给药2.4g生药/kg，每天一次，连续给药30d，末次给药1h后，大鼠注射2％戊巴比妥钠 45mg/kg腹腔麻醉，切开颈部分离颈动脉，插管取血约2.5mL，检测血液流变学指标。见表8
表8治疗后大鼠血液流变学指标(x±s)
与模型对照组相比：＊＊P＜0.01。
结果：本发明胶囊组和脉管复康片组能明显改善血液流变学指标，降低血液黏稠度，与对照 组相比有显著性差异。本发明胶囊组比脉管复康片组改善血液流变学指标，降低血液 黏稠度作用强。
本发明胶囊剂经急性毒性实验，结果表明：本发明胶囊最大浓度、最大容积灌胃给药，在 24h内连续给药3次，每次间隔4h，累积药物总量达125g/kg，相当于临床拟用量的399倍。 给药后7d内，小鼠活动、进食、排泄均正常，生长良好，毛色光亮，其平均体重均随试验时 间的延长而增加，与相应时间的对照组相比(P＞0.05)。第8d处死后解剖每只小鼠肉眼观察 心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、卵巢、子宫、胃、肠等均未发现颜色及形态异常。 表明本发明胶囊无急性毒性反应。
本发明胶囊剂经长期毒性实验，结果表明：本发明胶囊组分为低、中、高剂量分别为6、 12、24g/kg/d，相当于临床剂量的19.2、38.3、76.6倍，灌胃给药12周后，本发明胶囊对 动物的一般状况、血液学、血液生化学、心电图均无明显的影响，系统解剖、脏器系数及组 织病理学检查也未发现异常病理改变。停药2周也未见明显改变。故在本发明胶囊长期毒性 试验中，未发现明显毒性反应和延迟毒性反应。可见，24g/kg/d以下大鼠口服给药是安全的 剂量。
结论：本发明胶囊组和脉管复康片组对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用；对醋 酸所致小鼠扭体反应具有镇痛作用；能明显减少小鼠的凝血时间；明显降低血清总胆固 醇和甘油三酯水平；能降低血小板的聚集率；能明显改善急性血瘀大鼠微循环障碍；明 显抑制大鼠体外血栓的形成；改善血液流变学指标，降低血液黏稠度。实验结果表明， 本发明胶囊组比脉管复康片抗炎作用、镇痛作用、减少凝血时间、降低血清总胆固醇和 甘油三酯水平、抗血栓的形成、降低血液黏稠度、改善微循环及活血化瘀的作用强。
临床试验：
本发明胶囊剂经临床观察病人350例，其中门诊病人223例，住院病人127例。其中治 疗动脉硬化性下肢血管闭塞症90例，脉管炎75例，硬皮病60例，冠心病75例，脑血栓 后遗症50例。本品口服，一次4粒，一日3次；本发明胶囊剂对动脉硬化性下肢血管闭塞症、 脉管炎、硬皮病以及冠心病、脑血栓后遗症五个病(中医属于血脉瘀阻型)的患者的临床观 察表明：本发明总有效率为89.9％，其临床疗效满意。患者使用本品后，可在短时间内改善 缓解临床症状，在一定时间内可消除患者临床体征，说明本发明胶囊剂的活血化瘀，通经活 络之功效确切，在临床观察过程中未发现患者有不良反应和过敏反应，说明发明安全、有效。
本发明具体实施方式：
本发明实施例1：
组方配比：
丹参25份 鸡血藤25份 郁金4份 乳香4份 没药4份
将乳香、没药、郁金粉碎成细粉(过100目筛网)备用，丹参、鸡血藤加水煎煮三次， 第一次1.5小时，第二、三次每次1小时，加水量分别为投料量10、8、6倍，合并三次煎液， 滤过，滤液浓缩至相对密度1.24～1.28(60℃测)的浸膏，加入乳香、没药、郁金细粉，混 匀，干燥(温度≤60℃)，粉碎，加淀粉适量，混匀，装胶囊，即得本发明胶囊剂。
本发明实施例2：
组方配比：
丹参25份 鸡血藤25份 郁金4份 乳香4份 没药4份
将乳香、没药、郁金粉碎成细粉(过100目筛网)备用，丹参、鸡血藤加水煎煮三次， 第一次1.5小时，第二、三次每次1小时，加水量分别为投料量10、8、6倍，合并三次煎液， 滤过，滤液浓缩至相对密度1.24～1.28(60℃测)的浸膏，加入乳香、没药、郁金细粉，混 匀，干燥(温度≤60℃)，粉碎，加淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀， 压片，包衣，即得本发明片剂。
本发明实施例3：
丹参25份 鸡血藤25份 郁金4份 乳香4份 没药4份
将乳香、没药、郁金粉碎成细粉(过100目筛网)备用，丹参、鸡血藤加水煎煮三次， 第一次1.5小时，第二、三次每次1小时，加水量分别为投料量10、8、6倍，合并三次煎液， 滤过，滤液浓缩至相对密度1.24～1.28(60℃测)的浸膏，加入乳香、没药、郁金细粉，混 匀，干燥(温度≤60℃)，粉碎，加糊精适量，混匀，制粒，干燥，装袋，即得本发明颗粒剂。