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1、(10)授权公告号 CN 101269059 B (45)授权公告日 2011.04.27 CN 101269059 B *CN101269059B* (21)申请号 200710056947.4 (22)申请日 2007.03.19 A61K 31/34(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P。
2、 9/12(2006.01) (73)专利权人 天津药物研究院 地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 专利权人 河北爱尔海泰科技有限公司 (72)发明人 刘衡 马滔 王春龙 (74)专利代理机构 天津市杰盈专利代理有限公 司 12207 代理人 赵敬 (54) 发明名称 一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂 (57) 摘要 本发明公开了硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸 制剂， 该制剂由含 10 50mg 硝酸异山梨酯类的 速释丸芯、 碱性层、 迟滞层组成。其中的迟滞层含 有聚丙烯酸树脂 III， 其增重为速释丸芯的 80 200 ； 碱性层为药用水溶性碱性辅料， 重量为速 释丸芯的 1。
3、0 30。该制剂的特点是口服后药 物并不立即释放， 而是经过 3-4 小时的时滞后药 物迅速从微丸中释放， 血药浓度呈现脉冲式峰值。 可以达到防止患者在清晨觉醒以及醒来之后的几 小时内因血压和心率升高而触发的心绞痛等疾病 的目的。 (51)Int.Cl. 审查员 温涛 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 CN 101269059 B1/1 页 2 1. 一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂， 其特征在于该制剂为多层包衣制剂， 基本 结构由内到外分别为含药速释丸芯、 碱性层和迟滞层 ； 其中的含药速释丸芯为包有药层的 空白丸芯或。
4、药与药用辅料混合制备的丸芯 ； 所述的含药速释丸芯 1 小时内药释放达到 90 以上 ； 所述的碱性层为药用水溶性有机或无机碱性辅料， 重量为含药速释丸芯重量的 10 30 ； 所述的迟滞层含有聚丙烯酸树脂 III， 其增重为含药速释丸芯的 80 200。 2. 权利要求 1 所述的脉冲微丸制剂， 其中含药速释丸芯含有 10 50mg 硝酸异山梨酯 类。 3. 权利要求 1 所述的脉冲微丸制剂， 其中迟滞层增重为含药速释丸芯的 100 150。 4. 权利要求 1 所述的脉冲微丸制剂， 其中迟滞层还含有抗粘剂和增塑剂 ： 其增塑剂包 括柠檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二丁酯、 甘油三。
5、乙酸酯、 蓖麻油， 甘油， 丙二醇 一种或几种混合物 ； 抗粘剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 单硬脂酸甘油酯一种或几种 混合物。 5. 权利要求 1 所述的脉冲微丸制剂， 其中迟滞层的组成为 ： 60 80 份聚丙烯酸树脂 III， 1 10 份抗粘剂和 0 10 份增塑剂。 6. 权利要求 1 所述的硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂在制备治疗清晨心绞痛、 高血 压发作高峰期药物中的应用， 其中所述脉冲微丸由含有 10 50mg 硝酸异山梨酯类的速释 丸芯、 碱性层和迟滞层组成。 7.权利要求6所述的应用， 其中所述的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III， 其增重为速释丸 芯的 80 200 ；。
6、 碱性层增重为速释丸芯重量的 10 30。 权 利 要 求 书 CN 101269059 B1/6 页 3 一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂 技术领域 0001 本发明涉及硝酸异山梨酯类口服制剂， 具体地说是硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸 制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。 背景技术 0002 随着时辰药理学的研究发展， 人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变 化， 尤其、 心绞痛、 心肌梗塞等心血管疾病， 这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。 若根据 这些疾病发作的生物节律性， 选择最佳的给药时间， 可使药物在最需要的时候， 以最小的治 疗剂量发挥最大的治疗效果， 同时最大程度地降低毒副。
7、作用。脉冲式给药系统又称智能给 药系统， 是根据时间药理学及时辰药代动力学原理， 定时释放有效剂量药物的新剂型。 脉冲 制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点， 它可以根据病人发病的节律性提前服药， 使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差， 从而预防发病， 降低药物的不 良反应， 且不易产生耐受性， 提高病人治疗的顺应性， 是现代药剂学研究的新模式。 0003 心绞痛是缺血性心肌病的常见症状， 由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供 血不足， 心肌短暂急剧缺血、 缺氧所引起的临床综合症。 清晨觉醒时， 体内的儿茶酚胺水平、 肾上腺素的释放增高， 因而收缩压、 舒张压和心率增高， 。
8、所以正常人血压呈明显的昼夜节律 性， 为双峰谷型， 即夜间血压最低， 清晨起床后迅速上升， 是耗氧量增加的时间。 在冠状动 脉病变的基础上， 心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。据统计， 清晨 6 10 点是 心绞痛的高峰期， 与心性猝死的昼夜规律相同。 0004 若在心绞痛发作高峰期 ( 即清晨 6 10 点 ) 之前 1 2 小时， 药物能达到有效的 血药浓度， 就能预防及降低心性猝死的发生机率， 也就是说要在凌晨45点使药物浓度达 到峰值， 由于睡眠中无法服药， 这就要求给药制剂要么是缓释， 睡前提前给药 ； 要么就是制 备脉冲式给药， 也是睡前提前给药， 在觉醒前都能达到药物最大作。
9、用浓度。 若采用药物缓释 技术 ： 需要长时间保持药物浓度， 睡前服用可以达到上述目的， 但缺点是在睡眠时的疾病低 发作期仍旧保持一定的血药浓度， 容易产生耐受性， 并且睡眠中血压较低， 用药可能导致血 压进一步降低， 增加低血压的危险。所以理想的给药模式是脉冲式给药 ： 即睡前服药， 一段 时间不释放药， 在心绞痛发作高峰期前期大量释放药物， 同时达到预防及治疗的目的， 同时 能在人体不需要药物的时候不给药， 降低人体对药物的耐受性。 0005 硝酸异山梨酯类为硝酸酯类药物， 临床用于治疗预防心绞痛。目前市售的有硝酸 异山梨酯类的普通、 缓释剂型， 未见有硝酸异山梨酯类药物的脉冲剂型。 20。
10、0410030824.X公 开了硝酸异山梨酯类缓释片及其制备方法 ； 200510013648.3 公开了硝酸异山梨酯类滴丸 及其制备方法 ； 这些专利都未涉及到释药与心绞痛、 发作的时辰规律相结合的给药技术。 0006 CN99814002.3 涉及一种以脉冲或双峰方式释放的多颗粒释放组合物， 通过改变 包衣层含有的赋形剂和组成来控制释放， 但制备工艺较复杂 ； CN02133886.8 公开了一种 基于膨胀技术于渗透泵原理的脉冲释放制剂， 主要有核心、 溶胀衣层以及控释衣膜三部 分组成， 通过水渗透过外层水不溶性控释衣膜， 溶胀层溶胀而使控释衣膜破裂释放药物。 说 明 书 CN 10126。
11、9059 B2/6 页 4 CN01804761.0 公开了由一种或多种珠粒制成的多种多重包衣颗粒的时控脉冲给药系统， 除 了快速释放的珠粒之外， 每一种珠粒至少含有两层包衣膜屏障其中一种膜屏障由肠溶性聚 合物组成。 聚合物膜屏障的组成和厚度决定了迟滞时段和药物从每一种珠粒中释放的时间 间隔。使用含有机酸的中间膜以进一步调节迟滞时段和 / 或药物释放时间间隔。但长期使 用有机酸对胃肠道有刺激作用。CN200410016125.X 公开了一种沙丁胺醇时控脉冲缓释口 服制剂， 其脉冲部分采用水溶或 / 和肠溶材料作阻滞层， 外层包覆肠溶薄膜衣。上述虽然涉 及到脉冲制剂系统或脉冲小丸制备技术， 但与。
12、本发明采用的设计思路及所用组合物均不相 同， 而且原辅料易得， 生产工艺简单。 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗心绞痛的药物硝酸异山梨酯类的口服 脉冲释药系统， 该制剂口服后药物并不立即释放， 而是经过一定的时滞后药物迅速从微丸 中释放， 血药浓度呈现脉冲式峰值。病人只要在临睡前服药， 经一段时间 ( 人处于生理水平 较低时期 ) 不释药， 在清晨 6 10 点心绞痛发病高峰期前快速释药， 血药浓度迅速到达治 疗值， 达到预防及治疗的目的， 同时解决了病人在夜间服药困难的问题。 0008 本发明的具体技术方案如下 ： 0009 一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂， 其特。
13、征在于该制剂为多层包衣制剂， 基 本结构由内到外分别为含药速释丸芯、 碱性层和迟滞层。 0010 本发明所述及的药为硝酸异山梨酯类， 其中包括硝酸异山梨酯， 也包括它的代谢 产物单硝酸异山梨酯， 并且单硝酸异山梨酯在心绞痛疾病的治疗中效果更为突出。所设定 的治疗剂量， 一般为1050mg。 所述及的含药速释丸芯为包有药层的空白丸芯或药与药用 辅料混合制备的含药丸芯， 所述及的速释丸芯在 1 小时内药释放达到 90以上。 0011 上述硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂中碱性层是必须的， 碱性层为药用水溶性 有机或无机碱性辅料， 重量为含药速释丸芯重量的 10 30。较优的包衣增重碱性层为 15 2。
14、0。并且碱性辅料被溶解后， 形成的局部 pH 值应大于 7， 可用的碱性辅料包括碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸铵、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢铵、 醋酸钠、 醋酸钾、 醋酸铵、 醋酸镁、 醋酸 氢钠、 醋酸氢钾、 醋酸氢铵、 磷酸钠、 磷酸钾、 磷酸铵、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸氢二铵 等的一种或几种混合物。 0012 上述脉冲微丸制剂中迟滞层是必须的。 主要含有聚丙烯酸树脂III， 迟滞层相对于 含药速释丸芯的包衣增重为 80 200 ； 优选其增重为 100 150。根据需要迟滞层还 含有增塑剂或抗粘剂 ： 其增塑剂包括柠檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二丁酯、 甘 油三乙。
15、酸酯、 蓖麻油， 甘油， 丙二醇一种或几种混合物 ； 抗粘剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉 硅胶、 单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。本发明优选的迟滞衣层中含有重量为 60 80 份的聚丙烯酸树脂 III， 还可以含有重量为 1 10 份的抗粘剂和 0 10 份增塑剂。本发明 所述的相关辅料指的是与硝酸异山梨酯类混合制成含主药的速释丸芯， 例如低取代羟丙基 纤维素、 微晶纤维素、 蔗糖、 淀粉等的一种或几种的混合物 0013 本发明的脉冲制剂中迟滞层和碱性层共同构成脉冲衣层， 其中迟滞层和碱性层在 物理结构上是分离的， 迟滞层的位置在碱性层外层。 控制迟滞层膜的厚度(即包衣的增重) 可控制外部水。
16、分渗入的时间， 起到一个34小时的延时效果， 保证活性物质在预定时间内 说 明 书 CN 101269059 B3/6 页 5 极少释放或渗漏 ( 累积释药小于设定剂量的 10 ) ； 碱性层起到引发内部活性物质脉冲释 放的作用， 通过溶解时滞衣层中的聚丙烯酸树脂 III， 破坏迟滞层膜的结构， 使外部水分能 够迅速渗入， 活性物质很快被溶解并扩散释放， 3 小时内迅速释药基本完全 ( 累积释药大于 设定剂量的 90 )。实验结果表明 ： 制备的小丸在水中、 人工胃液 (pH 1.0)、 和人工肠液 (pH 6.8) 中释放无差别， 即制备的脉冲小丸不受人体胃肠道 pH 环境的影响。 0014。
17、 本发明的硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂的制备方法包括如下步骤 ： 0015 (1) 制备含药速释丸芯 ： 方法一 ： 取若干空白丸芯置于流化床或包衣锅内， 用含有 硝酸异山梨酯类的包衣液喷于空白丸芯上， 即得 ； 方法二 ： 按照制备普通丸芯的方法， 将硝 酸异山梨酯类与相关辅料混合， 采用常规挤出滚圆等方法即可制得 ； 所得到的含药速释丸 芯在药典规定的普通胶囊溶出条件下测定 (900ml 水为溶出介质， 篮法、 75 转 / 分 ) ： 1 小时 内累积溶出率大于 90 ； 0016 (2) 碱性层包衣 ： 将碱性辅料溶于水溶液中， 采用流化床或包衣锅， 对含药速释丸 芯进行包衣 ； 0。
18、017 (3) 迟滞层包衣 ： 采用迟滞层包衣材料的有机溶液或水分散体， 采用流化床或包 衣锅对包有碱性层的含药速释微丸核心进行包衣即得。 0018 本发明的设计思路 ： 采用适宜的高分子包衣材料， 要求该材料的溶解不受胃肠道 pH 值变化的影响， 只取决于水分的渗透 ； 同时在控制水分渗透时间 ( 迟滞时间 ) 的基础上， 由内部辅料接触渗透进的水分后与外层高分子材料发生物理化学反应发生膜性质突变， 或 形成孔道或通路等， 引发制剂中药物的释放。对方案的实施包括在众多的高分子材料中筛 选符合要求的药用物质， 以及促使膜发生突变的辅料， 二者能够发生物理化学反应以破坏 衣层对药物的束缚。通过大。
19、量的试验， 我们发现碱性不太强的水溶性无机碱与聚丙烯酸树 脂 III 的组合能非常好的达到以上的设计要求， 而强碱性则通常会影响大多数药物的稳定 性， 不宜采用 ； 本发明中时滞层中含有的聚丙烯酸树脂 III， 其化学组成为 ： 甲基丙烯酸和 甲基丙烯酸甲酯 (1:2) 共聚物， 因聚丙烯酸树脂 III 在 pH 值小于 7 的环境中不溶解， 而人 体消化道从胃到结肠上部的小肠段， 消化液的 pH 值均小于 7， 从结肠开始 pH 值才开始大于 7， 通常胃内容物到达结肠需 6 8 小时， 而脉冲制剂的时滞设计时间为 3 5 小时， 制剂尚 未到达结肠处， 脉冲释放过程已基本完成， 而到达结肠。
20、 pH7 的环境又能加速脉冲微丸迟滞 层的溶解， 使药物释放更完全。因而虽然聚丙烯酸树脂 III 为 pH 依赖性材料， 但脉冲过程 不受消化液 pH 值影响， 在人体内能达到理想的释药效果。 0019 本发明的硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂的释药机制为 ： 水透过迟滞层膜缓慢 向制剂内部渗透， 通过控制迟滞层膜的厚度可以控制时滞的时间， 当水分渗透到碱性层时， 溶解碱性辅料， 形成了一个 pH 值大于 7 的内部微环境， 使得时滞层中的聚丙烯酸树脂 III 溶解， 迟滞层膜结构被破坏， 外部水分迅速渗入， 活性物质很快被溶解并释放， 达到脉冲释 放药物效果。 为了便于包衣层的制备， 根据需要。
21、可以加入抗粘剂如滑石粉等， 实验结果筛选 表明 ： 聚丙烯酸树脂III和抗粘剂的重量比例为10份90份的聚丙烯酸树脂III和1份 10 份的抗粘剂。但抗粘剂对于含药核心的药物迟滞和脉冲释放效果几乎没有作用。 0020 本发明是根据心绞痛发生的时辰规律而设计的脉冲制剂。其优点在于 ： (1) 在剂 型设计上， 本发明所制备的硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂是依据心绞痛发病的时辰节 律性和治疗药物的时辰药理学特征设计的， 且在发挥作用前不受肠胃道的 pH 值影响， 能够 说 明 书 CN 101269059 B4/6 页 6 较为准确的控制释放时间， 对于心绞痛及患者的治疗， 提高服药的顺应性具有重。
22、要的意义。 (2) 在剂型特点上， 本发明所制备的硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂属多单元剂型， 由许 多小丸组成， 这些小丸， 犹如一个个小扩散池释药， 个别小丸在制备上的失误或缺陷不至于 对整体制剂的释药行为产生严重影响， 消化道微环境的变动总体上可以相互抵消， 故其释 药规律的重现性、 一致性方面优于普通制剂。 (3)本发明根据心绞痛的时辰病理学采用创新 的技术制备了脉冲硝酸异山梨酯类脉冲微丸， 在服用后迟滞时间35小时， 药物基本不释 放 ( 累积释药小于设定剂量的 10 )， 接下来的 3 小时内迅速释药至完全 ( 累积释药大于 设定剂量的 90 )， 达到治疗的效果。同时采用流化床或。
23、包衣锅包衣， 制备工艺简单易实现 工业化生产。 0021 为了验证体外释放在体内的重现性， 我们考察该脉冲胶囊在比格犬体内药动学 特征及相对生物利用度 ： 采用随机化方法将比格犬 6 条分成两组， 以市售硝酸异山梨酯类 片为对照制剂， 交叉灌服自制该脉冲胶囊 ( 实施例 4) 和市售硝酸异山梨酯类片 (20mg/ 粒 )， 采用气相色谱电子捕获法测定血药浓度， 结果 ： 硝酸异山梨酯类市售片在家犬体内的 时滞为 0.25h， 脉冲胶囊的时滞为 3.7h， 而 Cmax、 AUC 等两者无明显差异 ( 市售片 ： Cmax ： 33147ng/ml， AUC ： 1926ngh/ml， 脉冲胶囊。
24、 ： Cmax ： 30953ng/ml， AUC ： 1832ngh/ ml)， 表明本发明制备的脉冲制剂达到了设计要求， 具有明显给药后迟滞并脉冲释放的特 征， 为防治心血管疾病凌晨发作提供了一个良好的剂型选择。 附图说明 0022 图 1 为实施例 1 所得脉冲小丸释放曲线。 0023 图 2 为实施例 2 所得脉冲小丸释放曲线。 0024 图 3 为实施例 3 所得脉冲小丸释放曲线。 0025 图 4 为实施例 4 所得脉冲小丸释放曲线。 具体实施方式 0026 本发明所用原辅料均为市售产品。实施例中测定样品的溶出照 中国药典 2005 年版附录相关规定 ： 0027 含药速释丸芯溶出。
25、测定条件 ： 篮法、 75 转 / 分、 370.5 ； 900ml 水为溶出介质。 最终脉冲小丸溶出测定条件 ： 篮法、 75 转 / 分、 370.5、 900ml 释放介质 ： 经 0.1mol/L 的 盐酸溶液中2小时后再置pH6.8的磷酸盐缓冲液中(模拟体内释放环境)， 高效液相色谱法 测定。 0028 实施例 1 0029 含药速释丸芯处方 ： 0030 淀粉蔗糖空白丸芯 400g 0031 硝酸异山梨酯 100g 0032 95乙醇 1kg 0033 制备工艺 ： 将硝酸异山梨酯类溶于 95乙醇中， 采用流化床包衣， 温度 321， 流速 8mL/min， 将硝酸异山梨酯类包于空。
26、白丸芯上， 制得含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶 出率 90。 说 明 书 CN 101269059 B5/6 页 7 0034 碱性层处方 ： 碳酸氢钠 10 (w/v)， 加水至 100 0035 制备工艺 ： 将碳酸氢钠溶于水， 采用流化床包衣， 温度 501， 流速 3mL/min， 将 碳酸氢钠包于含药速释丸芯上， 包衣增重 20， 制得含碱性层丸芯。 0036 迟滞层处方 w/v( ) 0037 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 6.5 0038 硬脂酸镁 1.2 0039 加 95乙醇至 100。 0040 制备工艺 ： 采用流化床包衣， 温度 351， 流速。
27、 10mL/min 将上述包衣溶液包于含 碱性层丸芯上， 包衣增重 90。实施例 1 所得脉冲小丸释放曲线见附录图 1 ： 迟滞约 3 小 时， 然后在 2 小时内释放完全。 0041 实施例 2 0042 含药速释丸芯处方 ： 0043 淀粉蔗糖空白丸芯 600g 0044 单硝酸异山梨酯 100g 0045 95乙醇 1kg 0046 包衣工艺同实施例 1。得含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出率 90。 0047 碱性层 ： 磷酸二氢钾 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 12， 得含碱性层丸芯。 0048 迟滞层处方 w/v( ) 0049 聚丙烯酸树。
28、脂 III(Eudragit S100) 6 0050 微粉硅胶 1.4 0051 加 95乙醇至 100， 0052 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 120。所得脉冲小丸释放曲线见附录图 2 ： 迟滞 约 3.5 小时， 然后在 2 小时内释放完全。 0053 实施例 3 0054 整体含药速释丸芯处方 w/w( ) 0055 硝酸异山梨酯 30 0056 低取代羟丙基纤维素 40 0057 微晶纤维素 30 0058 制备工艺 ： 加入 5的 HPMC 的 70乙醇溶液制成软材， 将软材经挤出机筛板 ( 孔 径 0.8mm) 挤出， 条状颗粒置滚圆机内滚圆， 丸芯于 50干燥 5h， 筛分。
29、 18 24 目药芯， 制得 含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出率 5。 0059 碱性层 ： 碳酸钠 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 25； 0060 迟滞层处方 w/v( ) 0061 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 8 0062 癸二酸二丁酯 1 0063 甘油 0.2 0064 滑石粉 1.5 0065 加 95乙醇至 100， 包衣工艺同实施例 1， 包衣增重 160。 说 明 书 CN 101269059 B6/6 页 8 0066 所得脉冲小丸释放曲线见附录图 3 ： 迟滞约 3.5 小时， 然后在 2 小时内释放完全。。
30、 0067 实施例 4 0068 含药速释丸芯处方 ： 0069 淀粉蔗糖空白丸芯 500g 0070 单硝酸异山梨酯 100g 0071 95乙醇 1kg 0072 包衣工艺同实施例 1。得含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出率 91。 0073 碱性层 ： 醋酸钠 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 28， 得含碱性层丸芯。 0074 迟滞层处方 w/v( ) 0075 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 7 0076 柠檬酸三乙酯 1.8 0077 滑石粉 1 0078 硬脂酸镁 0.5 0079 加 95乙醇至 100， 包衣工艺同实施例 1， 包衣增重 200。 0080 所得脉冲小丸释放曲线见附录图 3 ： 迟滞约 4 小时， 然后在 2.5 小时内释放完全。 说 明 书 CN 101269059 B1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101269059 B2/2 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 。