技术领域
本发明涉及通过挤出来制备药物组合物。通过本发明的方法，能够提高产品质量并且降低成本。
背景技术
基础常识(Grundlagen)
现有各种不同的方法来制造生物可降解的植入物。为了均匀地混合有效成分和相应的控制活性成分释放的聚合物，这些混合物通常通过挤出进行加工。为此能够应用各种不同的技术，例如螺杆挤出或活塞挤出。
在此对该混合物加热并且使之熔化，熔化物通过喷嘴挤出具有所定义直径的药条。
例如WO98/09613、EP 0858 323 A1、WO 03/000156 A1、WO 03/022297 A1、WO 2011/124359 A1、WO 2013/050169 A1和DE 3734223 A1中描述了通过挤出法制备植入物的方法。
在挤出过程中，植入物的直径会发生轻微变化，这是由于在预先设定的挤出物排出速度下、挤出力总会发生一定的波动，或者在预先设定的挤出力的情况下、挤出速度会出现一定的波动。
在进行直接的活塞挤出时，挤出力的波动(在挤出速度恒定不变的情况下)在此过程中是公知的，并且如下进行描述：
-开始时，需要提高挤出力，以便克服熔化物在壁板上的粘附
-随后在挤出过程中挤出力持续地降低，原因是一方面随着壁板表面积的降低、而摩擦表面也因此降低，另一方面挤出混合物的粘度也轻微地降低。
-在挤出结束时，挤出力再次升高，原因是熔化物不得不沿挤出喷嘴的方向径向地改变流动方向。
在少数情况下，粘度波动还可能由所用聚合物(尤其在分子重量方面)和所用有效成分的不同批次的略微不同的特性而引起。
在使用螺杆挤出器进行挤出时，也观察到了类似情况：
-在开始时需要提高挤出力，直到螺杆-挤出系统平衡。
-在挤出过程中，由于给料时不可避免的变化，挤出力受到持续地轻微的波动。
在这两种情况下，替代恒定不变的挤出力，而是以恒定的挤出速度进行是可能的(任选活塞式或螺杆式)。
在以上所有描述的情况下，这些在力和速度方面的波动都会导致药条直径出现轻微的不可避免的变化。
就产品的一般特性而言直径的波动并不重要，但在长度保持恒定不变时，直径的波动会引起重量的波动，并最终也会引起有效成分含量的波动。此外除了常规的波动以外，药条直径也会在挤出过程中略微缩小。
现有技术通常为两阶段工艺，其中首先使药条成形，其在一定时间后被切断，接下来将药条实际切割成具有所限定有效成分含量的植入物。
专利申请EP 0 858 323 A1(源自WO98/09613)在实施例1中描述了一种使用来自(德国杜意斯堡)Brabender公司的螺杆挤出机以及来自(美国Cedar Grove,NJ)Davis-Standard公司的切割设备制备植入物的方法。此方法的缺点是，非常费时，因为它包括两个独立的工序。同时、这些工序经常具有人工要素，存在产品质量受此影响的风险。
此外还存在的问题是，通常在制备过程中、仅在切割工艺过程中预先设定了所希望的长度，因此随直径变化而得到了重量略有改变的植入物。在最终的重量控制环节中，对于重量处于规定界限之外的植入物会被剔除并丢弃。因此剔除的“废品”是很可观的。
在图1中示意性的示出了已知的工艺图。从中可看到，获得期望的产品之前需要多个工艺步骤。
发明内容
因此本发明的目的是，提供一种通过挤出制备植入物的方法，其克服了现有技术的上述缺点。
尤其在治疗神经性疾病变得越来越重要的背景下，其目的在于制备出用于治疗这种疾病的植入物。
因此、本发明的目的是实现一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物为包含至少一种有效成分和至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物，所述方法是通过挤出装置将混合物挤出，并对所得挤出物进行切割，得到药物组合物；其特点为，对所述药物组合物进行称重，在所述药物组合物的重量处于预先设定的范围之外的情况下，调节影响所制备药物组合物重量的挤出装置的至少一个参数，使得随后生产的药物组合物具有的重量处于预先设定的范围之内。
因此、本发明成功地在与在线控制称重相结合的情况下对切割工艺进行控制，使得生产的重量处于可接受波动范围(即可接受波动范围为如±5重量％)之外的组合物(例如植入物)的量下降了90％以上，并且所产生的个体质量的标准偏差或相对标准偏差下降了50％以上，因此通过这些措施显著改善了产品质量(标准偏差的数值是参照了所制备植入物的总量，即不考虑随后剔除的处于期望规格之外的植入物，以及那些已被剔除的在期望的规格之外的植入物)。
在特别的实施方案中，本发明还涉及一种用来制备药物组合物的方法，例如植入物、其为包含(i)如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物以及(ii)至少一个药学上可接受的赋形剂的混合物，通过挤出装置将混合物挤出，并对所得挤出物进行切割，以形成所述药物组合物，其特点为，对所述药物组合物进行称重，并且在所述药物组合物的重量处于预先设定的范围之外时，调整影响待生产的药物组合物重量的所述挤出装置的至少一个参数，使得随后生产的药物组合物具有处于预先设定的范围之内的重量。
药物组合物
本发明方法因此能够制备药物组合物的集合体，例如植入物、其包含有效成分如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相对标准偏差。
此外，本发明方法还能够制备药物组合物的集合体，例如植入物、其包含有效成分如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物，其中该组合物优选具有这样的重量分布，即超过90％、优选超过95％、尤其超过99％的组合物的重量与目标重量偏差最高5％。
根据本发明，此混合物是粉末混合物、颗粒或其它可熔化的组合物，其包含有效成分如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物和至少一个药学上可接受的赋形剂。如果需要，所述混合物还可以包含一种或多种其它有效成分。
药物组合物包含有效成分(如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物)和任选的一种或多种其它有效成分，和至少一个药学上可接受的赋形剂。本发明药物组合物是固体或半固体的药物组合物，优选是植入物。植入物是指可植入的药剂储库，其在长时间(例如至少一个月)释放有效成分并因此能够用来长期治疗疾病。
“预先设定的范围”或“预先设定的重量范围”是药物组合物的重量范围，在此重量范围之外应进行重调(即改变对待生产的药物组合物的重量有影响的挤出装置的至少一个参数)。药物组合物的试图达到的目标重量总是处于预先设定的范围之内。
用于本发明目的的“可接受的波动范围”是重量范围，药物组合物必须处于此重量范围之内，以便能够用于进一步的应用、适当时候、进行加工。如果药物组合物的重量处于可接受的波动范围之外，则通常必须剔除并且丢弃该药物组合物。药物组合物的试图达到的目标重量总是处于可接受的波动范围之内。
必要时，根据本发明的方法还包括一个或多个其它步骤，所述步骤选自由以下组成的组：球化所得药物组合物；粉化药物组合物；包衣所得药物组合物；以及以上的组合。
因此，在挤出和切割之后获得的药物组合物在向患者施用之前还可以进一步被加工，例如进行包衣或变成球状。药物组合物例如可以是药片或药丸的前体。当药物组合物是药片或药丸的前体时，则在根据本发明的方法中在挤出和切割之后、通常使经切割的挤出物条变成球状。植入物也能够在挤出和切割之后改变形状。
对于植入物来说，混合物、例如粉末混合物，可由一种或多种有效成分并结合一种或多种优选生物上可降解的聚合物和可选地另外药学上可接受的赋形剂。
尤其用于植入物的优选的有效成分为精神病药物、优选抗精神分裂剂如利司培酮或缩氨酸或蛋白质。尤其优选的是，植入物包含的有效成分选自激素或激素拮抗剂和激动剂，例如LHRH-或LHRH-拮抗剂，如阿那曲唑的组。同样优选的是戈舍瑞林、亮丙瑞林和奥曲肽。可以使用蛋白类激素例如促生长激素或干扰素、具有抗病毒和抗肿瘤效果的组织激素及其衍生物。
在特别的实施方案中，根据本发明的药物组合物包含肽催产素或药学上可接受的盐或其衍生物作为有效成分，还用在其他如治疗神经疾病的方法中，例如特别是、抑郁症、双相型精神障碍、精神分裂症、在幼年出现的精神分裂症或孤狂症。在有效成分足够快速释放的前提条件下，可选择地、本发明的组合物还能够用在用来促进或改善分娩阵痛，因为催产素会引起子宫肌肉组织的收缩。
在S.Frokjaer和L.Hovgaard的“Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins”,泰勒弗朗西斯集团，第一版，2000年，第6至9页中公开了催产素的化学结构以及制备方法。此外，在美国专利US 2,938,891和3,076,797中进一步描述了制备催产素的商用方法。
如果使用催产素的药学上可接受的盐作为有效成分，则其尤其选自从催产素醋酸盐、催产素磷酸盐或催产素双羟萘酸盐。
催产素的衍生物是指与类似化学结构的化合物，任选地以盐的形式出现，所述盐产生类似或实质上类似的治疗效果，尤其在应用于用来治疗神经疾病的方法中时。特别地、它可以是指天然的或合成的起治疗活性的肽类似物或催产素的在化学上被修饰的衍生物或盐。催产素-衍生物还包括催产素的化学修饰的肽类似物或盐。催产素的肽类似物可以衍生自通过更换、添加和/或缺失的一个或多个氨基酸构建体的天然的、人造的催产素。肽类似物的氨基酸序列优选至少80％、尤其至少90％与天然的、人造的催产素的氨基酸顺序相同。催产素或其肽类似物的化学修饰可以是例如羧基末端的酰胺化，使用肽序列中D-氨基酸，掺入小的非肽单元和/或修饰氨基酸构建体本身，例如通过其侧链的烷基化或酯化。具有类似效果或实质上类似效果的催产素的衍生物也可以是催产素前体或代谢物或催产素的其它衍生物。
催产素的衍生物优选是如同在权利要求2以及在欧洲专利EP 1 370 277 B1的第14至16段中公开的化合物。衍生物尤其从如同在权利要求3以及在欧洲专利EP 1 370 277 B1的第17段中公开的化合物中选出。上述化合物通过引用方式并入本专利申请的公开内容。
可选地，催产素的衍生物也能够是PCT申请WO 2011/145051 A1的第7页第5行至15行、尤其第7行至15行所述的化合物。上述化合物同样以引用方式并入本专利申请的公开内容。
在本发明的药物组合物中，有效成分优选包含在基质中或与之结合在一起。基质优选完全由生理上可耐受的材料构成，其在有效成分从植入物中释放之后或留在身体内或从身体中除去，或者在有效成分释放期间或之后在身体中分解或被吸收。基质材料的优选例子是聚合物、共聚体和脂类。
本发明的药物组合物优选是植入物。植入物是指可植入的药剂储库，其长时间地释放有效成分并因此能够用来长时间地治疗疾病。根据本发明，有效成分(例如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物)优选通过皮下注射植入物并在至少1个星期、优选至少一个月或至少3个月的期间释放并起效。根据本发明，至少一个月期间的释放是指至少四个星期期间的释放、即至少28天。此外根据本发明，至少三个月期间的释放是指至少十二个星期期间的释放、即至少84天。
活性成分从植入物中长期释放优选通过包含一个或多个优选的生物学上可降解的聚合物如聚脂来实现的。可降解的聚合物是尤其优选的，在植入物优选皮下地注射到患者后，聚合物由于人身体中的自然水含量而通过水解作用被降解。因此，包含在聚合物基质中的或与之结合的有效成分在活体内受控地释放，并且在较长的期间在病人身上释放(储库功能)。通过水解作用在生物上可降解的聚合物的优选例子是均聚合物和由乳酸和/或乙醇酸、尤其聚乳酸和聚-丙交酯-共-乙交酯构成的共聚体。此外，还优选的是聚己内酯、聚(对二氧环己酮)和脂类。根据本发明的植入物例如能够包含由聚-丙交酯-共-乙交酯和有效成分(例如催产素或药学上可接受的盐或衍生物)构成的聚合物-有效成分-组合。可选的是，植入物包含一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。其它优选的植入物包括由聚-丙交酯-共-乙交酯和戈舍瑞林构成的聚合物-有效成分-组合。
包含催产素或药学上可接受的盐或其衍生物的本发明的植入物优选用于治疗神经疾病，例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症、在幼年出现的精神分裂症或孤狂症。
植入物能够具有各种任意的常规形状。植入物的合适形式是圆柱形或类似形物。植入物优选以圆柱形小棒的形式由聚合物/有效成分-基质构成。这种植入物能够通过挤出来制备。可选地，植入物可以是圆形的，例如以药丸或类似物的形式。植入物、尤其圆柱形小棒的优选尺寸是长5至25mm，更优选长10至20mm，且横截面为0.8至2.5mm，更优选1.1至1.6mm。植入物优选包括占重量的0至50％、更优选5至40％、尤其优选15至30％的有效成分，并且包括占重量的50至100％、还优选60至95％、尤其优选70至85％的生物上可降解的聚合物。该植入物的总质量优选是10至100mg、更优选15至75mg、尤其优选20至50mg。
每个植入物所需的活性化合物的量一方面取决于在日常服用时所施用的活性化合物的量，另一方面还取决于所希望的植入物的期间、即、活性物质应释放的期间。
如果本发明植入物的目的用来治疗神经疾病，则优选这样组合，即有效成分、即、催产素或药学上可接受的盐或其衍生物、在优选皮下注射之后以每天80至160μg的剂量来释放。因此，1个月的植入物、即释放有效成分超过4个星期的、用于治疗神经疾病的、优选包含2.25mg至4.5mg的有效成分，而3个月的植入物、即释放有效成分超过12个星期的、用于治疗神经疾病的、优选包含6.7mg至13.4mg的有效成分。
应该包含在植入物中的有效成分的量能够通过植入物的尺寸(即其长度和/或横截面)和植入物中的有效成分的含量来调节。在上面提到的1个月的植入物中，植入物的有效成分的量是从2.25mg至4.5mg，优选植入物的有效成分的含量以重量计为20％至30％，并且植入物的长度或横截面是10至18mm或1.10至1.25mm。在上面提到的3个月的植入物中，植入物中的有效成分的量是6.7mg至13.4mg，植入物的有效成分的含量以重量计为25％至35％，并且植入物的长度或横截面分别是15至25mm或1.50至1.70mm。
挤出工艺
在制备上述药物组合物例如植入物、即一种包含(i)有效成分如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物和(ii)至少一个药学上可接受的赋形剂的混合物时，通过挤出装置将混合物挤出，并且随后对形成的挤出物进行切割。下面详细地阐述了所用的挤出方法。
挤出是向物质上施加压力，直到该物质通过一个或多个具有所限定直径的孔口(挤压通道)流出。
根据本发明的挤出尤其是指能够指湿法挤出(Feuchtextrusion)或熔融挤出(Schmelzextrusion)。在湿法挤出情况下，使用在室温下为液态的介质、通常使用水。为了使挤出物凝固，通常在后继的干燥步骤中除去液态成分。在熔融挤出时，液态成分由可熔化的物质组成。在高于熔点的温度下进行挤出，并且通过后继的冷却来实现凝固，其中液态成分凝结。根据本发明，熔融挤出是优选的。
优选在挤出之前，使待挤出的混合物变得均匀。
如果待挤出的混合物为粉状混合物，则根据本发明能够应用不同的方法使粉末变得均匀。尤其是：
A)通过熔化来制备：
将有效成分加入聚合物的熔化物中，然后使其均匀地悬浮或分散在其中。然后，例如通过挤出或挤压将这样得到的由聚合物和有效成分构成的混合物继续加工成药物组合物、例如植入物。
B)存在有机溶剂情况下的制备：
将聚合物溶解在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，随后与含有效成分的水性或有机溶液如甲醇溶液混合。亲水性有效成分(可选地含在水性溶液中)在有机聚合物溶液中被悬浮、分散或乳化，例如作为w/o-乳剂。随后、例如随温度升高时将该溶剂除去(蒸发)。然后，将所得的均匀的由聚合物和有效成分组成的混合物继续加工成药物组合物、例如植入物、药丸或药片。
C)存在水情况下的制备：
在有水存在的情况下，通过湿法制粒制备由有效成分和聚合物组成的颗粒、随后挤出，或者制备由聚合物与有效成分的水性浆料组成的混合物，并随后干燥并挤出。
D)通过冻干法(冷冻干燥)制备：
在合适的溶剂如醋酸中混合聚合物和有效成分。溶液在-40至-35℃时冷冻，并随后在0.08mbar的压力下冻干(即冷冻干燥)。在15至20℃时进行初次干燥，在30℃时进行二次干燥。通过此方法得到了均匀的精细的粉末，其随后通过挤出直接被进一步加工。
E)在低温下在无溶剂均匀化
EP 1 392 248描述了一种在无溶剂情况下使用低温碾磨机通过低温碾磨的方式使聚合物和有效成分均匀的方法。在本工艺中，聚合物和有效成分作为原料被降温至低温技术要求的温度，并在聚合物的玻璃化温度以下被共同地均匀化，其中冷却和均匀化的步骤可以多次进行。
在特别的实施方案中，采用该低温工艺。
为了在制药领域实现挤出，提供了一系列不同的机器：活塞、钻孔罩和螺杆挤出器。在螺杆挤出器中，一个或两个螺杆将待挤出的材料挤压至挤压通道。
根据本发明，通常在55–120℃、优选在65–95℃、尤其优选在75–85℃时进行所述挤压，作为活塞或螺杆挤压、优选作为活塞挤压。
挤出装置的示例性结构：
A.螺杆挤出器
1.进料元件(进料螺杆)
2.具有输送元件的熔化区(输送螺杆)
3.挤出喷嘴
4.切割单元
5.输送带
B.活塞挤出器
1.原料汽缸(用来压缩和加热)
2.挤出喷嘴
3.切割单元
4.输送带
典型的是，切割单元是挤出装置的一部分。但还可能的实施方案是，切割单元不是挤出装置的一部分，而是一种与其相连的装置。
典型的是，所述挤出物在从挤出器中压出之后通过输送带或输送槽被输送至天平。例如可以使用德国贝格诺伊施塔特的MTF-Technik公司的输送带。
根据本发明，对通过切割过程产生的药物组合物进行称重。优选在切割之后直接进行称重，例如最多30秒、优选在各药物组合物的切割操作之后最多20秒、更优选最多10秒，最优选在最多5秒称重。
为此目的可以使用各种合适的称重装置。典型的是，在本发明中可读性为0.01mg的化学天平，例如Mettler-Toledo Typ XPE 105。
典型的是，通过天平称得的药物组合物的重量(例如植入物重量)被传递到控制装置(例如计算机)上。通过电缆或无线实现所述传递。通过控制装置(例如计算机，合适的软件在此计算机上执行并优选存储在此计算机上)来确定所测得的重量是否处于预先设定的重量范围之内。该预先设定的重量范围通常在挤出开始之前就输入到控制装置或计算机中。如果所测得的重量处于预先设定的重量范围之外，则控制装置或计算机将控制信号传递到挤出器或与其连接的装置上以改变所述挤出装置的参数，以便使得随后生产的药物组合物具有处于预先设定的范围之内的重量。通过电缆或者无线可以有效地将控制信号传递到挤出器或与其连接的装置上。控制装置或计算机能够是与挤出装置分开的控制装置或计算机(见图3A、3B、3F)，但也能够集成在挤出装置(见图3E)、切割单元(见图3D)和/或称重装置(见图3C)中。称重装置能够是单独的天平(例如图3A、3B、3D、3E)，但它也能够集成在挤出装置中(例如图3F)。在特殊的实施方案中，挤出装置包括控制装置或计算机以及称重装置。
控制信号不必直接传递到挤出器上，它还可以被传递到与挤出器连接的装置上。与挤出器连接的装置例如是切割单元或能够控制挤出装置的其它控制装置。
在图3中示意性地示出了控制信号的传递的不同实施方案。
在图2中示意性地示出了根据本发明的整体工艺的优选实施方案。
在根据本发明方法的不同方案中的重量控制是这样进行的，即确定出多个连续生产出的药物组合物的平均重量，并且当作调节量。例如通过N个药物组合物来确定出平均重量GMW，其中N优选是2至20，更优选是3至15，最优是4至10。如果测得的平均重量位于预先设定的重量范围之外，则控制装置或计算机将控制信号传递到挤出器或与其连接的装置上，以改变所述挤出装置的参数，以便随后生产的药物组合物的平均重量处于预先设定的范围之内。
根据本发明，传递到挤出装置上的控制信号改变挤出装置的参数以影响药物组合物的重量，以便随后生产的药物组合物具有处于预先设定的范围之内的重量，所述参数对药物组合物的重量是有影响的。该参数可以是以下参数之一：
(i)挤出药条的两次连续切割之间的时间
(ii)活塞挤出器的活塞(柱塞)在两个连续的切割过程之间经过的距离
(iii)活塞挤出器的活塞通过挤出喷嘴将挤出物压出所施加的力
(iv)螺杆挤出器的螺杆的速度或转速
(v)活塞挤出器的活塞的速度
(vi)挤出器喷嘴的直径
(vii)挤出温度
对于(i)来说：
优选对切割过程进行如下调节：如果在对经挤压和切割之后得到的药物组合物(例如植入物)进行控制称重时，其重量处于预先设定的范围之外，则所述软件将反馈信号提供给挤出器、控制装置和/或切割单元，紧接着该切割单元改变两次切割之间的时间，以便使得随后产生的药物组合物(例如植入物)的重量再次处于预先设定的范围之内。
对于植入物来说，在两次切割之间的典型的时间间隔是约5-15秒(取决于挤出速度和产品)。
在软件确认出待生产的药物组合物(例如植入物)的重量处于期望范围之外后、可以通过改变两次切割之间的时间间隔来调节药物组合物(例如植入物)的期望重量，这种做法的优点是所需的时间间隔非常快，典型地在几秒的时间内，并且还可以通过改变药物组合物(例如植入物)的长度来实现，即使最小质量的变化也是可能的。在切割间隔保持恒定不变时，已经有了约±0.2-0.3mm的长度变化(这也取决于药物组合物的绝对长度)。而在手动切割时也存在着这种变化、因此是可接受的。
如果测得的重量过高，则缩短两次连续切割之间的时间。如果测得的重量过低，则延长两次连续的切割之间的时间。
对于(ii)来说：
对于(i)来说、可替换是，优选对切割过程进行如下调节：如果在对经挤压和切割之后得到的药物组合物(例如植入物)进行控制称重时，其重量处于预先设定的范围之外，则所述软件将反馈信号提供给挤出器、控制装置和/或切割单元，紧接着该挤出器或切割单元改变挤出活塞(挤出柱塞)在两个连续切割操作之间经过的距离，使得随后产生的药物组合物(例如植入物)的重量再次处于预先设定的范围之内。
如果测得的重量过高，则缩短两次连续切割之间的柱塞路程。如果测得的重量过低，则延长两次连续切割之间的柱塞路程。
对于(iii)来说：
另一可能性在于，通过挤出喷嘴控制挤出活塞将挤出物压出所用的力。如果在对经挤压和切割之后得到的药物组合物(例如植入物)进行控制称重时，其重量处于预先设定的范围之外，则所述软件将反馈信号提供给挤出器和/或控制装置，紧接着挤出器通过挤出喷嘴改变挤出活塞将挤出物压出所用的力，以便使得随后产生的药物组合物(例如植入物)的重量再次处于预先设定的范围之内。
如果测得的重量过高，则通过挤出喷嘴降低挤出活塞将挤出物压出所用的力。如果测得的重量过低，则挤出喷嘴增加挤出活塞将挤出物压出所用的力。
对于(iv)和(v)来说：
在另一实施方案中，对挤出过程进行调节如下：如果在对经挤压和切割之后得到的药物组合物(例如植入物)进行控制称重时，其重量处于预先设定的范围之外，则所述软件将反馈信号提供给挤出器和/或控制装置，紧接着该挤出器调整挤出速率，使得随后产生的药物组合物(例如植入物)的重量再次处于预先设定的范围之内。
典型的挤出速率是0.002-0.15mm/s(活塞挤出器)或10-70rpm(螺杆挤出器)。
如果测得的重量过高，则降低挤出速度。如果测得的重量过低，则增加挤出速度。
对于(vi)来说：
可选择地、(i)至(v)中示出了变化的参数，也可以通过改变挤出器喷嘴的直径，来调节药物组合物的所期望重量、如植入物的重量，当然很小的直径变化就会引起相当大的质量变化。
如果测得的重量过高，则缩小挤出器喷嘴的直径。如果测得的重量过低，则增大挤出器喷嘴的直径。
对于(vii)来说：
此外可选择地、还能改变挤出温度，从而改变挤出物的粘度，并因此还改变从挤出器中排出的挤出物的直径。但挤出物的温度变化相当慢，所以在这种情况下药物组合物的期望重量(例如期望的植入物的重量)的调节应该持续一段时间。
如果测得的重量过高，则降低挤出温度。如果测得的重量过低，则升高挤出温度。
重量的预先设定的重量范围可以自由选择，在此重量范围之外则开始自动重调。因此能够预先设定应该从何时开始进行重调。如果选择的范围太窄(例如目标重量±0.5％)，则经常会进行重调，这对所述工艺可能是不利的。如果选择的范围太宽(例如目标重量±5％)，则药物组合物的单个质量(例如植入物质量)可能处于所希望达到的公差范围±5％之外，因为总是存在着轻微的波动，并且主要是因为在有些实施方案中的重调不会立刻影响后续的药物组合物，而是有所延迟。
在此范围之外则自动重调的所述“预先设定的范围”优选比药物组合物的重量的实际上可接受的波动范围更窄。后者在本申请中被称为“可接受的重量范围”或“可接受的波动范围”。“可接受的波动范围”通常通过外部条件确定。如果药物组合物的重量处于可接受的波动范围之外，则通常必须剔除并且抛弃该特定药物组合物。在本发明的实施方案中，如果药物组合物的重量处于可接受的波动范围之外，则所述方法包括除去或剔除该药物组合物这一步骤。
如果预先设定的范围等于可接受的波动范围，则可能会出现下面的问题：有可能所述重调不会直接影响接下来的药物组合物的重量，而是有所延迟。如果例如第一植入物处于预先设定的范围之外，随后进行重调，但可能出现的情况是：紧接着生产的第二植入物的重量还是处于预先设定的范围之外，第三甚至第四植入物才再次处于预先设定的范围之内。由于此原因，预先设定的范围比可接受的波动范围更窄是有利的。在上面提到的例子中，第二植入物以及第三植入物虽然可能处于预先设定的范围之外，但总是还处于可接受的波动范围之内。
在优选实施方案中，可接受的波动范围aS等于目标重量Z±Y％，预先设定的范围vB＝Z±n*Y％，其中Y是0.5至10，并且0<n<1。
Y优选是0.5至10、更优选是1至8、更优选是2至7，更优选是3至6，最优选是4至6，例如约5。
n优选是0.1至0.9、更优选是0.2至0.8、更优选是0.3至0.7，最优选是0.4至0.6。
在一实施方案中，重量的预先设定的范围vG是目标重量±5％。在另一实施方案中，重量的预先设定的范围是目标重量±4％。在另一实施方案中，重量的预先设定的范围是目标重量+/-3％。优选在超过2％的波动时(预先设定的重量范围＝目标重量±2％)进行重调，如实施例中描述的。
在根据本发明的方法中，废品率优选最高是10％、优选最高5％、更优选最高4％、更优选最高3％、还更优选最高2％，最优选最高1％。在根据本发明的方法中，废品率<1％(见实施例)。在此应注意，废品率取决于可接受的波动范围。如果可接受的波动范围很窄，则废品率高于可接受的波动范围更宽的情况。
根据常规方法制成的药物组合物例如植入物(包括或不包括废品组合物如废品植入物)的单个质量的相对标准偏差(也称为变化系数)典型地是约>3％至7％、尤其是4至6％。
根据本发明的方法制成的组合物例如植入物(包括或不包括废品植入物)的单个质量的相对标准偏差典型地是约0.1–3％、尤其是0.5–2％。
所述相对标准偏差VarK是指植入物重量X的标准偏差σx(源自抽样)和植入物重量X、的平均值之商。源自抽样的标准偏差是如下计算而来的：
在此，n是样本量。
所述重调能够这样进行，即待改变的参数首先以特定的调节数值进行变化，而不管测得的重量与目标重量的偏差。如果发现随后生产的药物组合物总是处于预先设定的范围之外，则提高调节数值。在另一变化的方案中，调节数值通过确定的药物组合物的重量来计算。所述重量与预先设定的范围的偏差越大，则调节数值越高。此变化方案的优点是，自动地调节调节数值，不必进行手动干预。
所述参数变化的百分比量等于围绕着目标重量而设置的预先设定范围的变化的百分比量。如果例如预先规定的范围是目标重量Z±2％，则该参数的变化的量可以是2％。在另一实施方案中，当预先规定的范围是Z±2％时，则该参数的变化可以更低，例如1％或1.5％。
在该方法的另一实施方案中，将重量处于预先设定的范围之外的药物组合物分离或除去。在本方法的另一实施方案中，将重量处于可接受的波动范围之外的药物组合物分离或除去。所述分离或除去步骤优选自动地进行。如果所述重量处于预先设定的范围或可接受的波动范围之外，则称重装置能够将一信号传递到分离装置上。基于该信号，则分离装置将上述重量处于预先设定的范围或可接受的波动范围之外的药物组合物除去。该构造方案的优点是，无需手动干预就能获得具有预先设定的重量的药物组合物的集合体。
本发明的另一方面提供一种用来实施本发明方法的挤出装置。挤出装置至少包括以下元件：
-具有挤出喷嘴的挤出器，其用来产生至少一个挤出物药条；
-切割装置；
-连接在挤出器下游的输送装置；
-称重装置，其用来确定经切割的挤出物的重量。
根据本发明，称重装置与控制装置耦合，其能够根据所测的重量来改变对待制备药物组合物重量有影响的挤出器的至少一个参数。
对待生产的药物组合物的重量有影响的参数优选从以下组成的组中选出：挤出物的两次连续切割之间的时间、活塞挤出器的活塞在两个连续的切割过程之间经过的距离、活塞挤出器的活塞通过挤出喷嘴将挤出物压出所用的力、挤出器喷嘴的直径、挤出温度、挤出速度以及上面的组合。
如同上面详细描述的一样，控制装置优选是计算机类，例如计算机或其它合适的计算机单元。可以通过电缆或者“无线”将称重装置与控制装置耦合起来。这同样适用于控制装置与挤出器的耦合，以便传递控制信号。控制装置或计算机能够是与挤出装置分开的控制装置或计算机(见图3A、3B、3F)，但也能够集成在挤出装置(见图3E)、切割单元(见图3D)和/或称重装置(见图3C)中。称重装置能够是单独的称(例如图3A、3B、3D、3E)，但它也能够集成在挤出装置中(例如图3F)。在特殊的实施例中，挤出装置包括控制装置或计算机以及称重装置。
控制装置不必直接与挤出器耦合，但也能够与和挤出器连接的装置耦合。与挤出器连接的装置例如是切割单元或其它控制装置，它们能够控制挤出装置。
在图3中示意性地示出了挤出装置以及与控制装置的耦合的不同实施方案。
根据本发明的挤出装置能够包括螺杆挤出器(单螺杆或双螺杆挤出器)、活塞挤出器或其它结构形式的挤出器。经常使用的另一种结构形式的挤出器是径向式或篮式挤出器。挤出物质在此不是通过螺杆输送，而是通过一个或两个叶轮(也称为转子)由内通过水平的环状的底模进行挤压。
同样经常使用的另一种结构形式的挤出器是环状底模挤压器。挤压物在此通过螺杆输送至迅速旋转的环状底模，并且通过该环状底模朝外挤出。
在Chris Rauwendaal的书"Polymer Extrusion"(2014年第5版，ISBN978-1-56990-516-6)中描述了常用结构的挤出器。该挤出器也能够应用在本发明的方法中，并作为本专利申请文件的公开内容的组成部分。
上面结合根据本发明的方法描述的实施方案也相应地适用于根据本发明的装置。
本发明的另一方面是控制装置的应用，其能够改变影响挤出物的重量的挤出器的至少一个参数，以便执行本发明的方法。
本发明还涉及控制装置的应用，其能够改变对挤出物重量有影响的挤出器的至少一个参数，以便制造出适合执行根据本发明的方法的挤出装置。在优选的实施方案中，本发明还涉及到控制装置的应用，其能够改变对挤出物重量有影响的挤出器的至少一个参数，以便制造出根据本发明的挤出装置。
上面还结合根据本发明的方法或根据本发明的挤出装置描述的实施方案也相应地适用于根据本发明的应用。
除非特别说明，术语“重量”在此申请中与“所用的质量”同义。
本发明涉及下面的实施方案[1]至[29]，但并不局限于此。
[1]一种制备药物组合物的方法，包括通过挤出装置将包含至少一个有效成分和至少一个药学上可接受的赋形剂的混合物挤出，并且对所得的挤出物进行切割，从而形成所述药物组合物，其特点为，对所述药物组合物进行称重，在所述药物组合物的重量处于预先设定的范围之外时，改变对待生产的药物组合物的重量有影响的所述挤出装置的至少一个参数，使得随后生产的药物组合物具有处于所述预先设定的范围之内的重量。
[2]根据实施方案[1]所述的方法，其特点为，所形成的挤出物在从所述挤出器中被挤出时通过刀具或激光光束切割，优选通过刀具切割。
[3]根据实施方案[1]或[2]所述的方法，其特点为，对待生产的药物组合物的重量有影响的所述挤出装置的所述参数优选从以下组中选出：所述挤出物的两次连续切割之间的时间；活塞挤出器的所述活塞在两个连续的切割过程之间经过的距离；活塞挤出器的所述活塞通过所述挤出喷嘴将所述挤出物压出所用的力；所述挤出喷嘴的所述直径；所述挤出温度；所述挤出速度以及上面的组合。
[4]根据上述实施方案中任一项所述的方法，其特点为，所述药物组合物重量的预先设定的范围是其目标重量±0.5至4％、优选±1至3％、尤其约±2％。
[5]根据上述实施方案中任一项所述的方法，其特点为，将重量与目标重量偏差超过5％的药物组合物剔除。
[6]根据上述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是植入物。
[7]根据上述实施方案中任一项所述的方法，所述赋形剂是聚合物、尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。
[8]药物组合物集合体，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相对标准偏差。
[9]药物组合物集合体，其中所述组合物优选具有这样的重量分布，即超过90％、优选超过95％、尤其超过99％的所述组合物的重量与目标重量偏差最高以重量计为5％。
[10]根据实施例[8]或[9]所述的集合体，其中所述组合物是植入物。
[11]药物组合物集合体，其中所述药物组合物能够根据实施方案1至7中任一项所述的方法来制备。
[12]一种用来执行根据实施方案[1]至[7]中任一项所述方法的挤出装置，其包含：用来产生至少一个挤出药条的带有挤出喷嘴的挤出器；切割装置；挤出器下游的输送装置；其特点为，所述挤出装置还包括用于确定所切割的挤出物的重量的称重装置，其中所述称重装置与控制装置耦合，并且所述控制装置能够根据测得的重量来改变对待生产药物组合物重量有影响的所述挤出器的至少一个参数。
[13]根据实施方案[12]所述的挤出装置，其特点为，对待生产的药物组合物的重量有影响的所述参数优选从以下组中选出：所述挤出物的两次连续切割之间的时间；活塞挤出器的所述活塞在两个连续的切割过程之间经过的距离；活塞挤出器的活塞通过挤出喷嘴将挤出物压出所用的力；所述挤出喷嘴的直径；挤出温度；挤出速度以及上面的组合。
[14]控制装置的应用，其能够改变对挤出物重量有影响的挤出器的至少一个参数，以便执行根据实施方案[1]至[7]中任一项所述的方法。
[15]控制装置的应用，其能够改变对挤出物重量有影响的挤出器的至少一个参数，以便制造出适合执行根据实施方案[1]至[7]中任一项所述方法的挤出装置，优选用来制造根据实施方案[12]至[13]中任一项所述的挤出装置。
[16]一种制备药物组合物的方法，其中通过挤出装置将混合物挤出，并且随后对形成的挤出物进行切割，所述混合物包含(i)如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物以及(ii)至少一个药学上可接受的赋形剂，从而产生所述药物组合物，其特点为，对所述药物组合物进行称重，并且在所述药物组合物的重量处于预先设定的范围之外时，改变对待生产药物组合物重量有影响的所述挤出装置的至少一个参数，使得随后生产的药物组合物具有处于所述预先设定的范围之内的重量。
[17]根据实施例[16]所述的方法，其中所得挤出物在从所述挤出器中排出时通过刀具或激光光束切割，优选通过刀具切割。
[18]根据实施方案[16]或[17]所述的方法，其中对待生产的药物组合物的重量有影响的所述挤出装置的所述参数优选从以下组中选出：所述挤出物的两次连续切割之间的时间；活塞挤出器的所述活塞在两个连续的切割过程之间经过的距离；活塞挤出器的所述活塞通过所述挤出喷嘴将所述挤出物压出所用的力；所述挤出喷嘴的直径；挤出温度；挤出速度以及上面的组合。
[19]根据实施方案[16]至[18]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的重量的预先设定范围是其目标重量±0.5至4％、优选±1至3％、尤其约±2％。
[20]根据实施方案[16]至[19]中任一项所述的方法，其中将重量与目标重量偏差超过5％的药物组合物剔除。
[21]根据实施方案[16]至[20]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是植入物。
[22]根据实施方案[21]所述的方法，所述赋形剂是生物上可降解的聚合物，其中所述生物上可降解的聚合物尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。
[23]药物组合物集合体，其包含如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相对标准偏差。
[24]药物组合物集合体，其包含如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物。其中该组合物优选具有这样的重量分布，即超过90％、优选超过95％、尤其超过99％的组合物的重量与目标重量偏差最高以重量计为5％。
[25]根据实施方案[23]或[24]所述的集合体，其中所述组合物是植入物。
[26]药物组合物集合体，其包含如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物。其中所述药物组合物能够根据实施方案[16]至[22]中任一项所述的方法来制备。
[27]一种植入物，其包含如催产素或药学上可接受的盐或其衍生物(作为有效成分)和至少一个药学上可接受的赋形剂，其中所述植入物包括优选皮下注射之后至少1个星期、优选至少1个月、例如至少3个月期间释放的有效成分。
[28]根据实施方案[27]所述的植入物，所述赋形剂是生物上可降解的聚合物，其中所述生物上可降解的聚合物尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。
[29]根据实施方案[27]或[28]所述的植入物，其用在治疗神经疾病的应用中，例如抑郁狂躁症、双相型精神障碍、在幼年出现的精神分裂症或孤狂症。
下面的实施例详细地阐述了本发明。
实施例
对比实施例1(非本发明)
将6.25g醋酸奥曲肽和18.20g RG 503H(厂商数据：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩尔百分比的乳酸单元和52至48摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.32–0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，且具有24,000-38,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm和室温下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸(属于Rheographen，长230mm，直径为20mm)中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内加热到81℃。经过另外的45分钟之后通过恒定不变的5000N的力1.45mm的喷嘴开始挤出(这样形成的挤出物的排出速度为0.08–0.11mm/s)。Rheographen上的切割单元可以被调节(两个颚板是灵活的并且在切割时移到一起，可选地，也可一个颚板是固定的，第二个颚板是灵活的且在切割时移向第一颚板)，以切割成10cm长的药条。
这些药条随后被手动地切割成具有额定长度14.5mm的植入物(利用陶瓷刀或金属刀通过手动的方式。该整个机器都是由Metallbauer为我们而研制的。实际长度通过Mitutoyo,Typ AOS Digimatic公司的游标卡尺来测量)。植入物的目标重量是20.34mg。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物进行剔除。
结果：
在称重之前植入物的总数：975个
处于公差之内的：839个
处于公差之外的：136个
处于公差之外的比例：13.95％
单个重量的标准偏差：0.97mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
相对标准偏差：4.8％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
相对标准偏差：4.4％(无废品的试样，即不包括废品植入物)。
对比实施例2(非本发明)
将5.00g缩宫素和18.00g RG 503H(厂商数据：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩尔百分比的乳酸单元和52至48摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，且具有24,000-38,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm和室温下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸(属于Rheographen，长230mm，直径为20mm)中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内加热到78℃。经过另外的45分钟之后，通过恒定不变的8000N的力(从中得出挤出物排出的速度为0.09–0.13mm/s)1.20mm的喷嘴开始挤出。Rheographen上的切割单元被调节(两个颚板是灵活的并且在切割时移到一起，可选地，也可一个颚板是固定的，第二个颚板是灵活的且在切割时移向第一颚板)，以切割成10cm长的药条。
这些药条随后被手动地切割成具有额定长度14.8mm的植入物(通过陶瓷刀或金属刀以手动方式。该整个机器都是由Metallbauer为我们而研制的。实际长度通过Mitutoyo,Typ AOS Digimatic公司的游标卡尺来测量)。植入物的目标重量是20.50mg.
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
在称重之前植入物的总数：1048个
处于公差之内的：893个
处于公差之外的：155个
处于公差之外的比例：14.79％
单个重量的标准偏差：1.03mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.92mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：5.0％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：4.5％(无废品的试样，即不包括废品植入物)
实施例1
将6.25g醋酸奥曲肽和18.20g RG 503H(厂商数据：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩尔百分比的乳酸单元和52至48摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，且具有24,000-38,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm和室温下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到81℃。经过另外的45分钟之后，通过恒定不变的5000N的力1.45mm的喷嘴开始挤出(这样形成挤出物的排出速度为0.08–0.11mm/s)。Rheographen上的切割单元在开始时设置为切割成14.5mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量20.34mg，并且在与此重量偏差±2％时通过调节两次切割之间的时间，来开始对切割单元进行自动的重调。如果目标重量的偏差在这种情况下是X％，则时间也调整-X％。
在进行控制称重时，将与额定重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：1117个
处于公差之内的：1108个
处于公差之外的：9个
处于公差之外的比例：0.81％
单个重量的标准偏差：0.33mg(具有废品的试样)
相对标准偏差：1.6％(具有废品的试样)
相对标准偏差：1.5％(无废品的试样)
明显可看到，处于公差范围之外的植入物比例从13.95％降至0.81％，即下降了94％。
同时，单个重量的标准偏差从0.97mg降至0.33mg，这相当于下降了66％。
实施例2
将4.00g研磨的醋酸奥曲肽、5.25g R 203H(厂商数据：聚(D,L-丙交酯)的固有粘性为0.25–0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计，且具有18,000-24,000)的Mw，)以及12.25g RG 752H(聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其具有75摩尔％的乳酸单元和25摩尔％的乙醇酸单元，且固有粘性为0.14-0.22dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm和室温下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph25E中在25分钟内被加热到88℃。经过另外的30分钟之后，通过1.15mm的喷嘴开始以恒定的0.02mm/s的速度(其是桩塞朝下移动的速度)挤出。Rheographen上的切割单元在开始时设置为切割成16.5mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量15.75mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对所述力进行调节，柱塞通过此力将挤出物通过喷嘴压出。
在进行控制称重时，将与额定重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：1308个
处于公差之内的：1298个
处于公差之外的：10个
处于公差之外的比例：0.76％
单个重量的标准偏差：0.27mg
相对标准偏差：1.7％(具有废品的试样)
相对标准偏差：1.7％(无废品的试样)
实施例3
将2.50g曲普瑞林-双羟萘酸盐(tryptorelin pamoate)和18.70g R 203S(厂商数据：聚(L-丙交酯)具有18,000-28,000的Mw，且固有粘性为0.25–0.35dl/g，0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)的混合物在自由落体混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm和室温下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到82℃。经过另外的25分钟之后，通过1.75mm的喷嘴以恒定的0.008mm/s的速度开始挤出。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成17.5mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量32.35mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对柱塞在两次切割之间经过的距离进行调节。
在进行控制称重时，将与额定重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：609个
处于公差之内的：604个
处于公差之外的：5个
处于公差之外的比例：0.82％
单个重量的标准偏差：0.24mg
相对标准偏差：0.7％(具有废品的试样)
相对标准偏差：0.7％(无废品的试样)
实施例4
将5.00g催产素和18.00g RG 503H(厂商数据：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩尔百分比的乳酸单元和52至48摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，且具有24,000-38,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm下混合15分钟。该混合物装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到78℃。经过另外的45分钟之后，通过恒定不变的8000N的力1.20mm的喷嘴开始挤出(这样使得挤出物的排出速度为0.09-0.13mm/s)。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成14.8mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量20.50mg，并且在与此重量偏差±2％时通过调节两次切割之间的时间，来开始对切割单元进行自动的重调。如果目标重量的偏差在这种情况下是X％，则时间也调整-X％。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：1037个
处于公差之内的：1027个
处于公差之外的：10个
处于公差之外的比例：0.96％
单个重量的标准偏差：0.31mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.29mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.5％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.4％(无废品的试样，即不包括废品植入物)
明显可看到，通过根据本发明的方法处于公差范围之外的植入物比例从14.79％(见对比实施例2)降至0.96％，即相当于下降了94％。
此外，单个重量的相对标准偏差(包括废品植入物)从5.0％降至1.5％，这相当于下降了70％。此外，单个重量的相对标准偏差(不包括废品植入物)从4.5％降至1.4％，这相当于下降了69％。
实施例5
将5.00g研磨的醋酸奥曲肽、3.50g R 203H(厂商数据：聚(D,L-丙交酯)的固有粘性为0.25-0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计，且具有18,000-28,000g/mol的Mw)以及11.50g RG 752(厂商数据：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其具有73至77的摩尔百分比的乳酸单元和77至73的摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.14至0.22dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计，且具有4,000-15,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm下混合15分钟。该混合物被装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在30分钟内被加热到85℃。经过另外的30分钟之后，以恒定不变的0.016mm/s的速度(其是桩塞朝下移动的速度)1.15mm的喷嘴开始挤出。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成17.5mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量15.20mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对所述力进行调节，柱塞通过此力将挤出物通过喷嘴压出。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：1258个
处于公差之内的：1250个
处于公差之外的：8个
处于公差之外的比例：0.63％
单个重量的标准偏差：0.19mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.18mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.3％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.2％(无废品的试样，即不包括废品植入物)
实施例6
将5.50g催产素双羟萘酸盐和17.70g R 203S(厂商数据：聚(L-丙交酯)，固有粘性为0.25–0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，且具有18,000-28,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm下混合15分钟。该混合物被装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到82℃。经过另外的25分钟之后，以恒定不变的0.008mm/s的速度1.75mm的喷嘴开始挤出。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成22.15mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量41.65mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对柱塞在两次切割之间经过的距离进行调节。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：520个
处于公差之内的：516个
处于公差之外的：4个
处于公差之外的比例：0.77％
单个重量的标准偏差：0.28mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.27mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：0.7％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：0.6％(无废品的试样，即不包括废品植入物)
实施例7
将6.75g催产素、14.00g RG 503(厂商数据：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，具有48至52摩尔百分比的乳酸单元和52至48摩尔百分比的乙醇酸单元，固有粘性为0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计，且具有24,000-38,000g/mol的Mw)以及4.25g R 203S(厂商数据：聚(L-丙交酯)，其固有粘性为0.25至0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计，且具有18,000–28,000g/mol的Mw)的混合物在自由流混合器(型号Turbula T2B)中在23rpm下混合15分钟。该混合物装入被挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到82℃。经过另外的25分钟之后，通过挤压通过恒定不变的0.015mm/s的速度通过1.25mm的喷嘴开始。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成15.0mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量25.10mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对柱塞在两次切割之间经过的距离进行调节。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：908个
处于公差之内的：904个
处于公差之外的：4个
处于公差之外的比例：0.44％
单个重量的标准偏差：0.26mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.25mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.0％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：1.0％(无废品的试样，即不包括废品植入物)
实施例8
将3.60g催产素醋酸盐和11.00g 8515 DLG 4.5E(厂商数据：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)具有85摩尔百分比的乳酸单元和15摩尔百分比的乙醇酸单元，且固有粘性为0.43dl/g(0.5％(w/v)于氯仿中，30℃，乌氏粘度计，尺寸为0c玻璃毛细管黏度计)，的混合物在低温碾磨器中在液态氮下碾磨10分钟。该混合物被装入挤压汽缸中，并且在设备Rheograph 25E中在25分钟内被加热到75℃。经过另外的15分钟之后，以恒定不变的0.015mm/s的速度通过1.45mm的喷嘴开始挤压。Rheographen上的切割单元在开始时就进行调节，从而切割成18.5mm长的药条。这些药条在制备之后直接通过控制称进行运转。在该处输入目标重量27.0mg，并且在与此重量偏差±2％时开始对挤出器进行自动的重调，其中对柱塞在两次切割之间经过的距离进行调节。
控制称重(称：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目标重量±5％为公差来实施。这意味着，将与目标重量偏差>±5％的植入物剔除。
结果：
植入物的总数：415个
处于公差之内的：412个
处于公差之外的：3个
处于公差之外的比例：0.72％
单个重量的标准偏差：0.22mg(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的标准偏差：0.21mg(无废品的试样，即不包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：0.8％(具有废品的试样，即包括废品植入物)
单个重量的相对标准偏差：0.8％(无废品的试样，即不包括废品植入物)。