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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610941005.3 (22)申请日 2016.11.02 (71)申请人 福元药业股份有限公司 地址 242000 安徽省宣城市经济技术开发 区 (72)发明人 戴小华 罗传国 费成才 戴五好 戴建 (74)专利代理机构 安徽合肥华信知识产权代理 有限公司 34112 代理人 方峥 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61。
2、K 47/22(2006.01) A61P 33/06(2006.01) (54)发明名称 一种治疗疟疾的口服颗粒剂及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种治疗疟疾的口服颗粒剂 及其制备方法， 所述口服颗粒剂包含青蒿琥酯、 包衣材料、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂； 以重 量份计， 每1000mg口服液中含有以下成分： 青蒿 琥酯60克、 包衣材料5克、 稳定剂0.35克、 填充剂 550克、 防腐剂1.2克、 矫味剂5克； 本发明满足了 婴幼儿用药短缺， 以及婴幼儿对口感要求， 通过 查阅大量文献及实践证明， 本发明采用药用蔗糖 为主要填充剂的同时， 考察不同包衣材料对苦味 的掩。
3、盖作用及安赛蜜、 天然植物香精对味觉的引 导作用， 通过大量盲法数据模型调研， 筛选出最 佳口感处方。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106309406 A 2017.01.11 CN 106309406 A 1.一种治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述口服颗粒剂包含青蒿琥酯、 包衣材 料、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂； 以重量份计， 每1000mg口服液中含有以下成分： 青蒿琥 酯20-100克、 包衣材料2-8克、 稳定剂0.3-0.4克、 填充剂400-800克、 防腐剂1.0-1.4克、 矫味 剂2-10克。 2.根据权利要求 1 所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特。
4、征在于， 所述稳定剂为乙二胺 四乙酸二钠、 亚硫酸钠、 硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述包衣材料为羟丙基 甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、 乙基 纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、 胃溶型丙烯酸树脂、 虫胶等其中一 种或者多种， 加入二氧化钛、 滑石粉、 铝色淀、 二氧化硅、 硬脂酸铝一种或多种。 4.根据权利要求1所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述防腐剂为对羟基苯 甲酸甲酯钠、 对羟基苯甲酸丙酯钠、 对羟基茴香醚、 苯甲酸钠、 三。
5、氯叔丁醇中一种或两种组 合。 5.根据权利要求1所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述矫味剂为甜味剂和 芳香剂组成， 所述甜味剂由甘露醇、 2,4-已二烯醇、 安赛蜜、 糖精钠中的一种或多种， 所述芳 香剂为天然香蕉提取物、 天然草莓提取物、 天然樱桃提取物、 天然甜橙提取物、 天然柠檬提 取物和食用香精中一种或多种。 6.根据权利要求 1所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述填充剂由甘露醇、 微晶纤维素、 药用蔗糖等中的一种或多种。 7.根据权利要求1所述的治疗疟疾的口服颗粒剂， 其特征在于， 所述的颗粒包衣增重在 3%-12%， 优选8%。 8.一种如权利要求1所述的治。
6、疗疟疾的口服颗粒剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下 内容： 将青蒿琥酯及所有辅料过100目筛网， 将青蒿琥酯、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂混 合， 然后依次经过50%乙醇制软材， 20目尼龙筛网制粒， 50-58干燥1h， 14目不锈钢筛网 整粒； 再将包衣材料配制固含量12%的包衣液， 用沸腾流化床进行包衣， 控制流化床进风温 度40-55， 出料， 选粒， 制成成品颗粒。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106309406 A 2 一种治疗疟疾的口服颗粒剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗疟疾的的口服颗粒剂及其制备方法， 属于化药制剂领域。 背景技。
7、术 0002 青蒿素从植物黄花蒿茎叶中提取而得， 是继乙氨嘧啶、 氯喹、 伯喹之后最有效的抗 疟特效药， 尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾， 具有速效和低毒的特点， 曾被世界卫生组织 称做是世界上唯一有效的疟疾治疗药物， 从1999年至今， 已有多家企业生产青蒿素类药物。 0003 其衍生物目前包括蒿甲醚、 青蒿琥酯、 双氢青蒿素等， 根据世界卫生组织WHO发布 的 Guidelines for the treatment of malaria ， 疟疾是导致热带国家儿童和成人发病 和死亡的重要原因， 目前， 估计每年有超过100万人因疟疾而死亡， 并逐年上升。 可能是与抗 疟药的耐药性升高有关。
8、。 疟疾控制需要采用综合办法， 包括预防、 隔离控制和有效的抗疟药 治疗。 以前广泛使用的抗疟药氯喹现在已经不能控制疟疾， 对磺胺多辛-乙胺嘧啶的耐药性 也在急剧上升； 中国对青蒿素衍生物的开发， 已经在东南亚及其它地区进行了评价， 已获得 了一类新的高效的抗疟药物并已改变了东南亚疟疾的治疗方案。 现在基于青蒿素的组合疗 法(ACTs)现在被认为是治疗无并发症的恶性疟疾的最佳方案， 目前已经观察到恶性疟原虫 除了青蒿素及其衍生物， 对其它所有目前使用的卡抗疟药 （阿莫地喹、 氯喹、 甲氟喹、 奎宁、 磺胺多辛-乙胺嘧啶） 有耐药性， 青蒿素衍生物 （青蒿琥酯、 蒿甲醚、 双氢青蒿素） 可以快速。
9、清 楚疟原虫并缓解症状。 每个无性周期可以减少约10000个寄生虫， ， 是其它抗疟药的100- 1000倍， 青蒿琥酯用于ACTs时， 通常与阿莫地喹 （AS+AQ） 、 甲氟喹 （AS+MQ） 、 磺胺多辛乙胺嘧 啶 （AS+SP） 三种联合用药方式， 世界卫生组织推荐的青蒿素类药物固定剂量有： 片剂、 胶囊 剂、 混悬剂、 颗粒剂等。 0004 目前， 市场上主要剂型是片剂和针剂， 针剂对存储、 使用者要求高， 婴幼儿对片剂 的服用依从性不高， 口感不好， 难吞咽， 不愿配合治疗； 其次， 青蒿琥酯 （artesunate） 的化学 名为二氢青蒿素-1,2- -琥珀酸单酯， 是在青蒿素的。
10、基础上改变基团得到的抗疟药， 作为酯 类药物， 其稳定性受高温、 高湿、 酸碱等影响较大， 主药容易降解， 有关物质超标， 严重影响 用药的安全性及有效性， 同时， 其口味偏苦， 婴幼儿服用顺应性不好。 发明内容 0005 为了缓解现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种治疗疟疾的的口服颗粒剂 及其制备方法。 0006 为了实现上述目的， 本发明采用如下技术方案： 治疗疟疾的的口服颗粒剂， 所述口服颗粒剂包含青蒿琥酯、 包衣材料、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂； 以重量份计， 每1000mg口服液中含有以下成分： 青蒿琥酯20-100克、 包衣材 料2-8克、 稳定剂0.3-0.4克。
11、、 填充剂400-800克、 防腐剂1.0-1.4克、 矫味剂2-10克。 0007 所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、 亚硫酸钠、 硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种 或多种。 说 明 书 1/3 页 3 CN 106309406 A 3 0008 所述包衣材料为羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚乙二醇、 聚乙 烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、 胃 溶型丙烯酸树脂、 虫胶等其中一种或者多种， 加入二氧化钛、 滑石粉、 铝色淀、 二氧化硅、 硬 脂酸铝一种或多种。 0009 所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠、 对羟基苯甲酸丙酯钠、。
12、 对羟基茴香醚、 苯甲酸 钠、 三氯叔丁醇中一种或两种组合。 0010 所述矫味剂为甜味剂和芳香剂组成， 所述甜味剂由甘露醇、 2,4-已二烯醇、 安赛 蜜、 糖精钠中的一种或多种， 所述芳香剂为天然香蕉提取物、 天然草莓提取物、 天然樱桃提 取物、 天然甜橙提取物、 天然柠檬提取物和食用香精中一种或多种。 0011 所述填充剂由甘露醇、 微晶纤维素、 药用蔗糖等中的一种或多种。 0012 所述的颗粒包衣增重在3%-12%， 优选8%。 0013 治疗疟疾的的口服颗粒剂的制备方法， 包括以下内容： 将青蒿琥酯及所有辅料过 100目筛网， 将青蒿琥酯、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂混合，。
13、 然后依次经过50%乙醇制软 材， 20目尼龙筛网制粒， 50-58干燥1h， 14目不锈钢筛网整粒； 再将包衣材料配制固含量 12%的包衣液， 用沸腾流化床进行包衣， 控制流化床进风温度40-55， 出料， 选粒， 制成成 品颗粒。 0014 本发明的有益效果： 1.针对目前抗疟药市场上的剂型均为片剂和针剂， 对存储、 使用者要求高， 婴幼儿对片 剂的服用依从性不高， 迫切需要开发出一种临时溶解且口感甘甜的新剂型 2.针对青蒿琥酯制粒含量不稳定， 有关物质超标问题， 我们筛选出合理的处方及工艺， 我们采用流化床沸腾颗粒包衣法， 通过正交实验， 以含量、 有关物质为指标明确最佳包衣液 固含量、。
14、 包衣沸腾床温度、 包衣增重量， 形成明确可操作的制剂工艺。 0015 3.针对青蒿琥酯制剂口味偏苦的问题， 因该项目是为了满足婴幼儿用药短缺开发 的， 而婴幼儿对口感要求比较高， 通过查阅大量文献及实践证明， 所以我们采用药用蔗糖为 主要填充剂的同时， 考察不同包衣材料对苦味的掩盖作用及安赛蜜、 天然植物香精对味觉 的引导作用， 通过大量盲法数据模型调研， 筛选出最佳口感处方。 具体实施方式 0016 实施例1： 治疗疟疾的的口服颗粒剂， 所述口服颗粒剂包含青蒿琥酯、 包衣材料、 稳 定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂； 以重量份计， 每1000mg口服液中含有以下成分： 青蒿琥酯60 克、。
15、 包衣材料5克、 稳定剂0.35克、 填充剂550克、 防腐剂1.2克、 矫味剂5克。 0017 所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、 亚硫酸钠、 硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种 或多种。 0018 所述包衣材料为羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚乙二醇、 聚乙 烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、 胃 溶型丙烯酸树脂、 虫胶等其中一种或者多种， 加入二氧化钛、 滑石粉、 铝色淀、 二氧化硅、 硬 脂酸铝一种或多种。 0019 所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠、 对羟基苯甲酸丙酯钠、 对羟基茴香醚、 苯甲酸 钠、 三氯叔丁醇中一种或。
16、两种组合。 说 明 书 2/3 页 4 CN 106309406 A 4 0020 所述矫味剂为甜味剂和芳香剂组成， 所述甜味剂由甘露醇、 2,4-已二烯醇、 安赛 蜜、 糖精钠中的一种或多种， 所述芳香剂为天然香蕉提取物、 天然草莓提取物、 天然樱桃提 取物、 天然甜橙提取物、 天然柠檬提取物和食用香精中一种或多种。 0021 所述填充剂由甘露醇、 微晶纤维素、 药用蔗糖等中的一种或多种。 0022 治疗疟疾的的口服颗粒剂的制备方法， 包括以下内容： 将青蒿琥酯及所有辅料过 100目筛网， 将青蒿琥酯、 稳定剂、 填充剂、 防腐剂、 矫味剂混合， 然后依次经过50%乙醇制软 材， 20目尼龙筛网制粒， 50-58干燥1h， 14目不锈钢筛网整粒； 再将包衣材料配制固含量 12%的包衣液， 用沸腾流化床进行包衣， 控制流化床进风温度40-55， 出料， 选粒， 制成成 品颗粒。 说 明 书 3/3 页 5 CN 106309406 A 5 。