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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710086054.8 (22)申请日 2017.02.17 (71)申请人 杭州青玥医药科技有限公司 地址 310012 浙江省杭州市西湖区西溪路 626号 (72)发明人 张瑜 王智国 程睿 (51)Int.Cl. A61K 9/36(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/7072(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) (54)发明名称 索氟布韦包衣片剂的制备方法 (57)摘要。
2、 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种含 有二甲硅油辅料的索氟布韦包衣片剂。 所述片剂 具有良好的稳定性， 溶出不受包衣温度的影响。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 107041873 A 2017.08.15 CN 107041873 A 1.一种索氟布韦晶型1包衣片剂的制备方法， 包括如下步骤： 1)将索氟布韦晶型1、 二甲硅油和药学上可接受的辅料混合后， 干法制粒； 2)将制得的颗粒和药学上可接受的辅料混合后压片； 3)片芯在高效包衣机中预热， 控制片床温度为4055， 将包衣液均匀喷雾到片芯表 面并充分干燥， 得到索氟布韦包衣片剂。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其。
3、特征在于， 所述二甲硅油含量为片重的3-10。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述二甲硅油含量为片重的3-8。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中所述药学上可接受的辅料包 含微晶纤维素、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸的一种或其组合。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中所述药学上可接受的辅料包 含交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁的一种或其组合。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法还包括索氟布韦原料的 预处理， 即将索氟布韦原料微粉处理， 粒径d(90)100。
4、um。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述索氟布韦晶型1含量为片重的10- 50。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于包衣增重1.05.0。 9.一种根据权利要求1-8任一项所制备的索氟布韦包衣片剂。 10.一种权利要求9所述的索氟布韦包衣片剂在制备治疗丙肝药物的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107041873 A 2 索氟布韦包衣片剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种快速溶出的索氟布韦包衣片剂的制备方 法。 背景技术 0002 丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎的主要病原体之一， 主要通过血液传播。 据。
5、世 界卫生组织统计， 全球HCV的感染率约为3， 有约1.8亿人感染了HCV。 HCV病毒感染可导致 肝脏慢性炎症坏死和纤维化， 部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。 0003 HCV感染的标准治疗方案为干扰素 或聚乙二醇干扰素 联合利巴韦林， 但是该治 疗方案的药品不良反应大， 且疗效不佳， 其治疗基因2型和3型HCV感染患者， 持久病毒学应 答(SVR)为80， 而对基因1型HCV感染者的SVR只有约50。 索氟布韦是全球首个HCV特异性 NS5B聚合酶的核苷抑制剂。 临床试验表明， 索氟布韦和利巴韦林二联全口服方案可用于治 疗基因2型、 3型HCV的感染， 用药12周SVR为78。 索氟。
6、布韦联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林 用于基因1型和4型HCV的感染， 用药12周的SVR达90。 索氟布韦因其服用简便， 治愈率高， 不良反应率低等特点， 已成为丙肝治疗的重磅炸弹药物。 0004 CN104622836A公开了在制备含有晶型1的索氟布韦的包衣片剂时， 药品的溶出有 显著下降。 原因在于， 常规包衣过程中片剂温度保持在465， 在水溶液的包衣体系中， 晶 型1极易形成硬的板块状固化胶， 导致片剂崩解变慢， 药物溶出速率明显降低。 为保证药物 快速溶出， CN104622836A使用含有乙基纤维素和羟丙甲纤维素的复合包衣材料， 以降低包 衣温度至28-38。 然而， 该复合包衣材料。
7、未大规模商业化应用， 需特别定制， 成本较高。 0005 因此， 本发明的目的是提供一种能够快速溶出、 适合工业化生产的晶型1索氟布韦 包衣片剂。 发明内容 0006 本发明提供了一种快速溶出的晶型1索氟布韦包衣片剂及其制备方法， 适合工业 化大生产。 0007 本发明的晶型1索氟布韦包衣片剂含有二甲硅油辅料。 经过大量的研究试验， 本发 明惊奇地发现， 采用二甲硅油能够使晶型1索氟布韦包衣片剂的溶出不受包衣温度的影响。 本发明的片剂可使用成熟商业化的常规包衣材料， 特别适合工业化生产。 0008 本发明还提供了一种所述晶型1索氟布韦包衣片剂的制备方法， 包括如下步骤： 0009 1)将索氟布。
8、韦、 二甲硅油和药学上可接受的辅料混合后， 干法制粒； 0010 2)将制得的颗粒和药学上可接受的辅料混合后压片； 0011 3)片芯在高效包衣机中预热， 控制片床温度为4055， 将包衣液均匀喷雾到片 芯表面并充分干燥， 得到索氟布韦包衣片剂。 0012 优选地， 步骤1)中所述药学上可接受的辅料包含微晶纤维素、 甘露醇、 交联羧甲基 纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸的一种或其组合。 说 明 书 1/5 页 3 CN 107041873 A 3 0013 优选地， 步骤2)中所述药学上可接受的辅料包含交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧 化硅、 硬脂酸镁的一种或其组合。 0014 作为优选， 本。
9、发明还提供了一种所述晶型1索氟布韦包衣片剂的制备方法， 包括如 下步骤： 0015 1)将索氟布韦、 二甲硅油、 微晶纤维素、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化 硅、 硬脂酸混合后， 干法制粒； 0016 2)将制得的颗粒和交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁混合后压片； 0017 3)压片所得片芯在高效包衣机中预热， 控制片床温度为4055， 将包衣液均匀 喷雾到片芯表面并充分干燥， 得到索氟布韦包衣片剂。 0018 优选地， 所述二甲硅油含量为片重的3-10， 更优选为3-8。 0019 优选地， 所述索氟布韦晶型6含量为片重的10-50， 进一步优选为30-35。 0。
10、020 优选地， 所述制备方法还包括索氟布韦原料的预处理， 即将索氟布韦原料微粉处 理， 优选粒径d(90)100um。 索氟布韦以晶型1形式存在。 0021 优选地， 包衣增重为1.05.0。 0022 优选地， 包衣材料含有聚乙二醇(PEG)、 羟丙甲纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)之 一或其组合， 包衣中还可含有抗粘剂、 遮光剂、 增塑剂、 色淀等。 优选地， 包衣材料可任选商 业化的包衣材料， 如欧巴代薄膜包衣粉。 优选地， 制粒步骤中， 制粒挤压压力控制在10 20kg。 0023 优选地， 压片步骤中， 片重范围控制在5以内。 0024 优选地， 包衣用的溶剂包括有机溶剂或有。
11、机溶剂的水溶液， 其中有机溶剂选自乙 醇或丙酮， 更优选地， 有机溶剂选自乙醇。 0025 本发明还提供一种索氟布韦片剂药物组合物， 其包括核心部分和外加部分， 其包 含以重量百分比计的如下成分： 0026 核心部分： 0027 0028 外加部分： 0029 交联羧甲基纤维素钠 1-5 0030 胶态二氧化硅 0.1-2 0031 硬脂酸镁 0.1-3 附图说明 0032 图1为晶型1样品的粉末X射线衍射图。 具体实施方式 说 明 书 2/5 页 4 CN 107041873 A 4 0033 以下通过具体的实施例对本发明作进一步说明， 但这些实施例不意味着对本发明 的任何限制。 0034 。
12、实施例1 0035 索氟布韦晶型1制备方法同CN102858790A。 对获得的晶型样品进行粉末X射线衍射 分析， 其结果如图1所示。 分析结果表明所制备晶型样品的特征谱图与文献报道的索氟布韦 晶型1谱图一致,具有约5.0、 7.3、 9.4、 18.1的XRPD 2 反射。 0036 实施例2： 0037 本发明中晶型1索氟布韦片的溶出度采用如下检测方法得到： 0038 按溶出度测定法(中国药典2010版二部附录C第二法)， 以pH6.8的磷酸盐缓冲溶 液(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml， 加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml， 用水稀释至 1000ml， 摇匀， 既得)90。
13、0ml为溶出介质， 每分钟75转， 介质温度为37.0， 依法操作， 经15分 钟时， 取溶液10ml， 滤过； 取续滤液配制成每毫升约含索氟布韦20 g的溶液， 作为供试品溶 液， 照分光光度法(中国药典2010年版二部附录A)， 在260nm的波长处分别测定吸收度； 另 取索氟布韦对照品适量， 精密称定， 加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解制成每1ml约含索氟布韦 20 g的溶液， 作为对照品溶液。 按外标法计算每片的溶出量。 0039 实施例3： 0040 0041 索氟布韦颗粒度： D9080 m。 0042 制备步骤： 0043 1)制粒： 按核心部分处方量的原辅料索氟布韦、 二甲硅油、。
14、 微晶纤维素、 甘露醇、 交 联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁混合均匀， 干法制粒， 整粒； 0044 2)总混： 将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂 酸镁总混； 0045 3)压片： 调节片重， 主机压力， 压片得素片。 0046 4)包衣： 将素片加入包衣锅内包衣， 控制片床温度约45。 0047 溶出度检测结果显示， 上述方法制得的包衣片的15分钟溶出度为96。 说 明 书 3/5 页 5 CN 107041873 A 5 0048 实施例4： 0049 0050 0051 索氟布韦颗粒度： D9060 m。 0052 控制片床温度约55， 。
15、其他条件同实施例2的制备方法制备索氟布韦片剂。 0053 溶出度检测结果显示， 上述方法制得的包衣片的15分钟溶出度为99。 0054 实施例5： 0055 实施例3和4的样品在40加速6个月后， 经过HPLC检测， 样品含量均高于99， 显 示出良好的稳定性。 0056 对比实施例1： 0057 0058 索氟布韦颗粒度： D9080 m。 0059 制备步骤： 说 明 书 4/5 页 6 CN 107041873 A 6 0060 1)制粒： 按核心部分处方量的原辅料索氟布韦、 微晶纤维素、 甘露醇、 交联羧甲基 纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁混合均匀， 干法制粒， 整粒； 0061。
16、 2)总混： 将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅、 硬脂 酸镁、 二甲硅， 总混； 0062 3)压片： 调节片重， 主机压力， 压片得素片。 0063 4)包衣： 将素片加入包衣锅内包衣， 控制片床温度约45。 0064 溶出度检测结果显示， 上述方法制得的包衣片的15分钟溶出度低于90。 因此二 甲硅油必须在制粒时加入， 而在压片时才加入会对片剂溶出产生不利影响。 0065 对比实施例2： 0066 0067 索氟布韦颗粒度： D9080 m。 0068 同实施例3的制备方法制备索氟布韦片剂。 0069 溶出度检测结果显示， 上述方法制得的素片和包衣片的15分钟溶出度分别为99 和87。 因此， 未使用二甲硅油辅料时， 包衣片的溶出度明显降低， 导致活性成分不能快速 溶出。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107041873 A 7 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 107041873 A 8 。