伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201110228902.7 (22)申请日 2011.08.05 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/55(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开发 区昆仑山路 7 号 (72)发明人 刘凯 吴玉霞 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11。

2、314 代理人 程伟 WO 2010128525 A2,2010.11.11, 权利要求 1， 3， 8， 9， 说明书第 8 页第 3 段 . (54) 发明名称 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种伊伐布雷定及其可药用盐的 缓释制剂， 其含有伊伐布雷定或其可药用盐和缓 释骨架材料， 所述缓释骨架材料选自聚氧乙烯、 聚 醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或 几种的混合物。本发明的伊伐布雷定及其可药用 盐的缓释制剂可以降低血药浓度的峰谷现象， 从 而提高药物疗效、 用药安全性， 减少服药次数从而 提高患者顺应性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查。

3、员 李国春 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102908327 B (45)授权公告日 2015.03.11 CN 102908327 B 1/2 页 2 1. 一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于含有伊伐布雷定或其可药 用的盐和缓释骨架材料， 所述缓释骨架材料选自聚氧乙烯、 Kollidon SR 中的一种或几种， 其特征在于所述聚氧乙烯为 Polyox 水溶性树脂， 所述 Polyox 水溶性树脂的分子量范围为 900,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 2. 根据权利要求 。

4、1 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于所述 Polyox 水溶性树脂的分子量范围为 1,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 3. 根据权利要求 1 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于所述 Polyox 水溶性树脂的分子量范围为 4,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 4. 根据权利要求 1 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于所述 Polyox 水溶性树脂的分子量范围 5,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 5. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制。

5、剂， 其特征 在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为 30至 95。 6. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征 在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为 50至 95。 7. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征 在于所述缓释骨架材料在制剂中所占的重量比为 50至 90。 8. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征 在于其伊伐布雷定或以伊伐布雷定计的伊伐布雷定可药用盐的含量为 5mg 50mg。 9. 根据权利要求 1 至 4 任意一项所述的伊伐布雷。

6、定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征 在于其含有制剂上可接受的赋形剂。 10. 根据权利要求 9 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所述赋形剂包 括稀释剂、 粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。 11. 根据权利要求 10 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所述稀释剂选 自预胶化淀粉、 微晶纤维素、 磷酸氢钙中的一种或几种。 12. 根据权利要求 10 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所述粘合剂选 自聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 羧甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素中的一种或几种。 13. 根据权利要求 10 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所述润滑。

7、剂选 自硬脂酸镁、 山嵛酸甘油酯、 氢化植物油中的一种或几种。 14. 根据权利要求 10 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所述润滑剂为 硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯的混合物。 15. 根据权利要求 9 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于， 所述的 缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、 Polyox 水溶性树脂、 硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组 成。 16. 根据权利要求 9 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其特征在于， 所述的 缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的盐、 Polyox 水溶性树脂、 Kollidon SR、 硬脂酸镁和山 嵛酸甘油酯组成。 17.根据权。

8、利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其中所 述的伊伐布雷定可药用的盐选自盐酸盐、 硫酸氢盐、 硫酸盐、 磷酸盐或柠檬酸盐中的一种或 几种。 权 利 要 求 书 CN 102908327 B 2 2/2 页 3 18.根据权利要求1至4任意一项所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 该缓释 制剂为片剂。 19. 权利要求 18 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂的制备方法， 其采用直接 压片工艺或制粒压片工艺。 20. 根据权利要求 19 所述的制备方法， 其采用直接压片工艺。 21. 根据权利要求 19 所述的伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂的制备方法， 其中所。

9、 述的制粒压片工艺为流化床制粒。 权 利 要 求 书 CN 102908327 B 3 1/10 页 4 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 其适用于每日口服一次。 背景技术 0002 伊伐布雷定用于禁用或不耐受 受体阻断剂、 窦性心律正常的慢性稳定型心绞 痛患者， 化学名为 ： 7， 8- 二甲氧基 -3-(3-(1S)(4， 5- 二甲氧基苯并环丁烷 -1- 基 ) 甲 基 - 甲氨基 丙基 )-1， 3， 4， 5- 四氢化 -2 氢 - 苯并氮杂卓 -2- 酮， 分子式为 C27H36N2O5， 结 构式如下 ： 00。

10、03 0004 本品是首个纯粹的降心率因子， 首个选择性特异性 IF( 控制窦房结内的自发舒张 去极化和调节心率 ) 抑制剂， 对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、 心肌收缩或心室复 极化无作用。本品与最常用的心绞痛治疗药物 受体阻断剂不同， 其不影响性欲， 不会引 起呼吸道收缩或痉挛、 心动过缓等不良反应或反跳现象。 目前普遍认为， 减慢心率是防治心 绞痛的一条重要途径， 本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。是过去 20 年内心 血管疾病治疗中最显著的进展之一。 0005 本品呈现显著的剂量依赖性减慢心率作用， 并可显著减少心率 - 收缩压乘积使心 肌耗氧量减少。一项纳入近 5000。

11、 例患者的大型临床研究证实了本品的疗效和患者的耐受 性。对 3222 例慢性稳定型心绞痛患者进行的 4 项双盲随机对照 (2 项安慰剂对照， 1 项 受体阻断剂阿替洛尔对照和 1 项钙拮抗剂氨氯地平对照 ) 研究， 采用标准的运动耐受性测 试评价本品抗心绞痛和抗心肌缺血的作用， 结果显示本品每次5或7.5mg， 一日2次， 心绞痛 发作显著减少。此给药方案提供了 24 小时平稳的疗效。治疗 1 年后， 患者 (713 例 ) 心率 持续减慢， 撤药后未出现反跳。而且， 未观察到本品对葡萄糖或脂质代谢有任何影响。 0006 目前本品的上市制剂为伊伐布雷定的盐酸盐的速释片， 口服给药后， 能迅速和。

12、较 彻底地吸收， 在禁食条件下， 一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内， 伊伐布雷定的血浆 蛋白结合率大约为 70， 表观分布容积在稳态下接近 100L。在推荐给药每次 5mg， 每日两 次的长期给药中， 最大血浆浓度为 22ng/mL(CV 29 )， 稳态下的平均血浆浓度为 10ng/ mL(CV38)。 在肝脏和消化道内， 伊伐布雷定仅通过细胞色素P4503A4发生氧化作用从 而被代谢， 主要的活性代谢物为 N- 去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为 2 小时 (AUC 的 70 75 )， 有效半衰期为 11 小时。总清除率为 400mL/min， 肾脏消除率 为 70mL。

13、/min。通过大便和小便最终排泄代谢物， 在尿液中能找到 4的口服原药。 0007 伊伐布雷定的动力学呈线性， 口服剂量范围为 0.5mg 24mg。使用剂量增加至 15mg20mg(每日两次)， 能够增加伊伐布雷定和主要代谢物的血浆浓度， 从而使心率的降 说 明 书 CN 102908327 B 4 2/10 页 5 低呈线性。在高剂量下， 心率的降低与伊伐布雷定血浆浓度不再成比例。尽管 CYP3A4 抑制 剂的危险性较低， 但伊伐布雷定与强的 CYP3A4 抑制剂联合使用时， 会导致心率过度降低。 0008 但是本品的盐酸盐速释制剂在临床用药中发现， 服药后容易出现血药浓度上升过 快， 导。

14、致心率下降过快， 使心率减少持续低于 50 次 / 分， 或病人体验涉及心跳缓慢的症状， 如头昏、 疲劳或者血压过低。血药浓度高时容易产生副作用， 血药浓度低时， 可能在治疗浓 度以下， 不能显现疗效。 0009 为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象， 引起血药浓度的短暂升高后 快速消除， 临床上需要伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂。 0010 目前与相关的伊伐布雷定相关的缓释制剂， 专利 CN1482901A 涉及到一种控释释 放的伊伐布雷定可热成型的固体药物组合物， 该专利只涉及到可热成型的固体药物组合 物， 并未给出具体的药物制剂。 另外该专利采用了挤出热成型技术和注塑热成型技术。

15、， 这种 技术工艺比较复杂目前还不是很适合工业化生产， 并且采用这种技术需要将药物和辅料加 热到高温 (130 )， 会对药物的稳定性产生一定的影响。 0011 发 明 人 试 图 使 用 专 利 CN1482901A 中 涉 及 的 聚 甲 基 丙 烯 酸 酯 类 聚 合 物 Eudragit(丙烯酸树脂)RL和RS两种聚合物采用常用的制粒压片的制剂手段制备缓释骨架 片， 结果并不能达到良好的缓释效果， 说明专利 CN1482901A 中采用的缓释材料和热熔挤出 或注塑的技术必须同时使用， 否则即使采用专利 CN1482901A 中涉及的聚甲基丙烯酸酯类 聚合物 Eudragit RL 和 。

16、RS 作为骨架材料， 采用常规手段也不能取得良好的缓释效果。 0012 本发明通过对大量缓释材料进行了筛选考察， 证明通过使用常用的缓释骨架材 料， 例如羟丙甲基纤维素、 乙基纤维素、 海藻酸钠、 聚甲基丙烯酸酯、 聚乙烯醇等采用常规的 制粒压片或直接压片方法并不能制备出具有良好缓释效果的伊伐布雷定缓释制剂， 但是发 明人出乎意料地发现聚氧乙烯类和聚醋酸乙烯酯类聚合物适合作为硫酸氢伊伐布雷定及 其药用盐的缓释骨架材料， 并且只需采用常规的制粒压片或直接压片方法， 就可制备伊伐 布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 而且相比于专利 CN1482901A 中的固体药物组合物具有 更好的药物稳定性。 发明。

17、内容 0013 本发明的目的在于提供一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 以降低血药浓 度的峰谷现象， 从而提高药物疗效和用药安全性， 减少服药次数从而提高患者顺应性。 0014 本发明提供了一种伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂， 它含有伊伐布雷定或其 可药用的盐和缓释骨架材料， 所述的缓释骨架材料选自聚氧乙烯、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯 吡咯烷酮聚合物中的一种或几种的混合物。 0015 在一个优选的实施方案中， 本发明的缓释骨架材料为聚氧乙烯， 所述的聚氧乙烯 是 Polyox 水溶性树脂， 它的分子量分布比较广， 从 100,000 道尔顿到 7,000,000 道尔顿， 本 发明优选采用的。

18、 Polyox 水溶性树脂分子量从 900,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 进一步 优选为 1,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 更优选 4,000,000 道尔顿至 7,000,000 道 尔顿， 最优选 5,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 0016 在另一个优选的实施方案中， 本发明的缓释制剂采用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯 烷酮聚合物 (Kollidon SR) 作为缓释骨架材料。 说 明 书 CN 102908327 B 5 3/10 页 6 0017 在另一个优选的实施方案中， 本发明的缓释制剂采用前述两种聚合物的混合物作 为。

19、缓释骨架材料， 即同时采用聚氧乙烯、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。 二者混合 的比例不需特别限制。其中， 所述的聚氧乙烯是 Polyox 水溶性树脂， 优选采用的 Polyox 水 溶性树脂分子量从 900,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 进一步优选为 1,000,000 道尔顿 至 7,000,000 道尔顿， 更优选 4,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 最优选 5,000,000 道 尔顿至 7,000,000 道尔顿。 0018 本发明的缓释制剂每个单位中的伊伐布雷定的含药量为 5mg 20mg( 对于伊伐 布雷定可药用的盐以伊伐布雷定计 。

20、) ； 骨架材料在该缓释制剂所占重量的比例范围可以很 大， 在制剂中的用量超过 30都能制备出良好的缓释制剂 ； 理论上来说， 骨架材料的比例 越高缓释效果越好， 但是在制备过程中也要考虑制剂上的其它因素， 优选 30至 95， 更 优选 50至 95， 最优选 50至 90。 0019 作为本发明优选的实施方案， 本发明的缓释制剂中还可以包含稀释剂、 粘合剂、 润 滑剂等赋形剂。 其中稀释剂可以是预胶化淀粉、 微晶纤维素、 磷酸氢钙等制剂上可接受的辅 料 ； 粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 羧甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素等制剂上可接受 的辅料 ； 润滑剂可以是硬脂酸镁、 山嵛酸甘油酯、。

21、 氢化植物油等制剂上可接受的辅料。 0020 在一个特别优选的实施方案中， 本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用盐、 Polyox水溶性树脂、 硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成。 在进一步优选的实施方案中， 所采用的 Polyox 水溶性树脂分子量范围优选从 900,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 进一步优选为 1,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 更优选 4,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 最 优选 5,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 0021 在另一个特别优选的实施方案中， 本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可。

22、药用的 盐、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、 硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯组成 ； 或者除上述成 份外还包含微晶纤维素。 0022 在另一个特别优选的实施方案中， 本发明的缓释制剂由伊伐布雷定或其可药用的 盐、 Polyox 水溶性树脂、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、 硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯 组成 ； 或者除上述成份外进一步包含磷酸氢钙。在其进一步优选的实施方案中， 所采用的 Polyox 水溶性树脂分子量范围优选从 900,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 进一步优选为 1,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿， 更优选 4,000,000 道尔顿至 7。

23、,000,000 道尔顿， 最 优选 5,000,000 道尔顿至 7,000,000 道尔顿。 0023 本发明所述伊伐布雷定可药用的盐可以是盐酸盐、 硫酸氢盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 柠 檬酸盐等。 0024 本发明的缓释制剂优选制成片剂。 0025 本发明的缓释制剂可以采用常规的制粒压片和直接压片工艺， 优选直接压片工艺 制备。通过配合使用一些赋形剂， 例如预胶化淀粉、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 山嵛酸甘油酯、 硬脂酸镁等， 可以采用一种简单的直接压片的工艺制备出具有良好缓释效果的缓释制剂。 0026 其制备方法如下 ： 0027 1、 将伊伐布雷定或其可药用盐粉碎后与缓释骨架材料进行预混。

24、合 ； 0028 2、 将步骤 1 中预混合后的伊伐布雷定或其可药用盐和缓释骨架材料的混合物与 剩余的赋形剂进行混合 ； 说 明 书 CN 102908327 B 6 4/10 页 7 0029 3、 将步骤 2 混合好的颗粒进行压片和包衣， 制备骨架片。 0030 本发明涉及的伊伐布雷定可药用盐可以是盐酸盐、 硫酸氢盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 柠 檬酸盐等， 优选盐酸盐和硫酸氢盐。 0031 通过研究本发明缓释制剂的体外释放度和药代动力学， 并且和普通的速释制剂的 药代动力学进行了对比， 本发明具有如下的有益效果 ： 0032 1、 可以使血药浓度维持较长时间， 避免普通制剂频繁给药所出现的峰。

25、谷现象， 提 高药物的安全性、 有效性和适应性。 0033 2、 以不同的释药机理延长作用时间， 减少给药次数， 提高患者的顺应性。 0034 3、 产品的稳定性好， 生产工艺简单、 重现性好并且工业化程度高， 可以使用常规的 生产设备进行放大生产。 0035 另外通过采用现有 CN1482901A 中的熔融挤出的技术制备出伊伐布雷定药用盐和 聚甲基丙烯酸酯的热成型混合物与本发明制备伊伐布雷定药用盐的缓释制剂进行的稳定 性试验对比， 结果证明本发明制备的伊伐布雷定药用盐的缓释制剂具有更好的稳定性。 附图说明 0036 图 1 ： 实施例 1 中不同处方的释放曲线 ； 0037 图 2 ： 实施。

26、例 2 中不同处方的释放曲线 ； 0038 图 3 ： 实施例 3 中不同处方的释放曲线 ； 0039 图 4 ： 实施例 4 中不同处方的释放曲线 ； 0040 图 5 ： 处方 13、 19 和盐酸伊伐布雷定速释片 (15mg)Beagle 犬药代动力学实验结 果。 具体实施方式 0041 通过下面的具体实施例可以进一步描述本发明， 但他们不是对本发明的限定。 0042 本发明的实施例中的处方中的伊伐布雷定药用盐的加入量均以伊伐布雷定碱基 计算。 0043 释放度测定的色谱条件为 ： 以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂， 以 (0.01mol/L KH2PO4溶液 ( 含 0.5三乙胺，。

27、 磷酸调节 pH 至 6.0) 甲醇 80 20) 甲醇 60 40 为流动相， 检测波长为 230nm， 柱温为 30， 流速为 0.65ml/min。 0044 有关物质测定的色谱条件为 ： 以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂， 以 0.01mol/L KH2PO4溶液 ( 加 0.5三乙胺， 磷酸调节 pH 至 6.0) 甲醇 80 20 作为流 动相A， 以甲醇作为流动相B， 梯度洗脱程序见下表， 检测波长为230nm， 柱温为30， 流速为 0.75ml/min。 0045 梯度洗脱条件 0046 说 明 书 CN 102908327 B 7 5/10 页 8 0047 实施例 1。

28、 对比实施例 0048 采用专利 CN1482901A 中现有技术热熔挤出的方法制备伊伐布雷定盐酸盐的挤出 物， 挤出温度为 120。 0049 处方 ： 0050 0051 采用 HPLC 法测定制得的缓释片在 900ml 水中的释放度， 结果见表 1。释放曲线见 图 1。 0052 表 1 实施例 1 不同处方释放度结果 0053 0054 由表 1 和图 1 可以看出采用按 CN1482901A 方法制备的伊伐布雷定盐酸盐组合物 具有良好的缓释效果， 可以实现 16 小时到 18 小时缓释。 0055 实施例 2 0056 分别采用羟丙甲基纤维素、 乙基纤维素、 聚甲基丙烯酸酯 (Eud。

29、ragitRLPO、 Eudragit RSPO)、 聚乙烯醇为骨架材料制备缓释片。 0057 处方 ： 0058 说 明 书 CN 102908327 B 8 6/10 页 9 0059 0060 制备方法 ： 将原辅料分别过 80 目筛 ( 必要时需先粉碎 )， 按处方量称取各骨架材 料， 混合均匀， 加入伊伐布雷定硫酸氢盐， 混匀， 加入羟丙甲基纤维素 (E15) 水溶液制软材， 20 目筛制粒， 50干燥 2h， 18 目筛整粒， 加入干颗粒重量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。 0061 采用 HPLC 法测定制得的缓释片在 900ml 水中的释放度， 结果见表 2。释放曲线见 图。

30、 2。 0062 表 2 实施例 2 中不同处方的释放度结果 0063 0064 通过实施例 2 中不同处方的研究可以看出， 采用一些常用的骨架材料以及 CN1482901A 中公开的缓释材料按常规工艺制备出的缓释片， 不具有良好的缓释效果。相比 而言羟丙甲基纤维素 (K100M) 缓释效果最明显， 但也只能达到 8 小时缓释。 0065 实施例 3 0066 采用聚氧乙烯 (Polyox) 作为骨架材料制备缓释片。 0067 说 明 书 CN 102908327 B 9 7/10 页 10 0068 制备方法 ： 0069 将原辅料混合均匀后， 直接压片制得缓释片剂。采用 HPLC 法测定制。

31、得的缓释片在 说 明 书 CN 102908327 B 10 8/10 页 11 900ml 水中的释放度， 结果见表 3。释放曲线见图 3。 0070 表 3 实施例 3 中不同处方的释放度结果 0071 0072 通过表 3 和图 3 可以看出采用高分子量的聚氧乙烯 (Polyox， 分子量大于 1000000 道尔顿 ) 作为缓释骨架材料， 采用直接压片工艺可以制备出具有良好缓释效果的缓释制 剂。而采用低分子量的聚氧乙烯 ( 处方 9、 10) 制备的缓释片释放过快， 不能满足需要的缓 释效果。 另外， 数据也显示缓释骨架材料与活性组分的比例越高其缓释效果越好(处方13、 16)。 00。

32、73 实施例 4 0074 采用聚氧乙烯、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 的组合作为骨架材料制备 缓释片。 0075 处方 ： 0076 0077 说 明 书 CN 102908327 B 11 9/10 页 12 0078 制备方法 ： 处方17、 18、 19采用直接压片工艺制备缓释片， 处方20采用流化床制粒 压片工艺制备缓释片。 采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml水中的释放度， 结果见表4。 释放曲线见图 4。 0079 表 4 实施例 4 中不同处方的释放度结果 0080 0081 通过表 4 和图 4 可以看出， 采用聚氧乙烯、 聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮 (。

33、PVP) 的组合作为骨架材料能够达到更好的缓释效果 ( 处方 18)。 0082 实施例 5 稳定性试验 0083 将处方 1、 2、 13 和 19 四个处方制备的产品， 采用铝袋包装后， 分别在 40 /RH75 和 30 /RH65两个加速条件下进行稳定性考察， 考察结果见表 5。 0084 表 5 稳定性对比试验结果 0085 0086 说 明 书 CN 102908327 B 12 10/10 页 13 0087 可以看出， 现有技术制备的组合物 ( 处方 1 和处方 2) 在稳定性试验中有关物质增 加明显， 而本发明的缓释制剂 ( 处方 13 和处方 19) 相比于现有技术制备的组。

34、合物 ( 处方 1 和处方 2) 具有良好的稳定性。 0088 实施例 6 药代动力学研究 0089 将处方13、 19和盐酸伊伐布雷定速释片(15mg)(法国施维雅公司7.5mg规格2片) 进行 Beagle 犬的药代动力学对比研究， 试验结果见图 5。 0090 从本发明制备的缓释制剂与市售的速释制剂的犬体内药代结果可以看出， 本发明 制备的缓释制剂相比于速释制剂明显的降低了 Cmax， 克服了速释制剂服用后 Cmax 上升过 快导致心律下降过快的副作用， 另外本发明的缓释制剂显著延长了药物的体内滞留时间， 长达 12 小时， 显示出良好的缓释效果。 0091 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化对于精通此领 域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。 说 明 书 CN 102908327 B 13 1/2 页 14 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102908327 B 14 2/2 页 15 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102908327 B 15 。