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1、10申请公布号CN104127491A43申请公布日20141105CN104127491A21申请号201410367450422申请日20140729A61K36/539200601A61P29/00200601A61P31/12200601A61P1/1620060171申请人成都乾坤动物药业有限公司地址611130四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园金府路72发明人唐华侨房春林吴学渊李超杨海涵丁晓刚74专利代理机构成都高远知识产权代理事务所普通合伙51222代理人李高峡全学荣54发明名称一种具有解热作用的药物组合物及其制备方法和用途57摘要本发明提供了一种具有解热作用的药物组合。
2、物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡挥发油12份、柴胡提取物总皂苷12份、黄芩提取物812份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物充分提高柴芩的药效，降低柴胡的毒性，分别提取柴胡的挥发油、柴胡的总皂苷和黄芩的黄芩苷，最终制备成在一定剂量下无毒并且高效，具有靶向作用的乳剂，实验研究证实该乳剂安全并能提高药效。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104127491ACN104127491A1/1页21一种具有解热作用的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制备而成的制。
3、剂柴胡挥发油12份、柴胡提取物总皂苷12份、黄芩提取物812份。2根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡挥发油1份、柴胡提取物总皂苷15份、黄芩提取物85份。3根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它是由柴胡挥发油、柴胡总皂苷提取物、黄芩苷提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。4根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、乳剂。5一种制备权利要求14任意一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括如下步骤A、取柴胡饮片，粉碎，浸泡，水蒸气蒸馏，收集挥发油，残渣备用。
4、；B、将A步骤的柴胡残渣或柴胡药材，干燥，与黄芩药材混合，粉碎成粗粉，再进行冷冻超微粉碎，得超微粉；C、将B步骤的超微粉加入乙醇，调至碱性，加热回流提取，合并提取液，趁热过滤，合并滤液，浓缩得浸膏；将浸膏加水分散，调至碱性，加入乙醇沉淀，静置，过滤，滤液减压浓缩干燥得柴胡皂苷和黄芩苷提取物；D、取C步骤的柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加入A步骤的柴胡挥发油，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。6根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于B步骤所述的柴胡、黄芩的重量配比为1212；优选地，所述的柴胡、黄芩的重量配比为12。7根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂是乳。
5、剂，D步骤具体为取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH使其溶解，加水、苯甲酸钠、甜菊素、吐温80、柴胡挥发油混合均匀，定容，加入胶体磨中研磨，分装、即得乳剂。8权利要求14任意一项所述的药物组合物在制备具有解热作用的中药或中兽药中的用途。9权利要求14任意一项所述的药物组合物在制备治疗病毒性肝炎或药物肝损伤的药物中的用途。10根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗动物病毒性肝炎或/和药物性肝损伤的药物。权利要求书CN104127491A1/9页3一种具有解热作用的药物组合物及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及一种具有解热作用的药物组合物。背景技术0002目。
6、前中兽药分类中具有解热作用的中药有清热解毒药、清热凉血药、清热燥湿药和部分解表药，根据药性的不同，其中又以清热解毒药的解热作用较好。但是大多数药材均需成方使用，单味药材的效果不能达到理想效果。0003柴胡在中国医学主要用于有和解表里，疏肝，升阳之功效。用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、脱肛、子宫脱垂、月经不调。现代研究表明，柴胡皂苷和柴胡挥发油既是柴胡的活性成分又是其主要毒性成分。柴胡皂苷理作用主要表现在具有解热、镇痛、镇咳、降血脂、护肝、抗炎、抗病毒、抗癌、解毒等作用；柴胡挥发油则主要是解热和抗炎作用。柴胡皂苷亦有溶血作用，其溶血强度为柴胡皂苷D柴胡皂苷A柴胡皂苷H，柴胡皂苷。
7、B柴胡皂苷C。柴胡的挥发油毒性较大，其毒性成分是柴胡毒素和乙酰柴胡毒素。黄芩和柴胡是中医学上常用的药对，黄芩具有清热燥湿、泻火解毒等功效，近年运用新技术探索黄芩的活性成分，现已证实黄芩主要成分黄芩苷具有如下药理作用抗氧比、抗致癌作用、抗病毒和抗菌作用。目前兽医临床使用的柴胡注射液主要是使用水蒸气蒸馏法得到的柴胡挥发油，而对另外的柴胡皂苷类成分关注较少。0004申请号2005101042182，发明名称柴胡和黄芩苷的药物组合物及其制备方法和用途；摘要本发明属于医药技术领域，公开了一种用于抗菌、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物及其制备方法和用途,该组合物由柴胡和黄芩苷制成,其重量比为柴胡500800。
8、0份、黄芩苷601000份。该组合物还可以由柴胡挥发油和黄芩苷制成,其重量比为115500,可制成各种药学上可接受的剂型；该组合物具有协同增效作用,稳定性好,比单用同剂量的柴胡或黄芩苷的效果大大提高。申请号2006100203976，发明名称；具有抗病毒和解热作用的药物组合物及其制备方法，具有抗病毒和解热作用的药物组合物及其制备方法。该药物以莪术油和至少含有柴胡挥发油的柴胡提取物成分为基本有效药用成分,与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成,以其相应提取原料生药重量份计的有效药用成分比例是莪术/柴胡为1/0520。在此基础上还可以添加黄芩苷作用有效药物成分。发明内容0005本发明的技术方案是提。
9、供了一种新的具有解热作用的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。0006本发明提供了一种具有解热作用的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂0007柴胡挥发油12份、柴胡总皂苷提取物12份、黄芩苷提取物812份。0008进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂说明书CN104127491A2/9页40009柴胡挥发油1份、柴胡总皂苷提取物15份、黄芩苷提取物85份。0010本发明药物组合物是由柴胡挥发油、柴胡总皂苷提取物、黄芩苷提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。0011其中，所述的制剂是片剂、颗粒剂、。
10、胶囊剂、丸剂、口服液、乳剂。0012本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括如下步骤0013A、取柴胡饮片，粉碎，浸泡，水蒸气蒸馏，收集挥发油，残渣备用；0014B、将A步骤的柴胡残渣或柴胡药材，干燥，与黄芩药材混合，粉碎成粗粉，再进冷冻超微粉碎，得超微粉；0015C、将B步骤的超微粉加入乙醇，调至碱性，加热回流提取，合并提取液，趁热过滤，合并滤液，浓缩得浸膏；将浸膏加水分散，调至碱性，加入乙醇沉淀，静置，过滤，滤液减压浓缩干燥得柴胡皂苷和黄芩苷提取物；0016D、取C步骤的柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加入A步骤的柴胡挥发油，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用。
11、的制剂。0017其中，B步骤所述的柴胡、黄芩的重量配比为1212。0018进一步优选地，B步骤所述的柴胡、黄芩的重量配比为12。0019其中，所述的制剂是乳剂，D步骤具体为取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH使其溶解，加水、苯甲酸钠、甜菊素、吐温80、柴胡挥发油混合均匀，定容，加入胶体磨中研磨，分装、即得乳剂。0020本发明还提供了所述的药物组合物在制备具有解热作用的中药或兽药中的用途。0021本发明提供了所述的药物组合物在制备治疗病毒性肝炎或药物肝损伤的药物中的用途。其中，所述的药物是动物病毒性肝炎；药物性肝损伤的药物。0022本发明药物乳剂是两种互不混溶的液体组成的非均相。
12、分散体系，由于乳剂作为载体对药物具有缓释、靶向、定位和稳定等作用以及降低毒性的独特优点，并具有使用方便、稳定性好和生物利用度高的特点。本发明药物原料中包含了解热效果较好的柴胡挥发油，同时关注了柴胡的主要成分柴胡皂苷的提取，另外配伍清热解毒的黄芩，使药物达到最好的效果和最有效的利用。0023本发明药物充分提高柴芩的药效，降低柴胡的毒性，分别提取柴胡的挥发油、柴胡的总皂苷和黄芩的黄芩苷，最终制备成在一定剂量下无毒并且高效，具有靶向作用的乳剂，实验研究证实该乳剂安全并能提高药效。具体实施方式0024实施例1本发明药物乳剂的制备00251处方工艺0026中药材柴胡为伞形科植物BUPLEURUMCHIN。
13、ESEDC的干燥根、黄芩为唇形科植物黄芩SCUTELLARIABAICALENSISGEORGI的干燥根，购自于巴中科伦医药贸易有限公司，经鉴定符合兽药典2010版相关规定。称取柴胡饮片500G，粉碎后，加6倍量水，浸泡过夜后，水蒸气蒸馏，收集挥发油，密封保存备用。另取干燥后的柴胡药材100G与黄芩药材100G混合，粗粉后，进行冷冻超微粉碎，使用YQ100实验室专用小型气流粉碎机超微粉碎说明书CN104127491A3/9页5机上海赛山粉体机械制造有限公司。取适量黄芩和柴胡的超微粉加8倍量70乙醇，使用碳酸氢钠调节PH为8，于80加热回流提取2次，每次60MIN，合并提取液，趁热过滤，合并滤液。
14、，浓缩得浸膏，将浸膏用适量的水分散，加氢氧化钠调节PH为8，使其溶解完全，加入三倍量90的乙醇，静置3H，过滤，减压浓缩干燥即得柴胡皂苷和黄芩苷提取物10G。取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH为8溶解后，加水至约40ML，然后分别加入015G苯甲酸钠、05G甜菊素、1ML吐温80、1ML柴胡挥发油混合均匀后，定容至全量100ML，加入胶体磨中研磨5MIN，分装、即得本发明药物乳剂。0027实施例2本发明药物乳剂的制备00281处方工艺0029中药材柴胡为伞形科植物BUPLEURUMCHINESEDC的干燥根、黄芩为唇形科植物黄芩SCUTELLARIABAICALENSISG。
15、EORGI的干燥根，购自于巴中科伦医药贸易有限公司，经鉴定符合兽药典2010版相关规定。称取柴胡饮片500G，粉碎后，加6倍量水，浸泡过夜后，水蒸气蒸馏，收集挥发油，密封保存备用。另取干燥后的柴胡药材1333G与黄芩药材666G混合，粗粉后，进行冷冻超微粉碎，使用YQ100实验室专用小型气流粉碎机超微粉碎机上海赛山粉体机械制造有限公司。取适量黄芩和柴胡的超微粉加8倍量70乙醇，使用碳酸氢钠调节PH为8，于80加热回流提取2次，每次60MIN，合并提取液，趁热过滤，合并滤液，浓缩得浸膏，将浸膏用适量的水分散，加氢氧化钠调节PH为8，使其溶解完全，加入三倍量90的乙醇，静置3H，过滤，减压浓缩干燥。
16、即得柴胡皂苷和黄芩苷提取物8G。取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH为8溶解后，加水至约40ML，然后分别加入015G苯甲酸钠、05G甜菊素、1ML吐温80、1ML柴胡挥发油混合均匀后，定容至全量，加入胶体磨中研磨5MIN，分装、即得本发明药物乳剂。0030实施例3本发明药物乳剂的制备00311处方工艺0032中药材柴胡为伞形科植物BUPLEURUMCHINESEDC的干燥根、黄芩为唇形科植物黄芩SCUTELLARIABAICALENSISGEORGI的干燥根，购自于巴中科伦医药贸易有限公司，经鉴定符合兽药典2010版相关规定。称取柴胡饮片500G，粉碎后，加6倍量水，浸泡过。
17、夜后，水蒸气蒸馏，收集挥发油，密封保存备用。另取干燥后的柴胡药材666G与黄芩药材1333G，粗粉后，进行冷冻超微粉碎，使用YQ100实验室专用小型气流粉碎机超微粉碎机上海赛山粉体机械制造有限公司。取适量黄芩和柴胡的超微粉加8倍量70乙醇，使用碳酸氢钠调节PH为8，于80加热回流提取2次，每次60MIN，合并提取液，趁热过滤，合并滤液，浓缩得浸膏，将浸膏用适量的水分散，加氢氧化钠调节PH为8，使其溶解完全，加入三倍量90的乙醇，静置3H，过滤，减压浓缩干燥即得柴胡皂苷和黄芩苷提取物12G。取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH为8溶解后，加水至约40ML，然后分别加入015G苯。
18、甲酸钠、05G甜菊素、1ML吐温80、1ML柴胡挥发油混合均匀后，定容至全量，加入胶体磨中研磨5MIN，分装、即得本发明药物乳剂。0033实施例4本发明药物乳剂的制备00341处方工艺0035中药材柴胡为伞形科植物BUPLEURUMCHINESEDC的干燥根、黄芩为唇形科植物黄芩SCUTELLARIABAICALENSISGEORGI的干燥根，购自于巴中科伦医药贸易有说明书CN104127491A4/9页6限公司，经鉴定符合兽药典2010版相关规定。称取柴胡饮片500G，粉碎后，加6倍量水，浸泡过夜后，水蒸气蒸馏，收集挥发油，密封保存备用。另取干燥后的柴胡药材100G与黄芩药材100G混合，粗。
19、粉后，进行冷冻超微粉碎，使用YQ100实验室专用小型气流粉碎机超微粉碎机上海赛山粉体机械制造有限公司。取适量黄芩和柴胡的超微粉加8倍量70乙醇，使用碳酸氢钠调节PH为8，于80加热回流提取2次，每次60MIN，合并提取液，趁热过滤，合并滤液，浓缩得浸膏，将浸膏用适量的水分散，加氢氧化钠调节PH为8，使其溶解完全，加入三倍量90的乙醇，静置3H，过滤，减压浓缩干燥即得柴胡皂苷和黄芩苷提取物10G。取柴胡皂苷和黄芩苷提取物，加水分散后用氢氧化钠调节PH为8溶解后，加水至约40ML，然后分别加入015G苯甲酸钠、05G甜菊素、1ML吐温80、2ML柴胡挥发油混合均匀后，定容至全量100ML，加入胶体。
20、磨中研磨5MIN，分装、即得本发明药物乳剂。0036以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。0037试验例1本发明药物药理作用实验0038对乙酰氨基酚为兽医临床解热的常用药物，但是当对乙酰氨基酚剂量过大时，其代谢过程中产生的大量N乙酰对苯醌亚胺NAPQI超过了谷胱甘肽GSH的解毒能力，于是未被清除的NAPQI与生物大分子共价结合，导致蛋白质巯基被氧化和芳基化而影响他们的功能。此外，对乙酰氨基酚在肝内代谢过程中产生自由基可引起肝细胞膜脂质过氧化，并可通过破坏钙稳态而产生细胞毒性。因此使用对乙酰氨基酚肝损伤模型来评价本发明药物乳剂的药效003921实验方法0040小鼠正常饲养适应一周后，120只小。
21、鼠，雌雄各半，随机分为6组，每组20只。分别为正常组、模型组、市售柴芩清肝胶囊组、本发明药物乳剂12组实施例3制备、本发明药物乳剂11组实施例1制备、本发明药物乳剂21组实施例2制备其中，柴胡、黄芩药材比分别为12，11，21。分组后，本发明药物乳剂按照01ML/10GW给药，连续给药一周，柴芩清肝胶囊按说明书给药。将对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚广东环球制药有限公司溶于40度无菌生理盐水，于末次给药后，一次性腹腔注射对乙酰氨基酚500MG/KG。24H取血清，用试剂盒分别测定血清ALT,AST活力，并取肝脏组织匀浆测定抗氧化指标。剖腹切取新鲜肝脏约01G，精密称定，剪碎后加入9倍生理盐水在冰浴中匀。
22、浆，匀浆液3000转/分钟，离心30分钟，上清液即为肝匀浆制品。其中，乳剂药物使用前摇匀。按试剂盒丙氨酸氨基转移酶GPT/ALT试剂盒、门冬氨酸氨基转移酶GOT/AST试剂盒、碱性磷酸酶AKP/ALP试剂盒、超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSHPX、丙二醛MDA，均购南京建成生物工程研究所的方法测定血清中ALT、AST、ALP酶活力和肝脏组织匀浆中SOD、GSHPX、MDA含量BIORAD680酶标仪。0041试验数据处理和分析采用SPSS190中的一般线性模式GENERALLINEARMODELSPROCEDURE方差分析，差异显著时采用DUNCAN氏方法对各组间平均数进行多重比较。
23、，P005006822血清生化指标0069由表47可知，在远大于临床剂量的条件下，连续给药30天，大鼠没有表现出明显的生理生化指标改变，肝脏酶指标也正常，说明本发明药物乳剂在此剂量下没有明显毒性。0070表4本发明药物乳剂对大鼠生化指标的影响10D0071说明书CN104127491A7/9页90072表5本发明药物乳剂对大鼠生化指标的影响20D00730074表6本发明药物乳剂对大鼠生化指标的影响30D0075说明书CN104127491A8/9页100076表7本发明药物乳剂对大鼠生化指标的影响停药后14D00770078注同行数据肩标不同大小写字母表示差异极显著P0050079试验例3本。
24、发明药物临床用于鸭病毒性肝炎00801实验方法0081鸭病毒性肝炎DUCKVIRALHEPATITIS，DVH是由鸭肝炎病鸭肝炎毒引起的危害雏鸭最严重的疫病之一。该病传播快、发病急、死亡率高，剖检肝脏有明显出血点和出血斑，雏鸭日龄越小，死亡率越高，最高死亡率9095。鸭病毒性肝炎发病后，目前还没有有效治疗虽然卵黄抗体、高免血清和单克隆抗体治疗鸭肝炎有很好的效果，但由于价格较贵，货源紧缺，致使实际应用较少。说明书CN104127491A109/9页110082于绵阳市某爆发鸭病毒性肝炎的鸭场进行实验，选取具有临床症状死亡的病鸭，无菌采取病鸭的肝脏组织，称重、剪碎并用玻璃匀浆器制备组织匀浆，应用聚合酶链式反应的方法确诊病鸭感染鸭病毒性肝炎后进行实验。0083将病鸭分为3组，分别是生理盐水组、本发明药物乳剂低剂量组和本发明药物乳剂11高剂量组，每组30只，药物灌服每日一次，每次低剂量2ML，高剂量4ML，模型组灌服生理盐水。00842结果与分析0085从表8可以看出，本发明药物乳剂对鸭病毒性肝炎具有良好的治疗作用，而且具有量效关系，可用于临床。0086表8本发明药物乳剂对鸭病毒性肝炎的疗效观察0087说明书CN104127491A11。