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1、(10)授权公告号 CN 102813840 B (45)授权公告日 2014.08.06 CN 102813840 B (21)申请号 201110150550.8 (22)申请日 2011.06.07 A61K 36/899(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61K 31/64(2006.01) (73)专利权人 广州白云山中一药业有限公司 地址 510530 广东省广州市萝岗区云埔工业 区云埔一路 32 号 (72)发明人 刘菊妍 吴长海 周凤娇 周杰 邓慧敏 杨威 肖百全 赖晓明 卢素。
2、红 项磊 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 万志香 曾旻辉 CN 1588037 A,2005.03.02,说明书第1页第 2 段 . CN 1861176 A,2006.11.15, 权利要求 1-3. CN 102038864 A,2011.05.04, 全文 . 张文丽等 . 天王补心丹加味对糖尿病性心 肌病 35 例疗效影响的临床观察 .江苏中医 药 .2008, 第 40 卷 ( 第 8 期 ),36-37. 李 洁等 . 糖尿病心肌病中医药研究进 展 .中国煤炭工业医学杂志 .2010, 第 13 卷 ( 第 4 期 ),659-662.。
3、 (54) 发明名称 一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心 肌病的药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了一种药物组合物在制备预防和 治疗糖尿病心肌病的药物中的应用， 该药物组合 物活性成分主要由如下原料药制成 ： 地黄， 黄芪， 山药， 葛根， 天花粉， 玉米须， 南五味子。该药物组 合物还可与目前已知的其它口服降血糖西药如格 列本脲或二甲双胍等制成口服复合制剂， 用于预 防和治疗糖尿病心肌病。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 傅晶 权利要求书 1 页 说明书 35 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书35页 (10)授权公。
4、告号 CN 102813840 B CN 102813840 B 1/1 页 2 1. 一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用， 其特征在于， 所 述的药物组合物其活性成分由如下原料药制成 ： 地黄 600-1200 重量份， 黄芪 200-400 重 量份， 山药 100-200 重量份， 葛根 1000-2000 重量份， 天花粉 1000-2000 重量份， 玉米须 1000-2000 重量份， 南五味子 200-400 重量份， 格列本脲 0.2-1.5 重量份 ； 所述糖尿病心肌 病为 2 型糖尿病并发的心肌病。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物在制备预防和治。
5、疗糖尿病心肌病的药物中的应用， 其特征在于， 所述的药物组合物其活性成分由如下原料药制成 ： 地黄 636 重量份， 黄芪 212 重量份， 山药 106 重量份， 葛根 1060 重量份， 天花粉 1060 重量份， 玉米须 1060 重量份， 南五 味子 212 重量份， 格列本脲 1 重量份。 权 利 要 求 书 CN 102813840 B 2 1/35 页 3 一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中 的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物的新用途， 特别涉及一种药物组合物在制备预防和治 疗糖尿病心肌病的药物中的应用。 背景技术 0002 糖尿病心肌病是糖尿病。
6、的主要并发症之一， 是指糖尿病患者心肌细胞原发性损伤 引起广泛的结构异常， 最终引起心室肥厚、 舒张期和 ( 或 ) 收缩期功能障碍的一种疾病状 态， 由鲁伯乐 (Rubler) 等于 1972 年首先提出。近年来大量研究证实糖尿病性心肌病是一 种独立的病理生理状态， 微血管病变是糖尿病心肌病变发生、 发展的重要原因之一， 其发生 与冠状动脉供血障碍无关。以由舒张期和 ( 或 ) 收缩期功能障碍导致的充血性心里衰竭为 主要临床表现， 病理上出现心肌细胞凋亡或坏死等现象。 本病发病机理还不十分清楚， 尚缺 乏特异性治疗方法。 0003 糖尿病的治疗通过增加机体对胰岛素的敏感性， 保护胰岛 细胞，。
7、 增强胰岛素的 降糖活性来减轻胰岛素抵抗， 持久稳定地控制血糖， 追本溯源， 做到真正的血糖平稳。主要 可通过以下途径达到有效降糖 ： 0004 修复 ： 修复受损的 细胞 ； 修复 “畸型” 的胰岛素 ； 修复受损的胰岛素受体。 0005 提高 ： 提高细胞对胰岛素的敏感性 ； 提高机体的糖耐量 ； 提高机体的免疫功能。 0006 降低 ： 降低 “五高” ( 高血糖、 高血脂、 高血粘、 高血压、 高体重 ) ； 降低胰岛素抵抗。 0007 而糖尿病心肌病是一个极其复杂的病理过程， 诸多因素如代谢紊乱、 脂肪酸代谢 异常、 心肌纤维化、 心肌细胞凋亡等都参与了糖尿病心肌病的发生发展。 因此。
8、在防治糖尿病 心肌病的过程中， 通过对这部分机制的调控是糖尿病心肌病预防和治疗的关键。 0008 脂肪酸代谢异常 ： 糖尿病心肌病心肌能量代谢的主要改变是葡萄糖利用受抑， 转 而脂肪酸利用过多， 并伴有脂肪沉积。 正常情况下， 心肌收缩所需的能量大部分来自游离脂 肪酸， 只有少部分来自循环中的葡萄糖。而心肌梗死或心衰的典型特征是心肌葡萄糖利用 增加， 脂肪消耗减少。但糖尿病状态下， 心肌葡萄糖的利用反而明显下降， 心肌的能量来源 以脂肪酸的 - 氧化为主。这种改变虽可维持心输出量的需要， 但游离脂肪酸在代谢过程 中因为三磷酸腺苷的产生而消耗了大量氧， 同时， 脂质代谢产生的有毒中间产物的积聚，。
9、 损 伤了心肌钙处理能力， 使心肌结构和功能发生改变。 游离脂肪酸抑制丙酮酸脱氢酶， 从而减 少心肌能量产生， 并导致糖酵解中间产物和神经酰胺的堆积， 加剧心肌细胞凋亡。 0009 胰岛素抵抗 ： 胰岛素调节体内代谢平衡的作用有赖于胰岛素受体自身磷酸化引起 的胰岛素受体底物蛋白酪氨酸磷酸化， 进而激活磷酸肌醇 3 激酶而实现。高血糖通过抑制 细胞内 IRS-1 蛋白表达和酪氨酸磷酸化， 抑制胰岛素信号传导， 引起胰岛素抵抗。胰岛素抵 抗可减少机体将葡萄糖作为能量来源的能力， 使心脏能量供不应求， 出现能量 “饥饿” 状态， 引起或加重心功能不全。 胰岛素抵抗还可通过引起内皮素分泌增加、 肾素-。
10、血管紧张素-醛 固酮系统激活、 交感神经及副交感神经激活等使心功能不全进一步恶化。 说 明 书 CN 102813840 B 3 2/35 页 4 0010 心肌纤维化 ： 近年来的研究发现， 心肌间质胶原纤维沉积和心肌纤维化是糖尿病 心肌病变的一种重要特征。 心肌纤维化增加了心室壁僵硬度， 降低了心室顺应性， 致心室收 缩及舒张功能不全， 最终导致心力衰竭。 0011 细胞钙超负荷 ： 导致心肌细胞功能减退的直接原因， 引起钙超载的机制有 ： Ca2+ 泵活性降低， Ca2+泵主要存在于肌浆网膜和心肌纤维膜上， 前者将 Ca2+摄入肌浆网， 而后 者将 Ca2+排出细胞外 ； 心肌纤维膜相关。
11、成分的改变， 糖尿病可引起胆固醇含量升高， 磷 脂中溶血磷脂酰胆碱也随之升高， 从而促使更多的 Ca2+进入心肌细胞。心肌纤维膜上 Na+-Ca2+交换减少， Na+-Ca2+交换的能量间接来自于 Na+-K+-ATP 酶， 糖尿病鼠的心肌纤维膜 上Na+-K+-ATP酶活性明显降低， 从而进一步导致了细胞内Ca2+的蓄积 ； 电压依赖的Ca2+通 道磷酸化时间延长， 促进 Ca2+内流增加 ； 动物实验研究表明， 糖尿病动物 Ca2+泵活性发生异 常， 心肌细胞对ATP依赖性钙转运、 钠依赖性钙转运及肌浆网ATP依赖性钙摄取活性与正常 对照都明显下降， 钙的释放减少， 从而造成了钙的超载。在。
12、上述因素的综合作用下， 使心肌 细胞钙过度超载， 导致细胞功能减退。 0012 心肌细胞凋亡 ： 多项研究表明在糖尿病心肌病变过程中有心肌细胞凋亡的发生， 并随心脏功能的降低呈加速趋势。 心肌细胞具有不可再生性， 随着凋亡的不断积累， 心肌细 胞数目逐渐减少， 并被胶原纤维等细胞外基质代替， 造成心肌修复性纤维化， 加速心力衰竭 形成。 0013 心肌累积受损超过一定时间后， 导致糖尿病心肌病的发生， 所以应及时鉴定这些 早期损伤， 并提供干预和防护措施， 来阻止或延缓糖尿病心肌病以后阶段的发展。因此， 在 糖尿病心肌病的防治过程中， 通过抑制心肌细胞凋亡、 改善心肌细胞的超微结构、 增加心肌。
13、 细胞中 Ca-APTase 的含量、 减少游离脂肪酸含量和心肌组织中胶原纤维的含量、 增强心肌 的顺应性、 提高心脏的收缩和舒张功能、 调节脂代谢、 保护胰腺、 减少胰岛间质细胞增生等 一系列途径从而达到对抗心肌损伤， 起到预防与治疗糖尿病心肌病的作用。 0014 中国发明专利 CN200610075069.6 公开了一种药物组合物， 其活性成分由如下比 例的原料药制成 ： 地黄 600-1200 重量份， 黄芪 200-400 重量份， 山药 100-200 重量份， 葛根 1000-2000 重量份， 天花粉 1000-2000 重量份， 玉米须 1000-2000 重量份， 南五味子 。
14、200-400 重量份， 格列本脲 0.2-1.5 重量份。 0015 优选地， 其活性成分由如下比例的原料药制成 ： 地黄636重量份， 黄芪212重量份， 山药106重量份， 葛根1060重量份， 天花粉1060重量份， 玉米须1060重量份， 南五味子212 重量份， 格列本脲 1 重量份。 0016 该药物组合物收载于 中国药典 2010 版， 药物名称为消渴丸， 具有滋肾养阴， 益气 生津的功效， 用于气阴两虚型消渴病 (2 型糖尿病 )， 症见口渴喜饮、 多尿、 多食易饥、 消瘦、 体倦乏力、 气短懒言的患者。 0017 但专利及相关文献均未提及该药物组合物有预防及治疗糖尿病心肌病。
15、的作用。 发明内容 0018 本发明的目的是提供一种药物组合物的新用途， 特别是一种药物组合物在制备预 防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。 0019 具体的技术方案如下 ： 说 明 书 CN 102813840 B 4 3/35 页 5 0020 本发明的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用， 其活性 成分主要包括如下比例的原料药制成 ： 地黄 600-1200 重量份， 黄芪 200-400 重量份， 山药 100-200重量份， 葛根1000-2000重量份， 天花粉1000-2000重量份， 玉米须1000-2000重量 份， 南五味子 200-400 重量份。 002。
16、1 本发明的药物组合物还可与目前已知的其它口服降血糖西药制成口服复合制剂， 用于预防和治疗糖尿病心肌病。 所述口服降血糖西药包括促胰岛素分泌药， 如格列本脲、 格 列齐特、 格列吡嗪、 格列喹酮、 格列波脲、 格列美脲、 瑞格列奈、 那格列奈 ； 减少或延缓碳水化 合物吸收的药物， 如阿卡波糖， 伏格列波糖， 米格列醇 ； 胰岛素增敏药， 如噻唑烷二酮类的罗 格列酮， 吡格列酮 ； 双胍类降糖药， 如二甲双胍。 0022 优选地， 所述的药物组合物其活性成分由如下比例的原料药制成 ： 地黄 600-1200 重量份， 黄芪 200-400 重量份， 山药 100-200 重量份， 葛根 100。
17、0-2000 重量份， 天花粉 1000-2000 重量份， 玉米须 1000-2000 重量份， 南五味子 200-400 重量份， 格列本脲 0.2-1.5 重量份。 0023 优选地， 所述的药物组合物其活性成分由如下比例的原料药制成 ： 地黄 636 重量 份， 黄芪 212 重量份， 山药 106 重量份， 葛根 1060 重量份， 天花粉 1060 重量份， 玉米须 1060 重量份， 南五味子 212 重量份， 格列本脲 1 重量份。 0024 本发明药物组合物的用量， 按活性组分原料药总重量计， 推荐剂量为 10.8-32.6 克 / 每天， 分 2-3 次服用。与口服降血糖西。
18、药制成口服复合制剂时， 其中降血糖西药的推荐 用量与其单独用药量相同或略少， 如与格列本脲制成复合制剂时， 其中的格列本脲的每日 推荐用量为 2.5mg-7.5mg， 分 2-3 次服用 ； 与二甲双胍制成复合制剂时， 其中的二甲双胍的 每日推荐用量为0.5-1.5g， 分2-3次服用。 所述糖尿病心肌病为2型糖尿病并发的心肌病。 0025 本发明提供了活性成分主要为地黄 600-1200 重量份， 黄芪 200-400 重量份， 山药 100-200重量份， 葛根1000-2000重量份， 天花粉1000-2000重量份， 玉米须1000-2000重量 份， 南五味子 200-400 重量份。
19、的药物组合物的新应用， 即该组合物在制备预防和治疗糖尿 病心肌病的药物中的应用， 并为 2 型糖尿病并发的心肌病的预防和治疗提供了新的选择。 具体实施方式 0026 为阐明本发明药物组合物治疗糖尿病心肌病的疗效， 下面通过实施例对本发明做 进一步的阐述 ： 0027 1、 实验样品 ： 0028 1.1 样品名称 ： 消渴丸 A， 为本发明药物组合物， 制备方法 ： 参照 中国药典 2010 版消渴丸的制备方法， 按本发明药物组合物的重量比， 即地黄636重量份， 黄芪212重量份， 山药106重量份， 葛根1060重量份， 天花粉1060重量份， 玉米须1060重量份， 南五味子212 重量。
20、份。先将葛根、 地黄、 玉米须、 天花粉加水煎煮 5 小时， 滤过， 滤液浓缩至适量 ； 黄芪、 南 五味子、 山药粉碎成细粉， 与上述部分浓缩液拌匀， 干燥， 粉碎， 过筛， 混匀， 用剩余浓缩液制 丸， 干燥， 包衣即得， 每 10 丸重约 2.5 克。 0029 受试物配制方法 ： a. 消渴丸 A 高剂量 (2800mg/kg/day) ： 称取适量的消渴丸 A 粉 末， 边加 0.5 CMC-Na 边研磨溶解至所需浓度 (280mg/ml)， 药物当天配制。b. 消渴丸 A 中 剂量(1400mg/kg/day) ： 称取适量的消渴丸A粉末， 边加0.5CMC-Na边研磨溶解至所需浓。
21、 说 明 书 CN 102813840 B 5 4/35 页 6 度 140mg/ml)， 药物当天配制。 0030 1.2 样品名称 ： 消渴丸， 制备方法 ： 参照 中国药典 2010 版消渴丸的制备方法， 按 本发明药物组合物的重量比， 即地黄 636 重量份， 黄芪 212 重量份， 山药 106 重量份， 葛根 1060 重量份， 天花粉 1060 重量份， 玉米须 1060 重量份， 南五味子 212 重量份。将葛根、 地 黄、 玉米须、 天花粉加水煎煮 5 小时， 滤过， 滤液浓缩至适量 ； 黄芪、 南五味子、 山药粉碎成细 粉， 与上述部分浓缩液拌匀， 干燥， 粉碎， 过筛， 。
22、混匀， 用剩余浓缩液制丸， 干燥， 加入格列本 脲 1 重量份， 包衣即得。即消渴丸的活性成分是由本发明药物组合物消渴丸 A 加入格列本 脲制备而成， 每 10 丸重约 2.5 克， 其中含格列本脲 2.5mg。 0031 受试物配制方法 ： a. 消渴丸高剂量 (2800mg/kg/day) ： 称取适量的消渴丸粉末， 边加 0.5 CMC-Na 边研磨溶解至所需浓度 (280mg/ml)， 药物当天配制。b. 消渴丸中剂 量 (1400mg/kg/day) ： 称取适量的消渴丸粉末， 边加 0.5 CMC-Na 边研磨溶解至所需浓度 140mg/ml)， 药物当天配制。c. 消渴丸低剂量 。
23、(700mg/kg/day) ： 称取适量的消渴丸粉末， 边 加 0.5 CMC-Na 边研磨溶解至所需浓度 70mg/ml)， 药物当天配制。 0032 1.3 样品名称 ： 格列本脲 0033 生产单位 ： 天津药物研究所， 批号 ： 080715， 样品性状 ： 白色粉末， 纯度 ： 100.8。 0034 受试物配制方法 ： a. 格列本脲高剂量 (2.8mg/kg) ： 称取适量的格列本脲粉末， 边 加 0.5 CMC-Na 边研磨溶解至所需浓度 (0.28mg/ml)， 药物当天配制。b. 格列本脲中剂量 (1.4mg/kg) ： 称取适量的格列本脲粉末， 边加0.5CMC-Na边。
24、研磨溶解至所需浓度0.14mg/ ml)， 药物当天配制。 0035 1.4 阴性及阳性对照品 0036 阳性对照品 ： 达美康 ( 又名格列齐特 )， 生产单位 ： 天津华津制药厂。 0037 蒙诺 ( 又名福辛普利 )， 生产厂家 ： 中美上海施贵宝制药有限公司。 0038 阴性对照品 ： 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) ： 天津市大茂化学制剂厂生产。 0039 2、 实验动物 ： 0040 动物种系 ： GK 大鼠、 Wistar 大鼠 0041 3、 实验设计 ： 0042 3.1 组别及剂量设计 ： 0043 (1) 预防给药 12 周设定为 10 组， 即空白对照组、 模型组、 。
25、达美康组、 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组。 0044 (2) 预防给药 24 周设定为 10 组， 即空白对照组、 模型组、 达美康组、 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组。 0045 (3) 治疗给药 12 周设定为 11 组， 即空白对照组、 模型组、 达美康组、 蒙诺组、 消渴 丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组。各实验组具体剂量见表 1。 0046 表 1. 动物分组及剂量设定 0047 说 明 书 CN 102813840 B 6 5/35。
26、 页 7 0048 3.2 消渴丸 A 连续给药 12 周对 GK 大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究 ( 专题 1) 0049 试验简述 ： 选取检疫合格的 Wistar 大鼠 8 只， GK 大鼠 80 只， 检疫结束后先用高脂 饲料饲养4周后测定随机血糖， 选取血糖浓度大于11.1mmol/L的GK大鼠用于试验。 Wistar 大鼠即为空白组， GK 大鼠按血糖浓度随机均衡分成 9 组， 即模型组、 达美康组、 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组， 每组 8 只 GK 大鼠。分组后各 试验组按设定剂量进行给药， 给药容积为10ml/kg， 每。
27、天一次， 连续12周。 于给药第11周末 所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给药 1 周后先将所有大鼠用戊巴比妥 钠麻醉后颈部正中切口， 钝性分离颈总动脉， 穿线备用， 然后用充盈了肝素钠溶液的静脉穿 刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室， 然后将针套管与 BL-420S 生物信号采集系统连 接， 测定大鼠左心室血流动力学。 血流动力学测定完毕后腹主动脉采血处死大鼠， 采出的血 液分成 2 份， 一份用 EDTA-K2抗凝后用于糖化血红蛋白的测定， 另外一份不抗凝， 取血清用 于胰岛素、 BNP、 FFA、 GSP 和生化学指标的测定。动物处死后取大鼠心脏、 胰腺进行相关指标 检测。
28、。 0050 3.3 消渴丸 A 连续给药 24 周对 GK 大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究 ( 专题 2) 0051 试验简述 ： 选取检疫合格的Wistar大鼠14只， GK大鼠90只， 检疫结束后先用高脂 饲料饲养 4 周后测定随机血糖， 选取血糖浓度大于 11.1mmol/L 的 GK 大鼠用于试验， Wistar 大鼠即为空白组。GK 大鼠按血糖浓度随机均衡分成 9 组， 即模型组、 达美康组、 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组， 每组至 10 只 GK 大鼠。分组后 各试验组按设定剂量进行给药， 给药容积为10ml/kg， 每天一。
29、次， 连续24周。 于给药第23周 说 明 书 CN 102813840 B 7 6/35 页 8 末所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给药 1 周后先将所有大鼠用戊巴比 妥钠麻醉后颈部正中切口， 钝性分离颈总动脉， 穿线备用， 然后用充盈了肝素钠溶液的静脉 穿刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室， 然后将针套管与 BL-420S 生物信号采集系统 连接， 测定大鼠左心室血流动力学。 血流动力学测定完毕后腹主动脉采血处死大鼠， 采出的 血液分成 2 分， 一份用 EDTA-K2抗凝后用于糖化血红蛋白的测定， 另外一份不抗凝， 取血清 用于胰岛素、 BNP、 FFA、 GSP 和生化。
30、学等指标的测定。动物处死后取大鼠心脏、 胰腺进行相关 指标检测。 0052 3.4 消渴丸 A 连续给药 12 周对 GK 大鼠糖尿病心肌病治疗作用试验研究 ( 专题 3) 0053 试验简述 ： 选取检疫合格的 Wistar 大鼠 14 只， GK 大鼠 112 只， 检疫结束后先用高 脂饲料饲养 4 周后饲养至约 20 周龄， 测定随机血糖， 选取血糖浓度大于 11.1mmol/L 的 GK 大鼠用于试验， Wistar大鼠即为空白组， GK大鼠按血糖浓度随机均衡分成10组， 即模型组、 达美康组、 蒙诺组、 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量。
31、组， 每组10-12只GK大鼠。 分组后各试验组按设定剂量进行给药， 给药容积为10ml/kg， 每天一 次， 连续 12 周。于给药第 11 周末所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给 药 1 周后先将所有大鼠用戊巴比妥钠麻醉后颈部正中切口， 钝性分离颈总动脉， 穿线备用， 然后用充盈了肝素钠溶液的静脉穿刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室， 然后将针套 管与 BL-420S 生物信号采集系统连接， 测定大鼠左心室血流动力学。血流动力学测定完毕 后腹主动脉采血处死大鼠， 采出的血液分成 2 份， 一份用 EDTA-K2抗凝后用于糖化血红蛋白 的测定， 另外一份不抗凝， 取血清用于胰。
32、岛素、 BNP、 FFA 的测定。动物处死后取大鼠心脏、 肝脏、 胰腺、 胸主动脉、 肺、 眼球 ( 连视神经 )、 胸腺、 脾脏、 肾上腺、 股四头肌进行相关指标检 测。 0054 4、 实验结果及分析 0055 4.1消渴丸A连续给药12周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题1) ： 0056 实验结果(见表2-6)表明 ： 对GK大鼠一般观察的影响 ： 各药物组一般观察与模 型组相近， 未见明显异常。对 GK 大鼠体重、 摄食、 摄水量的影响 ： 消渴丸高剂量对 GK 大鼠 体重未见明显影响， 但能减少 GK 大鼠摄食摄水量 ； 消渴丸中、 低剂量组对 GK 大鼠体重也未 见明显。
33、影响， 但均有减少 GK 大鼠摄食、 摄水的作用趋势， 消渴丸高、 中、 低剂量组减少 GK 大 鼠摄食摄水的作用具有量效关系。消渴丸 A 高、 中剂量组对 GK 大鼠的体重未见明显影响， 但能减少摄食摄水量， 消渴丸 A 对 GK 大鼠摄食摄水的改善作用也具有量效关系。格列本脲 高、 中剂量组对 GK 大鼠的体重未见明显影响， 但具有减少 GK 大鼠摄食摄水量的作用趋势。 达美康组对 GK 大鼠体重未见明显影响， 但也具有减少 GK 大鼠摄食、 摄水的作用趋势。各试 验组从摄食、 摄水方面综合比较， 消渴丸高剂量组、 消渴丸 A 高剂量组作用最强， 其次为格 列本脲高、 消渴丸中、 消渴丸 。
34、A 中、 格列本脲中剂量组。首次给药和连续给药对 GK 大鼠血 糖的影响 ： 消渴丸高、 中、 低剂量组、 格列本脲高、 中剂量组、 达美康组首次给药后均能明显 降低 GK 大鼠的血糖， 消渴丸 A 高剂量组具有降糖作用趋势。当连续给药 12 周后， 消渴丸、 格列本脲、 达美康的降糖作用均有所减弱。对 GK 大鼠超声心动图的影响 ： 消渴丸高剂量 组具有增加 GK 大鼠每博输出量、 射血分数、 减少舒张末容积的作用 (p 0.05)， 消渴丸中 剂量组和消渴丸 A 高剂量组也具有减少舒张时容积、 增加射血分数和每博输出量的作用趋 势 ； 格列本脲高、 中剂量组、 达美康组对 GK 大鼠超声心。
35、动图未见明显影响。各试验组相比， 说 明 书 CN 102813840 B 8 7/35 页 9 对 GK 大鼠心功能改善作用强的为消渴丸高、 消渴丸 A 高剂量， 其次为消渴丸中、 低剂量组 和达美康组， 消渴丸 A 中剂量组和格列本脲组作用最弱。对 GK 大鼠血流动力学的影响 ： 消渴丸高剂量组能使 GK 大鼠的左心室内压最大上升速率 (dp/dtmax) 增大、 左心室内压最 大下降速率 (-dp/dtmax) 减小， 消渴丸中、 低剂量组和消渴丸 A 高、 中剂量组均有一定的改 善作用趋势。达美康组和格列本脲组对 GK 大鼠血流动力学未见明显影响， 但有使 GK 大鼠 dp/dtmax。
36、 增大的作用趋势。消渴丸高剂量组与其他药物组相比改善 GK 大鼠血流动力学的 作用最强， 消渴丸 A 高剂量组其次。对 GK 大鼠血清生化学的影响 ： 消渴丸高、 中、 低剂量 组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中剂量组和达美康组对总胆固醇 (TCHO)、 甘油三酯 (TG)、 糖化血清白蛋白 (GSP) 和糖化血红蛋白 (HbAlc) 均未见明显影响。对 GK 大鼠血清 Insulin、 胰岛素敏感指数、 抵抗指数和 BNP 的影响 ： 消渴丸各剂量组、 消渴丸 A、 格列本脲各 剂量组和达美康组均不能增加GK大鼠血清胰岛素， 但有增加的作用趋势 ； 各药物均对GK大 鼠的胰。
37、岛素敏感指数和抵抗指数、 脑钠素 (BNP) 的含量均未见明显影响。对 GK 大鼠心肌 组织病理学的影响 ： a. 消渴丸各剂量组、 消渴丸 A 各剂量组和格列本脲各剂量组在光镜观 察下对GK大鼠心肌组织的影响未见明显差别 ； 消渴丸各剂量组、 消渴丸A各剂量组对GK大 鼠胰腺均有一定的改善作用， 以消渴丸高剂量组、 消渴丸A对GK大鼠胰腺的改善作用最强。 b. 消渴丸高剂量能减少心肌组织中糖原颗粒和胶原纤维的含量， 消渴丸 A 高剂量组也具有 明显的改善作用， 格列本脲的改善作用弱于消渴丸和消渴丸 A 组、 达美康组能减少胶原纤 维的含量， 但对糖原的含量未见明显影响。c. 心肌细胞超微结构。
38、观察结果表明各药物组对 GK 大鼠心肌超微结构均有一定程度的改善， 但以消渴丸高剂量组和消渴丸 A 高剂量组的改 善作用最强。d. 心肌细胞凋亡结果表明消渴丸高剂量组具有抑制 GK 大鼠心肌细胞凋亡的 作用， 其他实验组抑制细胞凋亡的作用不明显。对心肌组织匀浆中 cTnT、 GLUT-4、 AGEs、 TGF-1、 Ang-II 的影响 ： 消渴丸高剂量组具有减少心肌组织中肌钙蛋白 (cTnT)、 血管紧张 素II(Ang-II)、 晚期糖基化终末产物(AGEs)、 葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)的作用(p0.05 或0.01)， 但对转化生长因子(TGF-1)未见明显影响， 消渴丸A高、 。
39、格列本脲高剂量组也能 减少心肌组织中 cTnT、 Ang-II(p 0.05 或 0.01)， 但作用强度均稍弱于消渴丸高剂量组。 对血清 FFA、 心肌组织 NO、 心肌组织中超微量 Ca-ATPase 的影响 ： 消渴丸高剂量组具有减 少血清游离脂肪酸 (FFA)、 增加心肌组织中超微量钙 ATP 酶 (Ca-ATPase) 的作用 (p 0.05 或0.01)， 但对一氧化氮(NO)的含量未见明显影响， 消渴丸A中剂量和格列本脲高剂量组也 具有减少 FFA、 增加 Ca-ATPase 的作用 (p 0.05 或 0.01)， 其作用与消渴丸高剂量组相近。 0057 4.2消渴丸A连续给药。
40、24周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题2) ： 0058 实验结果(见表7-11)表明 ： 与模型组相比， 对GK大鼠一般观察的影响 ： 各药物 组一般观察与模型组相近， 消渴丸高、 中、 低剂量组、 消渴丸 A 高、 中剂量组、 格列本脲高、 中 剂量组和达美康组摄食摄水量减少， 其他未见明显差别。对 GK 大鼠体重、 摄食、 摄水量的 影响 ： 消渴丸高剂量给药期间对 GK 大鼠体重未见明显影响、 摄食摄水量降低 ； 消渴丸中剂 量组对 GK 大鼠体重也未见明显影响， 减少摄食、 摄水的作用趋势 ； 消渴丸低剂量组能一定 程度的增加GK大鼠体重， 对GK大鼠摄食摄水量也具有减少。
41、的作用趋势， 消渴丸各剂量组对 摄水的影响大于摄食的影响 ； 消渴丸A高、 中剂量组均能增加GK大鼠的体重、 消渴丸A高剂 量组给药前期对摄食摄水量未见明显影响， 给药中后期具有减少摄食摄水量的作用， 中剂 量组对摄食摄水量未见明显作用 ； 格列本脲高、 中剂量组能增加 GK 大鼠的体重、 具有减少 说 明 书 CN 102813840 B 9 8/35 页 10 GK 大鼠摄食摄水量的作用趋势 ； 达美康组也能使 GK 大鼠体重增加、 摄食摄水量减少。消渴 丸高剂量组与其他试验组相比， 对 GK 大鼠体重、 摄食和摄水量的改善作用稍强一些， 其次 为消渴丸 A 高、 格列本脲高剂量和达美康组。
42、。连续给药对 GK 大鼠血糖的影响 ： 消渴丸高、 中、 低剂量组、 格列本脲高、 中剂量组和达美康组给药初期能明显降低大鼠的血糖， 消渴丸 A 高、 中剂量组也具有明显的降糖作用趋势。当连续给药 24 周后， 消渴丸、 格列本脲和达美康 的降糖作用均有所减弱。对 GK 大鼠超声心动图的影响 ： 消渴丸高剂量组具有减小 GK 大 鼠心脏收缩内径、 收缩末期容积 (p 0.05)， 增加 GK 大鼠射血分数、 心输出量、 心率、 E 波和 A 波的作用 (p 0.05 或 0.01)。消渴丸低剂量组也具有减小收缩内径、 收缩时容积、 舒张 时容积、 每搏输出量， 增大 E 波、 A 波的作用 (。
43、p 0.05 或 0.01)， 同时还具有增加射血分数 的作用趋势。消渴丸 A 高、 中剂量组具有减小收缩时容积、 舒张时容积、 增加射血分数、 心输 出量、 E 波和 A 波的作用趋势 ； 具有增加 GK 大鼠心率的作用 (p 0.05)。格列本脲高、 中 剂量组具有减小收缩内径、 舒张内径、 收缩时容积、 舒张时容积的作用趋势， 具有增加 GK 大 鼠心率的作用 (p 0.05 或 0.01)， 对 E 波、 A 波和 E/A 比值未见明显影响。各药物组对 GK 大鼠影响最强的是消渴丸高剂量组、 消渴丸低剂量组， 其次为消渴丸 A 高、 消渴丸中、 消渴 丸 A 中、 格列本脲高、 格列本。
44、脲中， 影响作用最小的为达美康组。对 GK 大鼠血流动力学的 影响 ： 除消渴丸中剂量组Vpm大于模型组， 有统计学意义(p0.05)之外， 消渴丸高、 中、 低 剂量组 SP、 DP、 AP、 LVSP、 LVDP、 LVAP、 LVEDP、 dp/dtmax、 t-dp/dtmax、 -dp/dtmax、 Vmax、 V40、 T 与模型组相比均未见明显差别。消渴丸 A 高剂量组具有使左心室心肌收缩成份实测最大 缩短速度 (Vpm)、 左心室内压力为 40mmHg 时心肌收缩成份缩短速度 (V40) 增大、 同时具有 使 dp/dtmax、 t-dp/dtmax 增大的作用趋势 ； 格列本。
45、脲高、 中剂量组对 GK 大鼠糖尿病血流动 力学未见明显影响。达美康组也具有使 dp/dtmax、 t-dp/dtmax 增大的作用趋势， 各药物组 对 GK 大鼠影响最强的是消渴丸 A 高剂量组， 其次为消渴丸中、 低剂量、 达美康、 消渴丸高剂 量、 消渴丸 A 中剂量、 格列本脲高、 中剂量组。对 GK 大鼠血清生化学的影响 ： 消渴丸高剂 量组连续给药后具有降低高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的 作用 (p 0.05)， 对 TCHO 也有降低的作用趋势。消渴丸中、 消渴丸 A 高、 格列本脲中也具 有降低 LDL-C 的作用 (p 0.05)。
46、， 同时还具有降低 TCHO 的作用趋势， 达美康对上述指标未 见明显影响。试验结果还表明， 消渴丸、 消渴丸 A、 格列本脲、 达美康对 GK 大鼠血糖 GLU、 糖 化血清白蛋白 (GSP) 和糖化血红蛋白 (HbAlc) 并无明显作用。对 GK 大鼠 Insulin、 胰岛 素敏感指数、 抵抗指数和 BNP 的影响 ： 消渴丸各剂量组、 消渴丸 A、 格列本脲各剂量组和达美 康组均不能增加 GK 大鼠胰岛素的含量 ； 各药物均对 GK 大鼠的胰岛素敏感指数和抵抗指数 的含量均未见明显影响。消渴丸高、 中剂量组、 消渴丸 A 高剂量组、 达美康组均能明显降低 GK 大鼠 BNP 的含量。对。
47、 GK 大鼠心肌组织病理学和胰腺组织病理学的影响 ： a. 消渴丸各 剂量组、 消渴丸A各剂量组和格列本脲各剂量组在光镜观察下对GK大鼠心肌组织的影响未 见明显差别。光镜下观察各实验组胰腺发现消渴丸组、 消渴丸 A 组均具有保护 GK 大鼠胰岛 细胞的作用， 并且保护作用于剂量成正相关， 消渴丸高剂量组对 GK 大鼠胰腺的保护作用最 强， 其次为消渴丸A高剂量组。 b.消渴丸高、 低剂量和消渴丸A高剂量组能减少心肌组织中 胶原纤维的含量， 格列本脲的改善作用弱于消渴丸和消渴丸 A 组。c. 心肌细胞超微结构观 察结果表明各药物组对 GK 大鼠心肌超微结构均有一定程度的改善， 但以消渴丸高剂量组。
48、 的改善作用最强， 消渴丸 A 高剂量组其次。d. 心肌细胞凋亡结果表明消渴丸高剂量组具有 说 明 书 CN 102813840 B 10 9/35 页 11 抑制 GK 大鼠心肌细胞凋亡的作用， 其他实验组抑制细胞凋亡的作用不明显。对心肌组织 匀浆中 cTnT、 GLUT-4、 AGEs、 TGF-1、 Ang-II 的影响 ： 消渴丸高剂量组具有减少心肌组织中 cTnT、 AGEs、 增加 GLUT-4 的作用 (p 0.05)， 但对 TGF-1 和 Ang-II 未见明显影响。消渴 丸中剂量组具有增加 GLUT-4 的作用 (p 0.05)， 但对 AGEs、 cTnT、 TGF-TG。
49、F-1 和 Ang-II 未见明显影响， 消渴丸低剂量组具有减少TGF-1的作用(p0.05)， 对其他指标未见明显 影响。消渴丸 A 高、 中剂量组具有降低 AGEs 和 TGF-1 的作用 (p 0.05)， 但对其他指标 未见明显影响。格列本脲高剂量组具有降低 TGF-1 的作用 (p 0.05)， 但对其他指标未 见明显影响。格列本脲中剂量组对上述指标均未见明显影响。各药物组相比， 消渴丸高剂 量组对各指标的影响最大。对血清 FFA、 心肌组织 NO、 心肌组织中超微量 Ca-ATPase 的影 响 ： 消渴丸高剂量组具有减少血清 FFA、 NO、 增加 Ca-ATPase 的作用 (p 0.05 或 0.01)， 消 渴丸 A 高、 中剂量和格列本脲高、 中剂量组具有减少 FFA、 NO 的作用 (p 0.05 或 0.01) ； 消 渴丸 A 还具有增加 Ca。