提高了低温抗冻性的替米考星针剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103301057 A (43)申请公布日 2013.09.18 CN 103301057 A *CN103301057A* (21)申请号 201310230880.7 (22)申请日 2013.06.09 A61K 9/08(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 31/706(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 15/14(2006.01) (71)申请人 江西英特科胜动保科技有限公司。

2、 地址 332000 江西省九江市九江县赤湖产业 区 (72)发明人 张海鹏 刘建 费锦荣 董丽华 (74)专利代理机构 北京联瑞联丰知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11411 代理人 郑自群 (54) 发明名称 提高了低温抗冻性的替米考星针剂及其制备 方法 (57) 摘要 本发明提出了一种提高了低温抗冻性的替米 考星针剂， 由替米考星、 丙二醇、 乙醇、 亚硫酸钠、 EDTA、 以及水组成。在本发明的替米考星针剂满 足 10下的抗冻性， 在 20只需短时间温水 加热即可。本发明的制备工艺进一步提高了针剂 的稳定性， 满足检测的要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书。

3、 8 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103301057 A CN 103301057 A *CN103301057A* 1/1 页 2 1. 一种提高了低温抗冻性的替米考星针剂， 其特征在于 ： 由替米考星、 丙二醇、 乙醇、 亚硫酸钠、 EDTA、 以及水组成， 其中每 10L 的所述替米考星针剂中包含 ： 2.8-3.1Kg 的替米考 星、 4.8-5.3L的丙二醇、 1.9-2.2L的乙醇、 17-22g的亚硫酸钠、 1.8-2.1g的EDTA、 余量的水， 并且， 丙二醇与乙。

4、醇总体积为 6.8-7.1L。 2. 如权利要求 1 所述的替米考星针剂， 其特征在于， 每 10L 的替米考星针剂中包含 ： 3Kg 的替米考星、 20-21g 的亚硫酸钠、 以及 2g 的 EDTA。 3. 如权利要求 1 所述的替米考星针剂， 其特征在于， 丙二醇与乙醇的体积比为 5:2。 4.如权利要求1-3任意一项所述的替米考星针剂， 其特征在于， 每10L的替米考星针剂 中包含丙二醇和乙醇的总体积为 7L。 5. 一种权利要求 1 所述的替米考星针剂的制备方法， 其特征在包括以下步骤 ： 称重 ： 按比例称取处替米考星、 乙醇、 丙二醇、 EDTA、 亚硫酸钠 ； 浓配 ： 在容器。

5、内加入丙二醇， 然后投入已称好的替米考星， 搅匀 ； 然后依次再投入乙 醇， EDTA、 亚硫酸钠的水溶液搅拌均匀 ； 稀配 ： 加注射用水并定容， 调 pH 值为 5.7-6.3 ； 灌封 ： 单只容器灌封装量控制在 10.1-10.7ml ； 灭菌 ： 药液从配制到灭菌的工序时间不得超过 24 小时， 灭菌温度 100灭菌 28-35 分 钟， 检漏的真空度必须在 0.086MPa 以上。 6. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 操作区域的温度控制在 18 26， 相 对湿度控制在 30% 65%， 与周围环境的静压差大于 10Pa。 权 利 要 求 书 CN 1033010。

6、57 A 2 1/8 页 3 提高了低温抗冻性的替米考星针剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种替米考星针剂， 尤其涉及一种提高了低温抗冻性的替米考星针剂 及其制备方法。 背景技术 0002 替米考星 （Tilmicosin） 是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素， 主要用于防治家畜肺炎 （由胸膜肺炎放线杆菌、 巴氏杆菌、 支原体等感染引起） 、 禽支原体病 及泌乳动物的乳腺炎。医学上经常将替米考星制成针剂， 以利于组织吸收。现有技术也提 供了多种替米考星针剂的制备方法， 例如 200910054366.6 的那种替米考星溶液， 该专利 指出其直接采用替米考星制成溶液，。

7、 弥补了必须采用磷酸替米考星制备针剂的技术缺陷。 201210167702.X 公开了一种替米考星稳定剂， 该稳定剂由必要的替米考星、 渗透助溶剂、 抗 氧化剂以及螯合剂组成。该案指出其溶液配比可以提高针剂的稳定性。由于现有组分的替 米考星针剂在低温下容易凝固， 所以不便在纬度较高的区域使用。 而且， 现有的制备工艺在 批量生产时， 产品参数不稳定， 不利于后期检测。 发明内容 0003 本发明提出一种提高了低温抗冻性的替米考星针剂， 解决了现有技术的针剂低温 容易凝固的缺陷。 0004 本发明的技术方案是这样实现的 ： 一种提高了低温抗冻性的替米考星针剂， 其特 征在于 ： 由替米考星、 丙。

8、二醇、 乙醇、 亚硫酸钠、 EDTA、 以及水组成， 其中每 10L 的所述替米考 星针剂中包含 ： 2.8-3.1Kg 的替米考星、 4.8-5.3L 的丙二醇、 1.9-2.2L 的乙醇、 17-22g 的亚 硫酸钠、 1.8-2.1g 的 EDTA、 余量的水， 并且， 丙二醇与乙醇总体积为 6.8-7.1L。 0005 优选的， 每10L的替米考星针剂中包含 ： 3Kg的替米考星、 20-21g的亚硫酸钠、 以及 2g 的 EDTA。 0006 优选的， 丙二醇与乙醇的体积比为 5:2。 0007 优选的， 每 10L 的替米考星针剂中包含丙二醇和乙醇的总体积为 7L。 0008 本发。

9、明还提供了一种上述必要组分范围内替米考星针剂的制备方法， 其特征在包 括以下步骤 ： 0009 称重 ： 按比例称取处替米考星、 乙醇、 丙二醇、 EDTA、 亚硫酸钠 ； 0010 浓配 ： 在容器内加入丙二醇， 然后投入已称好的替米考星， 搅匀 ； 然后依次再投入 乙醇， EDTA、 亚硫酸钠的水溶液搅拌均匀 ； 0011 稀配 ： 加注射用水并定容， 调 pH 值为 5.7-6.3 ； 0012 灌封 ： 单只容器灌封装量控制在 10.1-10.7ml ； 0013 灭菌 ： 药液从配制到灭菌的工序时间不得超过24小时， 灭菌温度100灭菌28-35 分钟， 检漏的真空度必须在 0.08。

10、6MPa 以上。 0014 优选的， 操作区域的温度控制在 18 26， 相对湿度控制在 30% 65%， 与周围环 说 明 书 CN 103301057 A 3 2/8 页 4 境的静压差大于 10Pa。 0015 在本发明的替米考星针剂满足 10下的抗冻性， 在 20只需短时间温水加 热即可。本发明的制备工艺进一步提高了针剂的稳定性， 满足检测的要求。 附图说明 0016 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案， 下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍， 显而易见地， 下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造。

11、性劳动的前提下， 还可以 根据这些附图获得其他的附图。 0017 图 1 为本发明的溶剂中溶解性对比表 ； 0018 图 2 为本发明的对照品的色谱图 ； 0019 图 3 为本发明的样品的色谱图。 具体实施方式 0020 下面将结合本发明实施例中的附图， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完 整地描述， 显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例， 都属于本发明保护的范围。 0021 为了保证替米考星针剂的稳定， 特别是低温不易冻结， 有必要对针剂的组分配作 进一步优。

12、化。以下公开了本发明的针剂更为细致的组分、 制备工艺以及由此带来的产品参 数。 0022 溶剂参数 0023 图 1 为本发明的溶剂中溶解性对比表 （横轴为丙二醇， 纵轴为原料溶解程度， 曲线 为乙醇用量） 。 其中， 图中曲线按其起点位置从下到上依次表示乙醇用量为0%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%。乙醇 20% 与丙二醇 50% 时替米考星能完全溶解 ； 乙醇量增 加至 50%， 丙二醇量减少至 35% 时替米考星均能完全溶解。 0024 以下为 100 支 （1000ml） 灌装数据 ： 说 明 书 CN 10330105。

13、7 A 4 3/8 页 5 0025 0026 经实际操作结果显示， 乙醇量超高， 不合格品率越高。经分析为乙醇特有的挥发 性， 引起灌装过程中拉丝机封口过程产生不良品数量波动， 乙醇量越高， 泡头和封口不严情 况越严重。 0027 按以上数据分析结果， 确定溶剂比例 ( 体积比 ) ： 丙二醇 50%， 乙醇 20%。由于影响 试验结果的因素较多， 产品低温抗冻性和含量也会受到溶剂的影响， 本发明的以下试验均 以丙二醇占总体积的 50%， 乙醇占总体积的 20% 为前提。 0028 产品稳定性 0029 混合物的各组分的比例影响整体的溶解度， 在本发明中， 要求替米考星的含量满 足 3g/1。

14、0ml， 误差满足 90%-110% ； 并且丙二醇 5ml， 乙醇 2ml。允许的抗氧化剂与 EDTA 的总 含量约为 22mg（允许混合后的体积损失） ， 产品稳定性测试是以该含量范围为前提。 0030 高含量有机溶剂在低温带一直存在结冻现象， 为解决低温结冻不易溶解问题， 在 抗氧剂的使用上， 我们采用以下几种抗氧剂对比。 0031 说 明 书 CN 103301057 A 5 4/8 页 6 0032 根据抗氧剂选择试验及光线加速试验的分析， 对抗氧剂选择上， 确定使用亚硫酸 氢钠为抗氧剂 （同时具抗冻效果） 。 0033 本产品强光下分别在 0、 5、 10 天进行稳定性考察， 结果。

15、显示如下表。本品性状、 PH 值、 替米考星含量均未见明显变化， 符合产品设计及标准要求。 0034 0035 含量测定 0036 抗生素含量是确定产品组分合理性的重要前提， 替米考星至少应当满足基本标准 90%-110%， 更优的可以满足 98%-101%。 0037 1、 液相色谱法测定 0038 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以水 - 乙腈 - 磷酸二丁胺溶液 取二丁胺 16.8ml， 加磷酸溶液 （1 10） 70ml， 边加边搅拌， 放冷后， 用磷酸调节 pH 值至 2.50.1， 加 水至 100ml- 四氢呋喃 （805:115:25:55） 为流动相 ； 检测波长为 28。

16、0nm。理论板数按替米考 星顺式峰计算不低于 3000， 替米考星的顺式与反式异构体得分离度应符合要求。替米考星 反式异构体和顺式异构体峰的相对保留时间为 0.9 和 1.0。 0039 精密量取本品适量 （约相当于替米考星 0.6g） ， 置 100ml 量瓶中， 用磷酸溶液 （取磷 酸 5.71g， 加水 900ml， 用 12.5mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值至 2.50.1， 加水至 1000ml） ， 稀释至刻度， 摇匀 ； 精密量取 5ml 置 50ml 量瓶中， 用上述磷酸溶液稀释至刻度， 摇匀。精密 量取 10l 注入液相色谱仪， 记录色谱图。本发明的图谱如图 2、 3。

17、 所示。 说 明 书 CN 103301057 A 6 5/8 页 7 0040 样品检验数据 0041 0042 说 明 书 CN 103301057 A 7 6/8 页 8 0043 经检验， 该批产品符合标准。 0044 抗生素类药物属于严格控制的药物， 应当精确控制其参数。产品的组分范围只是 影响其参数的一个方面， 其制备工艺 （例如组分添加顺序、 灭菌时间） 也会影响其 ph 值和抗 冻性。为了进一步解决替米考星注射液的产品低温稳定性和抗冻性， 有必要对齐制备工艺 作进一步优化。以下为本发明的制备方法的优选的操作流程。 0045 1、 领料 0046 1.1按照批生产指令单， 凭原料。

18、领料单， 从仓库领取替米考星， 严格按 领料岗位标 准操作规程 操作。 0047 1.2 领取的替米考星在车间脱包间， 脱去外包装后进入暂存间， 用 75% 乙醇擦拭外 表， 从传递窗经紫外灯照射 30 分钟后进入 10 万级洁净区称量室。 0048 1.3 工艺条件 ： 物净间， 暂存间应符合一般生产区卫生标准。 0049 2、 称量配料 0050 2.1 在 10 万级洁净区称取处方量替米考星、 乙醇、 丙二醇、 EDTA、 亚硫酸钠， 称量必 须有两人在场， 一人称量， 一人复核， 并及时记录， 称量人和复核人应在记录上签名。 0051 2.2 将称取的替米考星、 乙醇、 丙二醇、 ED。

19、TA、 亚硫酸钠装入洁净密闭容器中， 并附 上标志， 注明品名、 批号、 数量、 称量人、 复核人、 日期等。 0052 2.3 称量操作在 10 万级洁净区， 洁净区温度控制在 18 26， 相对湿度控制在 30% 65%， 与一般生产区的静压差大于 10Pa。 0053 3、 配制操作过程 0054 3.1 浓配 ： 首先在不锈钢配液罐内加入 50L 丙二醇， 然后投入 30Kg 替米考星， 搅 匀 ； 其次再投入 20L 乙醇， 加入 20g EDTA、 200g 亚硫酸钠水溶液搅拌均匀。 0055 3.2 经粗滤后的浓配液， 用管道输送至稀配罐中， 稀配密闭操作。加注射用水定容 至 1。

20、0 万 ml， 搅拌均匀， 调 pH 值为 5.7-6.3。 0056 3.3 经配好的药液及时作性状、 pH、 含量等检验， 经检验合格后进行过滤。 0057 3.4 精滤后的药液经目检澄明度合格后方可传入下一道工序。 0058 3.5 工艺条件 ： 浓配、 粗滤、 稀配操作在 10 万级洁净区进行， 洁净区温度控制在 18 26， 相对湿度控制在 30% 65%， 与一般生产区的静压差大于 10Pa。 0059 3.6 粗滤， 采用钛棒过滤器过滤 ； 精滤采用微孔滤筒式过滤器和平板过滤器， 孔径 为 0.45m、 0.22m。精滤在灌封。 0060 3.7 配制结束后， 计算收得率以及物料。

21、平衡， 物料平衡应为 98.0-100.0%。 0061 3.8 按 替米考星注射液半成品质量标准 进行检验， 检验合格后， 方可进入灌封工 序。 0062 4、 安瓿粗洗、 精洗、 烘干灭菌操作过程 ： 0063 4.1 凭领料单领取经质量检验合格的安瓿， 粗洗严格按 大 （小） 容量注射剂车间 洗瓶岗位标准操作规程 ， 安瓿外壁应冲洗， 内壁用纯化水冲洗两次， 每次必须甩尽残水。 精 洗、 烘干灭菌严格按 水针车间精洗、 烘干灭菌岗位标准操作规程 操作， 精洗必须用检验合 格经过过滤的注射用水冲洗一次， 每次必须甩尽残水， 然后烘干灭菌。严格遵守 水针车间 洗瓶岗位管理制度 。 灭菌后的安。

22、瓿只供当天使用， 灌封岗位生产结束后剩余的安瓿须返回 精洗间， 重新进行精洗、 烘干灭菌。粗洗和精洗操作工每 2 小时或每连续 70 盆检查安瓿清 说 明 书 CN 103301057 A 8 7/8 页 9 洁度 1 次。 0064 4.2 工艺条件 ： 安瓿的理瓶、 粗洗在一般生产区进行 ； 安瓶的精洗、 烘干灭菌在 10 万级洁净区进行 ； 安瓶的冷却存放在万级洁净区暂存室内。洁净区温度控制在 18 26， 相对湿度控制在 30% 65%， 粗洗与精洗之间的静压差应大于 10Pa。180烘干灭菌 30 分 钟。 0065 5、 灌封操作过程及工艺条件 ： 0066 5.1 灌封操作过程，。

23、 严格按 小容量注射剂车间灌封岗位标准操作规程 操作， 并严 格遵守 小容量注射剂车间灌封岗位管理制度 ， 按 安瓿拉丝灌封机标准操作规程 进行药 液的连动灌装封口、 随时检测安瓿的装量、 封口外观等的质量， 使其符合规定质量要求。灌 封装量控制在 10.1-10.7ml, 操作工每 20 分钟测一次装量并记录。 0067 5.2 工艺条件 ： 灌封操作在万级洁净区的灌封室内进行， 洁净区温度控制在 18 26， 相对湿度控制在 30% 65%， 与十万级洁净区的静压差大于 5Pa。 0068 6、 灭菌检漏操作过程及工艺条件 ： 0069 6.1 灭菌检漏操作过程， 严格按 大 （小） 容量。

24、注射剂灭菌岗位标准操作规程 操作， 并严格遵守 大 （小） 容量注射剂灭菌岗位管理制度 。按工艺规定将灌封好药液的安瓿进 行灭菌操作， 药液从配制到灭菌的工序时间不得超过24小时， 灭菌温度100灭菌30分钟， 检漏的真空度必须在 0.086MPa 以上， 灭菌检漏用指示试剂为食用色素苋菜红。灭菌后产 品的存放应按品种、 规格、 柜次分开存放， 按 安瓿检漏灭菌柜操作规程 进行灭菌检漏。 0070 6.2 灭菌检漏在一般生产区进行操作， 室内必须装有通风装置， 用以降低操作室内 温度。 0071 下表为本发明的检测结果。 0072 0073 说 明 书 CN 103301057 A 9 8/8 页 10 0074 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103301057 A 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103301057 A 11 2/2 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 103301057 A 12 。