中药组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103223041 A (43)申请公布日 2013.07.31 CN 103223041 A *CN103223041A* (21)申请号 201310118721.8 (22)申请日 2013.03.27 A61K 36/752(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/352(2006.01) (71)申请人 张宗升 地址 266021 山东省青岛市市南区延安三路 228 号 (72)发明人 张宗升 (54) 发明名称 中药组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种天然药物组合物、 其制备方 法及。

2、其在制备癌症化疗中减毒增效药物中的用 途， 该天然药物组合物由陈皮白木香水煎浓缩提 取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木香己烷 萃取物按1-6 2-6 1-6 2-7 的比例组成， 该 组合物对由癌症化疗相关性腹泻有极好的疗效并 能同时对癌症化疗起增效作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103223041 A CN 103223041 A *CN103223041A* 1/2 页 2 1. 一种减少癌症化疗相关性腹泻并对治疗癌症起增效作用的天然。

3、药物组合物， 其特征 在于该组合物由陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木香己烷 萃取物以重量计按 1-6 2-6 1-6 2-7 的比例组成， 其中陈皮白木香水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取陈皮、 白木香， 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎 煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得 ； 其中川陈皮素的制备方法是 ： 取陈皮药材， 粗粉碎。

4、， 过筛， 20 倍量石油醚回流提取 5 次， 每次 6h， 合并石油醚提取液， 回收石油醚后， 以 0.25 倍量 2 种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过 滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组 成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色 固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素 ； 其中白木香氯仿萃取物的制备方法是 ： 取白木香粗粉， 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液并减压浓缩， 将所得粗浸膏， 适量 水混悬， 用等体积氯仿萃取 3 次， 减压回收。

5、溶剂， 即得白木香氯仿萃取物 ； 其中白木香己烷萃取物的制备方法是 ： 将干燥的白木香粗粉甲醇室温提取 2 周， 过滤得甲醇提取液， 减压回收得到甲醇提取 物， 适量水混悬， 用己烷萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香己烷萃取物。 2. 如权利要求 1 所述的天然药物组合物， 其中陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木香己烷萃取物的用量比例是 6 6 6 7。 3. 如权利要求 1 或 2 的天然药物组合物的制备方法， 其特征在于该方法包括 ： (1) 陈皮白木香水煎浓缩提取物的制备 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取陈皮、 白木香， 10 倍量蒸。

6、馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎 煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得 ； (2) 川陈皮素的制备 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20 倍量石油醚回流提取 5 次， 每次 6h， 合并石油醚提取液， 回收石油醚后， 以 0.25 倍量 2 种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过 滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组 成的混合溶媒洗脱， 。

7、结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色 固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素 ； (3) 白木香氯仿萃取物的制备 取白木香粗粉， 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液并减压浓缩， 将所得粗浸膏， 适量 水混悬， 用等体积氯仿萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香氯仿萃取物 ； (4) 白木香己烷萃取物的制备 将干燥的白木香粗粉甲醇室温提取 2 周， 过滤得甲醇提取液， 减压回收得到甲醇提取 权 利 要 求 书 CN 103223041 A 2 2/2 页 3 物， 适量水混悬， 用己烷萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香己烷萃取物 ； (5。

8、) 按比例选取陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木香己 烷萃取物均匀混合， 即得。 4. 如权利要求 3 所述的天然药物组合物的制备方法， 还包括 ： 将步骤 (5) 制得的产品 进一步通过常规的制药手段制成含有天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的胶囊， 或将按 湿法制粒工艺制成含天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的片剂。 5. 如权利要求 1-2 任一项所述的天然药物组合物在制备减少癌症化疗相关性腹泻反 应并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103223041 A 3 1/5 页 4 中药组合物 技术领域 0。

9、001 本发明涉及一种天然药物组合物， 更具体地涉及一种由陈皮白木香水煎浓缩提取 物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木香己烷萃取物组成的天然药物组合物， 该天然药物 组合物的制备方法以及该天然药物组合物在用于制备减少癌症化疗相关性腹泻并对癌症 治疗起增效作用的药物中的用途。 背景技术 0002 恶性肿瘤是当前危害人类生存， 健康的主要疾病之一， 其治疗手段包括手术、 化 疗、 放疗、 中医药治疗， 而化疗治疗肿瘤的效果尤为突出。化疗药无论单用或联合用均会引 起患者腹泻等毒副反应， 肿瘤化疗后腹泻又叫化疗相关性腹泻。近年来随着化疗药物如 5- 氟尿嘧啶、 紫杉烷类、 羟基喜树碱、 伊立替康、。

10、 希罗达等的面世及推广应用， 化疗相关性 腹泻的发生率逐年提高， 而且若不进行积极治疗， 易导致患者脱水、 营养不良、 血清电解质 紊乱、 酸碱平衡失调等， 不仅对机体的康复带来极大的不利， 也给周期性化疗带来一定的困 难， 因此对化疗相关性腹泻的有效治疗已成为肿瘤患者整体治疗的重要组成部分。 0003 化疗相关性腹泻就其临床表现来看， 当属中医学 “泄泻” 范畴， 中医药对于泄泻的 研究， 令人瞩目， 但是目前尚无对抗癌症化疗具有减轻腹泻及增效作用的中成药。因此， 研 发一种高效低毒、 价格低廉， 易于推广的可用于减轻癌症化疗相关性腹泻并起化疗增效作 用的天然中药成为临床亟待解决的问题。 0。

11、004 陈皮， 为芸香科植物橘 (Citrus reticulata Blanco) 及其栽培变种的成熟果皮， 用于食少吐泻。白木香为瑞香科植物白木香 Aquilaria sinensis(Lour.)Spreng 的干燥 茎， 有涩肠止泻功效， 是治久泻、 久痢、 脱肛之常用药。近年来， 陈皮和白木香抗癌作用得到 证实， 尤其是川陈皮素和白木香己烷萃取物， 本发明人经过大量的各配方比例的研究和实 验， 最后获得了本发明的最佳药物比例组合物， 是创新性的组合物， 并证明了其对癌症化疗 相关性腹泻有极好的疗效并能对癌症治疗起增效作用， 由此完成了本发明。 发明内容 0005 本发明提供的一种天然。

12、药物组合物， 由陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白 木香氯仿萃取物与白木香己烷萃取物以重量计按 1-6 2-6 1-6 2-7 的比例组成。 0006 上述天然药物组合物， 其中陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃 取物与白木香己烷萃取物的用量比例是 6 6 6 7。 0007 其中， 陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物可通过本领域技 术人员公知的常规方法进行提纯获得， 采用常规方法获得的这些成分组成的本发明的天然 药物均能获得相同的疗效。 0008 优选地， 上述天然药物组合物中陈皮白木香水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 0009 按照配伍比例为 。

13、1 1 或 1-4 1 其他比例取陈皮、 白木香， 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 说 明 书 CN 103223041 A 4 2/5 页 5 泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得。 0010 上述天然药物组合物中川陈皮素的制备方法是 ： 0011 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶。

14、解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂 组成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄 色固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0012 上述天然药物组合物中白木香氯仿萃取物制备方法是 ： 0013 取白木香粗粉， 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液并减压浓缩， 将所得粗浸膏， 适量水混悬， 用等体积氯仿萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香氯仿萃取物。 0014 上述天然药物组合物中白木香己烷萃取物制备方法是 ： 0015 将干燥的白木香粗。

15、粉甲醇室温提取 2 周， 过滤得甲醇提取液， 减压回收得到甲醇 提取物， 适量水混悬， 用己烷萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香己烷萃取物。 0016 本发明还提供了该天然药物组合物的优选的制备方法， 包括 ： 0017 (1) 陈皮白木香水煎浓缩提取物的制备 0018 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取陈皮、 白木香， 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉。

16、末， 即得。 0019 (2) 川陈皮素的制备 0020 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂 组成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄 色固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0021 (3) 白木香氯仿萃取物制备 0022 取白木香粗粉， 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液并减压浓缩。

17、， 将所得粗浸膏， 适量水混悬， 用等体积氯仿萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香氯仿萃取物。 0023 (4) 白木香己烷萃取物制备 0024 将干燥的白木香粗粉甲醇室温提取 2 周， 过滤得甲醇提取液， 减压回收得到甲醇 提取物， 适量水混悬， 用己烷萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香己烷萃取物。 0025 (5) 按比例选取陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物与白木 香己烷萃取物， 均匀混合， 即得。 0026 上述天然药物组合物的制备方法， 还包括 ： 将步骤 (5) 制得的产品进一步通过常 规的制药手段制成含有天然药物组合物 100mg 或 200m。

18、g 规格的胶囊， 或将按湿法制粒工艺 制成含天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的片剂。 0027 本发明天然药物组合物在抗化疗相关性腹泻及抑制肿瘤方面的有益效果如下 ： 0028 1、 本发明天然药物组合物， 在伊立替康导致小鼠腹泻模型的研究表明 ： 对于伊立 说 明 书 CN 103223041 A 5 3/5 页 6 替康所致小鼠的腹泻反应有明显的对抗作用。 0029 2、 证明了本天然药物组合物能增强化疗药物对肿瘤的抑制作用， 采用了小鼠肿瘤 模型， 观察该天然药物组合物与环磷酰胺联合对小鼠体内肿瘤的抑制作用。 研究表明 ： 该天 然药物组合物能明显增加环磷酰胺对于肿瘤的抑。

19、制作用。 0030 3、 本发明人独创地将陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿萃取物 与白木香己烷萃取物进行组合， 并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比， 使该组合 物发挥了很好的协同作用， 经过我们反复实验研究， 本发明的天然药物组合物各组分之间 的比例在 1-6 2-6 1-6 2-7 时增效明显， 对副作用起到非常好的效果， 尤其在各组分 的用量比例是 6 6 6 7 时尤其明显， 这是本发明人付出大量创造性劳动而获得的， 本 领域普通技术人员仅仅通过公开的内容无法简单获得这种配比范围以及最佳用量比例。 0031 4、 该天然药物组合物陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮。

20、素、 白木香氯仿萃取物 与白木香己烷萃取物各组分均可通过常规手段获得， 这样的组合物本身具有获得方便、 成 本较低的效果。 这也是发明人通过大量创造性劳动方获得的兼具极佳疗效和较高工业实用 性的产品。 具体实施方式 0032 下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备， 以及其在抗 腹泻和抗肿瘤中应用的有益效果。 0033 实施方案 0034 第一步 ： 各种提取物的制备 0035 (1) 陈皮白木香水煎浓缩提取物的制备 0036 按照配伍比例为 1 1 或 1-4 1 其他比例取陈皮、 白木香， 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤，。

21、 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸 泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减 压干燥 36h 得棕黄色粉末， 即得。 0037 (2) 川陈皮素的制备 0038 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂 组成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶，。

22、 得黄 色固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0039 (3) 白木香氯仿萃取物制备 0040 取白木香粗粉， 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液并减压浓缩， 将所得粗浸膏， 适量水混悬， 用等 体积氯仿萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香氯仿萃取物。 0041 (4) 白木香己烷萃取物制备 0042 将干燥的白木香粗粉甲醇室温提取 2 周， 过滤得甲醇提取液， 减压回收得到甲醇 提取物， 适量水混悬， 用己烷萃取 3 次， 减压回收溶剂， 即得白木香己烷萃取物。 0043 第二步 ： 制剂的制备 0044 (1) 本发明天然药物组合物胶囊制剂的制备 说 明 书 CN 1。

23、03223041 A 6 4/5 页 7 0045 分别称取上述步骤制备的陈皮白木香水煎浓缩提取物 24mg、 川陈皮素 24mg、 白木 香氯仿萃取物 24mg 与白木香己烷萃取物 28mg， 同时称取淀粉 395mg、 硬脂酸镁 5mg， 均匀混 合， 填充成胶囊剂。 0046 (2) 本发明天然药物组合物片剂的制备 0047 分别称取上述步骤制备的陈皮白木香水煎浓缩提取物 24mg、 川陈皮素 24mg、 白木 香氯仿萃取物24mg与白木香己烷萃取物28mg， 同时称取淀粉295mg、 乳糖100mg， 均匀混合， 用湿法制粒、 干燥， 整粒后与 5mg 硬脂酸镁混合， 压成片剂。 00。

24、48 药效及药理学资料 ： 0049 在下述试验例子中组合物为 ： 陈皮白木香水煎浓缩提取物、 川陈皮素、 白木香氯仿 萃取物与白木香己烷萃取物的用量比例为 6 6 6 7。发明人对上述各成分用量比例 在 1-6 2-6 1-6 2-7 之间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验， 均发现本发明天然药物组合物能获得很好的协同作用， 对癌症化疗相关性腹泻能起到很好 的效果并对癌症的治疗有增效作用。以下是优选的实施方式获得的药效学资料 ： 0050 试验例 1 ： 天然药物组合物治疗化疗相关性腹泻作用的药效学研究 0051 1、 试验材料 0052 (1) 陈皮， 白木香， 购于药材市场。

25、。 0053 (2) 小鼠， 雄性， 实验前自由进食饮水。 0054 2、 试验方法 ： 0055 将小鼠随机分为 5 组， 每组 5 只， A 组为模型组， B 组为陈皮白木香水煎浓缩提取物 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， C 组为川陈皮素 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， D 组白木香氯仿 萃取物与白木香己烷萃取物按 6 7 比例混合 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， E 组为本发明 的天然药物组合物 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， 伊立替康腹腔注射给药 (75mg/kg)， 每天 1 次， 连续 4 天， 复制化疗相关性腹泻模型。B、 C、 D、 E 。

26、组连续用相应提取物灌胃 8 天， 将小鼠 置于代谢笼， 笼底铺白色滤纸以观察大便情况， 并且观察小鼠肛周情况及鼠尾粪便污染情 况， 结合棉签刺激肛门排便， 每日观察记录 2 次。腹泻程度标准评分如下 ： 0 分 ： 大便正常或 没有 ； 1 分 ： 轻度腹泻， 大便可见轻微湿软 ； 2 分 ： 中度腹泻， 大便较湿且不成型。并且有轻度 肛周着色 ； 3 分， 重度腹泻， 水样便并伴有重度肛周着色。 0056 3、 实验结果 0057 与模型组比较， 陈皮白木香水煎浓缩提取物组化疗相关性腹泻的程度低于模型 组， 而本发明的天然药物组合物组腹泻发生率明显减轻。结果见表 1. 0058 表 1 本发。

27、明组合物对小鼠化疗相关性腹泻发生率及评分影响 0059 说 明 书 CN 103223041 A 7 5/5 页 8 0060 注 ： a 相当于含生药量 0061 试验例 2 ： 本发明天然药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究 0062 1、 实验材料 0063 (1) 昆明种小鼠， 体重 202g， 实验前自由进食饮水， 24h 自然光照射。 0064 (2) 环磷酰胺， 江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。 0065 2、 试验方法 ： 0066 对小鼠 S180肉瘤生长的抑制试验 0067 采用传代 5-7 天， 生长良好的乳白色腹水， 以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬 液， 细胞数为 10。

28、7/mL， 每组 5 只， 每鼠右腋窝皮下接种 0.2mL( 含瘤细胞 2106个 )。接种次 日随机分组， 实验组将本发明的天然药物组合物分为 (200， 100mg/mL) 两个剂量组， 每鼠灌 胃 0.5ml， 同时给予环磷酰胺 10gkg-1d-1； 阴性对照组给予 0.5mL 蒸馏水 ； 阳性药物组给 予环磷酰胺 10gkg-1d-1， 连续给药 10 天。常规饲养， 饮水， 食物不限。停药次日， 小鼠全 部脱颈椎处死， 剥取皮下实体瘤瘤块， 称重， 按下列公式计算肿瘤抑制率 ( ) ： 0068 肿瘤抑制率 对照组平均瘤重 (C)- 实验组平均瘤重 (T) / 对照组平均瘤重 (C) 0069 3、 试验结果 0070 本发明天然药物组合物低、 高剂量组均可增强环磷酰胺剂与对 S180的抑制程度作 用， 尤其以高剂量组作用最强。( 如表 2) 0071 表 2 本发明天然药物组合物对 S180小鼠的肿瘤抑制作用 0072 说 明 书 CN 103223041 A 8 。