技术领域
本发明涉及口服用吸附剂和含有上述口服用吸附剂的药物组合物。 本发明的口服用吸附剂由一种具有待定范围细孔容积的多孔性球状碳 素物质构成，其特性是，在口服用的情况下，尽管对消化酶等在体内的 有益成分的吸附很少，但对消化器系统内的有毒物质(Toxin)的吸附性 能却很优良。另外，它对肝、肾病患者在口服用时更能显示显著的治愈 效果。
背景技术
肾功能或肝功能的缺损患者，伴随着其脏器功能的障碍，造成有害 的有毒物质的生成和积蓄于体内如血液中等，因此会引起尿毒症或意识 障碍等的脑病。这些患者的人数有逐年增加的倾向，因此，开发一种能 够取代这些缺损脏器并具有能将毒性物质排除到体外的脏器代用设备 或治疗用药就成为重要的课题。现在，作为人工肾脏，利用血液透析来 除去有毒物质的方式已最为普及。然而，这种血液透析型人工肾脏的缺 点是，必须使用特殊的装置，因此，从安全管理上考虑，必须使用专门 的技术人员，另外，由于将血液取出到体外，因此给患者造成肉体上、 精神上和经济上很大的负担，所以尚不能令人满意。
近年来，作为克服这些缺点的手段，一种可以口服用的能够治疗肾 脏和肝脏功能障碍的口服吸附剂正在令人注目。具体地说，在特公昭 62-11611号公报中记载的吸附剂由一种具有特定官能团的多孔性球状 碳素物质构成，它对机体的安全性或稳定性好，同时，即便在肠内有胆 汁酸存在的情况下，它对有毒物质的吸附性也优良，而且它对消化酶等 的肠内有益成分的吸附很少，也就是具有一种有益的选择吸附性，另外， 它作为一种便秘等副作用少的口服治疗药，例如在临床上已广泛地用于 肝、肾功能障碍患者。
发明内容
然而，本发明者在对一些比由上述的多孔性球状碳素物质构成的口 服吸附剂具有更优选择吸附性的口服吸附剂进行探索时惊异地发现，一 种具有特定范围细孔容积的多孔性球状碳素物质具有优良的选择吸附 性，也就是它尽管对属于肾脏病的毒性物质的β-氨基异丁酸的吸附性 很优良，但对属于有益物质的消化酶(例如α-淀粉酶)等的吸附性却要 比上述特公昭62-11611号公报中记载的吸附剂还小。
另外，本发明者新发现的多孔性球状碳素物质象上述特公昭 62-11611号公报中记载的吸附剂一样，显示便秘等的副作用少，并且充 分地显示作为优良的口服的肝肾疾病治疗药的作用。
本发明就是在这些发现的基础上完成的。
因此，本发明涉及一种口服用吸附剂，其特徵在于，它由一种多孔 性球状碳素物质构成，这种球状碳素物质的直径为0.01～1mm，按BET 法求出的比表面积在700m2/g以上，其细孔直径为20～15000nm的细孔 容积在0.04ml/g以上至小于0.10ml/g，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总 碱性基为0.20～1.00meq/g。
另外，本发明还涉及一种含有上述多孔性球状碳素物质和可药用的 载体或稀释剂的药物组合物。
附图简单说明
图1是曲线图，它表示按实施例1～5和比较例1～2配制的7种碳质 吸附剂所具有的选择吸附率与碳质吸附剂的细孔容积之间的关系。
用于实施发明的最佳实施方案
作为本发明口服用吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，如上所述， 具有特定范围的细孔容积。也就是说，细孔直径为20～15000nm的细孔 容积在0.04ml/g以上至小于0.10ml/g。另一方面，在上述特公昭62-11611 号公报中记载了一种由多孔性球状碳素物质构成的吸附剂，其细孔半径 为100～75000的细孔容积(即细孔直径为20～15000nm的细孔容积)为 0.1～1ml/g，它在胆汁酸中对属于肝性脑病原因物质的去甲对羟福林或 α-氨基丁酸，以及属于肾脏病的毒性物质及其先驱物的二甲胺、β-氨 基异丁酸、天冬氨酸或精氨酸等水溶性的碱性和两性物质具有优良的吸 附性，而且对属于有益物质的消化酶等的吸附性较少。另外，在上述特 公昭62-11611号公报的实施例1～3中，在实际上配制了一种细孔半径 为37.5～75000的空隙容积为0.20～0.23ml/g的吸附剂，在实际上已经 确认，它对β-氨基异丁酸、γ-氨基正丁酸、二甲胺和去甲对羟福林具 有优良的吸附性。
与此不同，根据本发明者的发现，如本说明书的实施例中所示，如 果将其细孔直径为20～15000nm的细孔容积调整为0.04ml/g以上至小于 0.10ml/g，则既能维持其对属于毒性物质的β-氨基异丁酸所具有的高的 吸附特性，又能显著地降低其对属于有益物质的α-淀粉酶的吸附特性。 多孔性球状碳质吸附剂的细孔直径20～15000nm的细孔容积越大，越容 易引起对消化酶等有益物质的吸附，因此，从减少对有益物质的吸附方 面考虑，上述细孔容积越小越好。然而，另一方面，如果细孔容积过小， 则它对毒性物质的吸附量也相应降低。因此，在口服用吸附剂中，毒性 物质的吸附量(T)对有益物质的吸附量(U)之比(T/U)，也就是选择吸附 率，是重要的。例如，多孔性球状碳素物质的选择吸附率可以通过DL-β- 氨基异丁酸(毒性物质)的吸附量(Tb)对α-淀粉酶(有益物质)的吸附量 (Ua)之比(Tb/Ua)来评价。也就是说，选择吸收率可以通过例如以下公 式：
A＝Tb/Ua
(式中，A为选择吸附率，Tb为DL-β-氨基异丁酸的吸附率，Ua为α- 淀粉酶的吸附率)来评价。
本发明的多孔性球状碳质吸附剂，当其细孔直径为20～15000nm的 细孔容积在0.04ml/g以上至小于0.10ml/g的范围内时，显示优良的选择 吸附性，而当上述细孔容积在0.05ml/g以上至小于0.10ml的范围内时， 显示更优良的选择吸附性。
作为本发明的口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，其直径为 0.01～1mm。多孔性球状碳素物质的直径如果小于0.01mm，则会使多孔 性球状碳素物质的外表面积增加，从而容易引起对消化酶等有益物质的 吸附，因此不好。另一方面，其直径如果超过1mm，则会使毒性物质向 多孔性球状碳素物质内部的扩散距离增加，从而使其吸附速度降低，因 此不好。其直径优选为0.02～0.8mm。另外，在本说明书中，所谓“直径 为D1～Du”的表达是指，在根据JISK 1474制成的粒度累积线图(关于平 均粒径的测定方法将在下面说明)中，与筛子的网孔D1～Du的范围相对 应的筛子通过百分率(％)在90％以上。
作为本发明口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质按BET法求得 的比表面积(下文简称“SSA”)在700m2/g以上。SSA小于700m2/g的 多孔性球状碳素物质对毒性物质的吸附性能差，因此不好。SSA优选在 800m2/g以上。SSA的上限没有特殊限定，但从松密度及强度的观点考 虑，SSA优选在2500m2/g以下。
另外，作为本发明口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，在其官 能团构成中，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～1.00meq/g。 那些在官能团构成中，不能满足总酸性基0.30～1.20meq/g，总碱性基 0.20～1.00meq/g的条件的多孔性球状碳素物质，对上述有毒物质的吸附 能力低，因此不好。在官能团构成中，总酸性基优选为0.30～1.00meq/g， 总碱性基优选为0.30～0.60meq/g。当把本发明的口服吸附剂作为肝肾疾 病治疗药使用的情况下，其官能团的构成优选为：总酸性基在 0.30～1.20meq/g的范围，总碱性基为0.20～1.00meq/g的范围，酚性羟基 在0.20～0.70meq/g的范围，以及羧基在0.15meq/g以下的范围内，而且 总酸性基(a)与总碱性基(b)之比(a/b)为0.40～2.5，总碱性基(b)与酚性 羟基(c)和羧基(d)的关系为[(b+c)-d]在0.60以上。
作为本发明口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，例如可以按下 述方法制造。
首先，向石油沥青和煤沥青等的沥青中加入作为添加剂的沸点在 200℃以上的二环式或三环式的芳族化合物或其混合物，将其加热混合， 然后将其成型，获得沥青成型体。应予说明，由于上述多孔性球状碳素 物质是口服用的，因此其原料必须具有足以保证安全的纯度，而且质量 必须稳定。
然后，将上述沥青成型体置于70～180℃的热水中，在搅拌下将其分 散造粒，制成微小的球体。进而，使用一种对沥青具有低溶解度但对上 述添加剂却具有高溶解度的溶剂，从沥青成型体中抽出除去添加剂，然 后用氧化剂将所获得多孔性沥青氧化，即可获得受热时不熔化的多孔性 沥青。进而将如此获得的不熔性多孔性沥青置于一种与碳具有反应性的 气流(例如蒸气或二氧化碳)中，在800～1000℃的温度下处理，即可获 得多孔性碳素物质。
接着将如此得到的多孔性碳素物质置于一种氧含量为0.1～50体积 ％(优选为1～30体积％，特别优选为3～20体积％)的气氛中，在300～800 ℃(优选为320～600℃)的温度下进行氧化处理，进而将其置于非氧化性 气氛中，在800～1200℃(优选为800～1000℃)的温度下通过加热反应进 行还原处理，即能获得可作为本发明的口服吸附剂使用的多孔性球状碳 素物质。
在上述制造方法中，作为含有特定量氧的气氛气，可以使用纯氧、 氧化氮或空气等作为氧源。另外，作为对碳呈惰性的气氛气，例如可以 单独地使用氮、氩或氦等，或者使用它们的混合物。
向上述原料沥青中添加芳族化合物的目的是要通过降低原料沥青 的软化点来提高其流动性，从而容易达到微小球体化，以及通过从成型 后的沥青成型体中抽出除去其中的添加剂来使成型体变成多孔质，这样 就能在后续工序中较容易地对通过氧化作用形成的碳质材料的结构进 行控制并且容易将其烧结。作为这样的添加剂，例如可以使用萘、甲基 萘、苯基萘、苄基萘、甲基蒽、菲或联苯等，可以将其单独使用，或者 用其两种以上的混合物。向沥青中的添加量，相对于沥青100重量份， 芳族化合物的添加量优选在10～50重量份的范围内。
沥青与添加剂的混合，为了达到均匀的混合，优选是通过加热在熔 融状态下混合。沥青与添加剂的混合物，为了控制所获得多孔性球状碳 质吸附剂的粒径(直径)，优选将其成型为粒径约0.01～1mm的粒子。成 型工序可以在熔融状态下进行，也可在混合物冷却后通过粉碎等的方法 来进行。
作为从沥青与添加剂的混合物中抽出除去添加剂时使用的溶剂，适 合的例如有：丁烷、戊烷、己烷、或庚烷等的脂族烃、石脑油或煤油等 以脂族烃为主成分的混合物，或者是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的脂族 醇类。
使用这样的溶剂来从沥青与添加剂的混合物成型体制抽出添加剂， 可以在维持成型体形状的条件下将添加剂从成型体中除去。可以推定， 这时就获得了已经在成型体中形成了添加剂的通孔并具有均匀多孔性 的沥青成型体。应予说明，对添加剂的通孔大小(即细孔容积)的控制可 以按常规方法实施，例如通过控制添加剂的量、沥青成型体的微小球体 化工序中添加剂的析出温度(冷却温度)来实施。另外，通过抽出添加剂 而生成的细孔容积由于在不熔化的条件下，因此不受影响。例如，如果 不熔化处理足够强，就会使得由热处理引起的热收缩变小，从而容易维 持通过抽出添加剂而获得的细孔。
然后，通过对如此获得的多孔性沥青成型体进行不熔化处理，也就 是利用氧化剂，优选在常温至300℃的温度下进行氧化处理，即可以获 得受热时不熔性的多孔性不熔性沥青成型体。作为在该处理中使用的氧 化剂，例如可以举出，氧气(O2)或用空气或氮等将氧气(O2)稀释而形 成的混合气。
作为本发明口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，它所具有的各 种物性值，也就是平均粒径、比表面积、细孔容积、总酸性基和总碱性 基，可以按以下方法测定。
(1)平均粒径
对于多孔性球状碳素物质，可以根据JIS K 1474制成粒度累积线图。 平均粒径可按下述方法求出，即，在粒度累计线图中，从横轴的50％处 的垂线与粒度累积线的交点引出一条平行于横轴的水平线，求出该交点 表示的筛子的网孔(mm)，以此作为平均粒径。
(2)比表面积
使用一种利用连续流通式气体吸附法的比表面积测定器(例如 MICROMERITICS公司制的“Flow Sorb II 2300”)，测定多孔性球状 碳素物质试样的气体吸附量，利用BET公式可以算出其比表面积。具体 地说，向试样管中填充入作为试样的多孔性球状碳素物质，然后一边向 该试样管中通入含有30体积％氮的氦气，一边按以下操作进行，求出被 吸附到多孔性球状碳素物质试样上的氮量。即，将试样管冷却至-196℃， 使氮气吸附到多孔性球状碳素物质试样上。然后使该试管恢复至室温， 使用热导率型检测器测定这时从多孔性球状碳素物质试样脱离的氮量， 将其作为气体吸附量(V)。
使用由BET公式导出的近似式
Vm＝1/(V·(1-x))
利用在液氮温度下按照氮吸附的一点法(相对压力x＝0.3)求出Vm， 利用下式：
比表面积＝4.35×Vm(m2/g)
算出试样的比表面积。在上述各计算式中，Vm是用于在试样表面上形成 单分子层所必需的吸附量(cm3/g)，V是实测的吸附量(cm3/g)，x是相对压 力。
(3)利用水银压入法测定细孔容积
可以使用水银孔率计(例如MICROMERITICS公司制 的”AUTOPORE9200”)测定细孔容积。把作为试样的多孔性球状碳素 物质加入试样容器中，在2.67Pa以下的压力下进行30分钟脱气。然后将 水银导入试样容器内，慢慢地加压以便将水银压入多孔性球状碳素物质 试样的细孔中(最高压力＝414MPa)。使用以下的各计算式，根据这时的 压力与水银压入量的关系测定多孔性球状碳素物质试样的细孔容积分 布。
具体地说，测定从相当于细孔直径15μm的压力(0.07MPa)至最 高压力(414MPa，相当于细孔直径3nm)的条件下被压入到多孔性球 状碳素物质试样中的水银体积。细孔直径可按下述方法算出，即，在用 压力(P)把水银压入直径为(D)的圆筒形细孔的情况下，将水银的表 面张力作为“γ”，将水银与细孔壁的接触角作为“θ”，由于表面张力 与作用于细孔断面上的压力相互平衡，故下式：
-πDγcosθ＝π(D/2)2·P
可以成立。由此可以导出
D＝(-4γcosθ)/P
在本说明书中，以水银的表面张力为484达因/cm，以水银与碳的 接触角为130度，将压力P用MPa表示，并将细孔直径D用μm表示， 然后通过下式：
D＝1.27/P
求出压力P与细孔直径D的关系。在本发明中，所说在细孔直径 20～15000nm范围内的细孔容积，相当于在水银压入压力从0.07MPa至 63.5MPa的条件下被压入的水银的容积。
(4)总酸性基
向0.05当量的NaOH溶液50ml中加入粉碎至200目以下的多孔性 球状碳素物质试样1g，振荡48小时后，过滤除去多孔性球状碳素物质 试样，通过中和滴定求出的NaOH的消耗量即为总酸性基。
(5)总碱性基
向0.05当量的HCl溶液50ml中加入粉碎至200目以下的多孔性球 状碳素物质试样1g，振荡24小时后，过滤除去多孔性球状碳素物质试 样，通过中和滴定求出的HCl的消耗量即为总碱性基。
作为本发明口服吸附剂使用的多孔性球状碳素物质，如上所述具有 两离子性基(即酸性基和碱性基)，并且在肠内对毒性物质的选择吸 附性优良，因此可以作为肾病治疗用或预防用的口服吸附剂使用，或 者作为肝病治疗用或预防用的口服吸附剂使用。
作为肾病，例如可以举出：慢性肾衰竭、急性肾衰竭、慢性肾盂肾 炎、急性肾盂肾炎、慢性肾炎、急性肾炎综合征、急性进行型肾炎综合 征、慢性肾炎综合征、肾变病综合征、肾硬化病、间质性肾炎、细尿管 病、脂性肾变病、糖尿病性肾病、肾血管性高血压、或高血压综合征、 或者伴随上述原发性疾病的续发性肾病、透析中的病态改善，以及透析 前的轻度肾衰竭，也可用于改善透析前的轻度肾衰竭的症状(《临床肾 脏学》，朝仓书店，本田西男、小矶谦吉、黑川清，1990年版和《肾脏 病学》，医学书院，尾前照雄、藤见惺编，参照1981年版)。
另外，作为肝病，例如可以举出：重症肝炎、慢性肝炎、病毒性 肝炎、酒毒性肝炎、肝纤维病、肝硬变、肝癌、自身免疫性肝炎、药 物过敏性肝障碍、原发性胆汁性肝硬变、震颤、脑病、代谢异常或功 能异常等。除此之外，还可用于治疗由体内存在的有害物质引起的疾 病，如精神病等。
在把本发明的口服用吸附剂作为肝肾疾病治疗药使用的情况下， 其用药量受到作为给药对象的是人或者是其他动物的影响，另外还收 到年龄、个体差异或病状的影响，因此，根据情况的不同，在下述范 围外的给药量也可能适用，但通常在以人为对象时的口服给药量为每 天1～20g，分3-4次服用，另外，也可以根据症状适当地增减。给药的 形态可以是散剂、颗粒剂、锭剂、糖衣锭、胶囊剂、悬浮剂、粘附剂、 分包包装体或乳剂等。在作为胶囊剂服用的情况下，除了通常的明胶 之外，也可以根据需要使用肠溶性的胶囊。在作为锭剂使用的情况下， 必须使用在体内能够崩解为原来的微小粒体的物质。另外，也可以使 用与作为其他药剂的铝凝胶或聚苯乙烯磺酸钠等的电解质调节剂配合 而成的复合剂的形态。另外，本发明的口服吸附剂也可以与那些可药 用的载体或稀释剂一起作为药物组合物使用。
实施例
下面根据实施例具体地描述本发明，但本发明的范围不受这些实 施例的限定。
在下面的实施例中，α-淀粉酶的吸附试验和DL-β-氨基异丁酸的吸 附试验按下述的方法实施，选择吸附率按下述的方法计算。
(1)α-淀粉酶的吸附试验
将多孔性球状碳素物质试样干燥后，准确称量0.125g干燥试样，将 其加入一个带塞的三角烧瓶中。另一方面，准确称量0.100g α-淀粉酶(液 化型)，向其中加入pH7.4的磷酸盐缓冲液以将其溶解，将其准确地制 成1000ml溶液(原液)，从其中取出50ml并将其准确地加入到上述的 带塞三角烧瓶中，在37±1℃的温度下振荡混合3小时。用一个滤孔为 0.65μm的膜滤器抽吸过滤烧瓶的内容物，弃去最初的滤液约20ml，从 以后的滤液中取出约10ml作为试样溶液。
另一方面，使用pH7.4的磷酸盐缓冲液进行同样的操作，使用所获 滤液作为校正液。将试样溶液和校正液与pH7.4的磷酸盐缓冲液相对照， 按照吸光度测定法进行试验，测定在波长282nm处的吸光度。把试样溶 液的吸光度与校正液的吸光度之差作为试验吸光度。
校正曲线按下述方法制成，即，准确地分别取出0ml、25ml、50ml、 75ml和100ml量的α-淀粉酶原液并将其加入到各自的容量瓶中，用pH 7.4的磷酸盐缓冲液补足到100ml，测定各个溶液在波长282nm处的吸 光度，据此制成校正曲线。
利用试验吸光度和校正曲线算出α-淀粉酶的残留量(mg/dl)。
为了测定与多孔性球状碳素物质试样用量的依赖关系，将多孔性球 状碳素物质试样的用量定位0.500g，按照与同样的方法测定试验吸光 度，然后据此计算α-淀粉酶的残留量。
(2)DL-β-氨基异丁酸的吸附试验
将多孔性球状碳素物质试样干燥后，准确称量2.500g干燥试样，将 其加入一个带塞的三角烧瓶中。另一方面，准确称量0.100g的DL-β- 氨基异丁酸，向其中加入pH7.4的磷酸盐缓冲液以将其溶解，将其准确 地制成1000ml溶液(原液)，从其中取出50ml并将其准确地加入到上述 的带塞三角烧瓶中，在37±1℃的温度下振荡混合3小时。用一个滤孔为 0.65μm的膜滤器抽吸过滤烧瓶的内容物，弃去最初的滤液约20ml，从 以后的滤液中取出约10ml作为试样溶液。
从试管中准确地取出0.1ml试样溶液，准确地向其中加入5ml pH8.0 的磷酸盐缓冲液并将其混合，准确地向其中加入1ml由0.100g荧光红溶 解于非水滴定用丙酮100ml中而形成的溶液，混合后将其静置15分 钟。然后利用荧光光度法对该溶液进行试验，按照激发波长390nm和荧 光波长475nm测定其荧光强度。
分别将0ml、15ml、50ml、75ml和100ml的DL-β-氨基异丁酸原液 与pH7.4的磷酸盐缓冲液合并成100ml，将其搅拌和过滤，从滤液中准 确地取出0.1ml并将其加入试管中，向其中准确地加入5ml pH8.0的磷 酸盐缓冲液并将其混合，准确地向其中加入1ml由0.100g荧光红溶解于 非水滴定用丙酮100ml中而形成的溶液，混合后将其静置15分钟。然 后利用荧光光度法对该溶液进行试验，按照激发波长390nm和荧光波长 475nm测定其荧光强度，据此制成校正曲线。最后利用上述校正曲线计 算DL-β-氨基异丁酸的残留量(mg/dl)。
为了测定与多孔性球状碳素物质试样用量的依赖关系，将多孔性球 状碳素物质试样的用量定位0.500g，按照与上述同样的方法测定试验荧 光强度，然后据此计算DL-β-氨基异丁酸的残留量。
(3)选择吸附率
选择吸附率可按下述方法计算，即，首先测出当碳质吸附剂的使用 量为0.500g时，在α-淀粉酶的吸附试验中的α-淀粉酶的残留量，以及同 样地，当碳质吸附剂的使用量为0.500g时，在DL-β-氨基异丁酸的吸附 试验中的DL-β-氨基异丁酸的残留量，然后根据这些数据通过下述计算 式算出选择吸附率。
A＝(10-Tr)/(10-Ur)
(式中，A为选择吸附率，Tr为DL-β-氨基异丁酸的残留量，Ur为α- 淀粉酶的残留量)。
实施例1
将石油系沥青(软化点＝210℃；喹啉不溶成分＝1重量％以下； H/C原子比＝0.63)68kg和萘32kg加入一个带有搅拌桨的内容积为300 升的耐压容器中，在180℃下进行熔融混合，然后待冷却至80～90℃时 将其挤出，获得了带状的成型体。接着将该带状成型体破碎成直径与长 度之比约为1～2的碎粒。
将0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)溶解于加热至93℃水溶 液中，然后将上述破碎物投入该水溶液中，通过搅拌分散使其球状化， 通过用水置换来使上述的聚乙烯醇水溶液冷却，在20℃冷却3小时，进 行沥青固化和萘结晶的析出，获得了球状的沥青成型体浆状物。
过滤除去大部分水后，用相当于球状沥青成型体约6倍重量的正己 烷抽出除去沥青成型体中的萘。把如此获得的多孔性球状沥青置于流化 床中，通如加热空气以使其升温至235℃，在235℃的温度下保持1小 时以进行氧化，获得了受热不溶性的多孔性球状氧化沥青。
接着，利用流化床将多孔性球状氧化沥青在含有50体积％水蒸气的 氮气氛中于900℃下进行170分钟的赋活处理，获得了多孔性球状活性 炭，进而利用流化床将其在氧浓度为18.5体积％的氮氧混合气氛中于 470℃的温度下进行3小时15分钟的氧化处理，然后利用流化床在氮气 氛中于900℃的温度下进行17分钟的还原处理，获得了多孔性球状碳素 物质。
所获碳质材料的特性示于表1和表2中。
实施例2
除了多孔性球状氧化沥青的赋活时间为80分钟以外，其余按照实 施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材料的 特性示于表1和表2中。
实施例3
除了多孔性球状氧化沥青的赋活时间为120分钟以外，其余按照实 施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材料的 特性示于表1和表2中。
实施例4
除了多孔性球状氧化沥青的赋活时间为240分钟以外，其余按照实 施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材料的 特性示于表1和表2中。
实施例5
除了用于使球状化的沥青析出和萘结晶析出的冷却水的温度为25 ℃以外，其余按照实施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物 质。所获碳质材料的特性示于表1和表2中。
比较例1
除了不进行多孔性球状氧化沥青的赋活处理，而是利用流化床在氮 气流中花90升温至900℃以及在达到900℃后即将其放冷以外，其余按 照实施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材 料的特性示于表1和表2中。
比较例2
除了用于使球状化的沥青析出和萘结晶析出的冷却水的温度为30 ℃，以及用于使多孔性球状沥青变成多孔性球状氧化沥青的氧化处理温 度为260℃以外，其余按照实施例1记载的方法进行，获得了多孔性球 状碳素物质。所获碳质材料的特性示于表1和表2中。
比较例3
用粉碎机将实施例1的多孔性球状碳素物质粉碎成平均粒径为 20μm的粉末，获得了粉末状的多孔性碳素物质。所获碳质材料的特性 示于表1和表2中。
比较例4
除了不进行多孔性球状活性炭的还原处理外，其余按照实施例1记 载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材料的特性示于 表1和表2中。
比较例5
除了不进行多孔性球状活性炭的氧化处理和还原处理外，其余按照 实施例1记载的方法进行，获得了多孔性球状碳素物质。所获碳质材料 的特性示于表1和表2中。
比较例6
为了进行比较，使用日本药典中记载的“药用炭”进行同样的评价。 应予说明，上述的“药用炭”成粉末状。所获结果示于表1和表2中。
表1 原料 赋活时间， 分 SSA m2/g 细孔容积 ml/g 平均粒径 μm 实施例1 沥青 170 1300 0.08 350 实施例2 沥青 80 800 0.06 350 实施例3 沥青 120 1100 0.07 350 实施例4 沥青 240 1800 0.09 350 实施例5 沥青 170 1320 0.09 350 比较例1 沥青 0 540 0.03 350 比较例2 沥青 170 1350 0.12 350 比较例3 沥青 170 1350 -- 20 比较例4 沥青 170 1300 0.15 350 比较例5 沥青 170 1300 0.09 350 比较例6 药用炭 -- 900 0.42 40
表1中的细孔容积相当于按水银压入法求得的细孔直径在 20～15000nm范围内的细孔容积。
表2 总酸 性基 meq/g 总碱性 基 meq/g α-淀粉酶的吸 附残留量 (mg/dl) DL-β-氨基异丁 酸的吸附残留 量(mg/dl) 选择吸 附率 0.125g 0.50g 0.50g 2.50g 实施例1 0.67 0.54 8.47 7.19 5.24 0.14 1.69 实施例2 0.62 0.47 8.77 7.83 6.19 0.65 1.76 实施例3 0.65 0.50 8.61 7.55 5.72 0.32 1.75 实施例4 0.68 0.57 8.63 7.02 5.17 0.15 1.62 实施例5 0.67 0.54 8.38 7.15 5.23 0.14 1.67 比较例1 0.52 0.36 9.06 8.59 8.59 5.42 1.00 比较例2 0.67 0.54 7.85 5.56 5.25 0.14 1.07 比较例3 0.68 0.55 7.78 5.10 5.21 0.13 0.98 比较例4 2.48 0.06 6.33 2.56 7.70 4.67 0.31 比较例5 0.18 0.58 8.63 7.68 8.46 4.30 0.66 比较例6 0.65 0.44 0.04 0.00 8.99 5.70 0.10
关于细孔容积以外的特性和制造方法相类似的实施例1～5和比较例 1～2的7种碳质吸附剂，其选择吸附率与碳质吸附剂的细孔容积的关系 示于图1中。从图1可以看出，细孔容积在0.04～0.10ml/g范围内的碳 质吸附剂显示优良的选择吸附率。
另外，从表2和图1可以理解，本发明的多孔性球状碳质吸附剂具 有优良的选择吸附率。
安全性确认试验例
(1)单次给药的安全性确认
使用在上述实施例1中获得的本发明的吸附剂作为试样。使用5只 雄性的SD大鼠(6周龄)，使用一种大鼠用的挠性可处理探测器(フ レキシブルデイスポ-ザブルゾンデ)，把相当于5g/kg/天的试样强制 性地经口给药。对从给药日起8天内的动物的生死、行动、外观和体重 的变化等进行观察。在给药后的第9天进行解剖，用肉眼观察肝脏、肾 脏和消化道的情况，同时对肝脏和肾脏进行脏器重量测定。
对于各个个体，从其刚给药后以及在观察期间内均观察不到一般状 态的异常现象。也观察不到对体重增加的抑制和脏器重量等的变化。另 外，在对各个个体进行解剖时，没有发现肉眼所能观察到的变化，即使 用肉眼对消化道内进行检查，也观察不到异常。这些事实表明，在使用 本发明的吸附剂的单次给药试验中，观察不到毒性学的变化。
(2)反复给药的安全性确认
使用在上述实施例1中获得的本发明的吸附剂作为试样。使用5只 雄性的SD大鼠(6周龄)，按照5g/kg/天的给药量配制混合饲料，按照 24小时自由采食所需量供给混合饲料28天。在投食期间，对动物的生 死、行动、外观、体重及采食量的变化等进行观察。在投食后的第29 天进行采血和解剖，对肝脏、肾脏和消化道进行肉眼观察，同时对肝脏 和肾脏进行脏器重量测定。另外，作为血液化学的检查，对血清中蛋白 质的分类、总胆固醇和无机磷进行测定。
所有各个个体在试验期间内均看不到一般状态的变化，在体重和采 食量方面也能顺利地发展。在按采食量计算平均给药量时得知，在试验 期间内按5g/kg/天左右进行给药。在对脏器重量和血液化学的检查中也 没有发现特殊的变化。在对所有各个个体进行解剖时，观察不到由于投 喂本试样所导致的用肉眼能看出的变化，对消化道内用肉眼检查时也观 察不到异常。这些事实表明，在使用本发明的吸附剂的28天反复投食 试验中，观察不到毒性学的变化。
药理试验例
(1)对肾病的改善作用
使用在上述实施例1中获得的本发明的吸附剂作为试样。把通过腎 亞(日文)全摘造成的肾障碍大鼠18只，为了在各组间不发生偏差， 将其分成对照组(9只)与本发明的吸附剂给药组(9只)。在此后的 19周内，向对照组供给通常的饲料，而对于给药组，除了通常的饲料之 外，还按照每100g体重口服0.4g/天的量向其供给本发明的吸附剂。试 验结束时对其肾功能(肌酸酐清除率和血清肌酸酐值)进行评价，并研 究排入到积存24小时的尿液中的蛋白排泄量。另外，利用PAS染色标 本研究肾脏的病变。使用t鉴定法进行组间的统计学鉴定。
对照组的肌酸酐清除率、血清肌酸酐值和蛋白排泄量分别为 0.168±0.031(平均±SD)ml/min/100g体重、1.5±0.2mg/dl和118±43mg/ 天，与此相对照，本发明的吸附剂给药组的各个相应值为0.217±0.042 (平均±SD)ml/min/100g体重、1.2±0.1mg/dl和64±37mg/天，从统计学 上说获得显著性(P＜0.05)的改善。
在肾脏的病理组织学研究中发现，与对照组相比，本发明的吸附剂 给药组对肾小球和间质性病变有明确的抑制作用。
也就是说，与对照组相比，本发明的吸附剂给药组对肾病的病状有 明确的改善作用。
(2)对肝病的改善作用
将上述实施例1中获得的本发明的吸附剂作为试样使用。把四氯 化碳诱发肝炎的大鼠14只分成对照组(7只)和本发明的吸附剂给药组 (7只)，以便在各组之间不发生偏差。在此后的10周内，向对照组供 给通常的饲料，而让给药组摄取混合有5％本发明吸附剂的混合饲料。 作为肝纤维化的指标，测定血清中的脯氨酰基羟化酶(PH)，为了检查 肝功能的目的，在经过0周、9周后和10周后的ICG(indocyanine green； 靛蓝花青绿)负荷试验之后进行研究。对组内的统计学的检测，使用t 检测法。
对照组的血清中的脯氨酰基羟化酶(PH)，在经过9周和10周之 后，分别为832.3±517.5(平均±SD)ng/ml和854.6±575.6ng/ml，与此 相对照，本发明的吸附剂给药组各自的值分别为435.0±138.0(平均±SD) ng/ml和417.2±255.6ng/ml，虽然在统计学上不存在显著性的差别，但是 其数值有比对照组低的倾向。对照组的ICG负荷试验在经过9周和10 周之后，其数值分别为1.02±0.16(平均±SD)mg/dl和0.78±0.14mg/dl， 与此相对照，本发明的吸附剂给药组各自的值为0.49±0.02(平均±SD) mg/dl、0.44±0.06mg/dl，在对照组中，可以观察到血中负荷的ICG停滞， 但是，对于本发明的吸附剂给药组，则可以明显地抑制这种停滞。
以上的结果表明，本发明的吸附剂可以按照本模型推迟肝脏的纤维 化，并能改善伴随纤维化所引起的肝功能的障碍，而且强烈地暗示，对 于由肝炎到肝硬变的进展，有可能予以抑制。
(3)对肝脏障碍的作用
(a)对于一位发生肝功能障碍的男性(79岁)患者，其GOT (glutamic-oxaloacetic transaminase；谷氨酸-草酰乙酸转氨 酶)为47U，其GPT(glutamic-pyruvic transaminase；谷氨酸 -丙酮酸转氨酶)为66U这样的高值，但是，在按3g/天的 用量连续口服本发明的吸附剂时，在从服药开始的4个月后， 其GOT降低至21U，GPT降低至24U。当接着继续服药时， 在从服药开始的7个月后，其GOT降低至18U，GPT降低 至21U，可以认为其肝功能障碍已恢复正常。
(b)对于一位患有慢性肝炎的男性(46岁)患者，其GOT为169U 的高值，GPT为353U高值，但是，在按6g/天的用量连续 口服本发明的吸附剂时，从服药开始的1个月后，其GOT 降低至15U，GPT降低至15U。而从服药开始的6个月后， 其GOT稳定地变为14～22U，GPT稳定地变为14～21U， 可以认为其肝功能障碍已恢复正常。
(4)肾功能的恢复例
(a)对于一位男性(73岁)的慢性肾功能衰竭患者，其S-Cr为 3.1mg/dl，BUN为64.8mg/dl的高值，但是，在按6g/天的用量连续 口服本发明的吸附剂时，从服药开始的1个月后，其S-Cr降低至 1.5mg/dl，BUN降低至17.2mg/dl。当接着继续服药时，从服药开始 的6个月后，其S-Cr稳定地变为1.5～2.2mg/dl，BUN稳定地变为 17.0～29.1mg/dl，可以认为其肾功能已恢复正常。
(b)对于一位患有肾小球肾炎的男性(42)岁慢性肾功能衰竭患 者，其S-Cr为2.9mg/dl，BUN为55mg/dl的高值，但是，在按6g/ 天的用量连续口服本发明的吸附剂时，从服药开始的2个月后，其 S-Cr降低至2.2mg/dl，BUN降低至52mg/dl。当接着继续服药时， 从服药开始的6个月后，其S-Cr降低至1.8mg/dl，BUN降低至 42mg/dl，可以认为其肾功能已恢复正常。
(5)对糖尿病性肾病的效果
(a)试验方法
对于体重300g的6周龄雄性的Jcl-Sprague-Dawley系大鼠(日本ク レア)，按40mg/kg的用量向其颈静脉内注射链脲佐菌素(Sigma Chemical)以诱发糖尿病。对于血糖值已达到250mg/dl以上的大鼠，从 注射链脲佐菌素后过2周时进行右肾摘除手术。从右肾摘除后过2周时 起，在13周内喂高脂肪饲料，获得血糖值为268～746mg/dl的糖尿病大 鼠26只。作为非糖尿病大鼠，准备正常大鼠和右肾摘除大鼠各7只， 作为对照使用。
从右肾摘除后过2周时起，在过13周之后，把在上述实施例1中 获得的本发明的吸附剂按照4g/Kg/天的用量混合到粉末高脂肪饲料(ラ ボMR-DBT；日本农产工业株式会社)中，将此饲料连续喂养10周。 利用其他糖尿病大鼠13只作为对比，只喂给粉末高脂肪饲料。
从投喂本发明的吸附剂开始，每2天测定1次其采食量，每周测定 1次其体重，在第13周、第18周和第23周对其实施血压、血清的生化 检测和肾功能检测。
血压，利用非观血式自动血压计(BP-98A；ソフトロン社)测定。 血糖值，利用一种使用酶电极的酶解法(シンクロンCX 3delta；ベック マン社)测定；HbA1c，利用抗体胶乳凝聚法(DCA2000 HbA1c分析器； マイルス三共)测定。尿中蛋白量，利用邻苯三酚红络合滴定法(微TP -试验；和光纯药)测定，然后按常规方法算出。肌酸酐·清除值，利 用Jaff的方法(シンクロンCX 3delta；ベックマン社)测定尿中的肌酸 内酰胺浓度，然后按常规方法算出。
(b)试验结果
投喂本发明的吸附剂对体重、采食量以及由糖尿病引起的血糖值、 HbA1c不产生影响。
投喂本发明的吸附剂对于糖尿病大鼠的血压上升，在经过23周时 显示出显著的抑制作用。在表3中按平均±标准误差示出了各血压值。
表3 投喂组 例数 血压(mmHg) 13周 18周 23周 正常大鼠 7 139±9 134±9 129±18 右肾摘除的对照大鼠 7 134±8 137±6 138±9 糖尿病大鼠 13 145±11 147±14 152±9 糖尿病+投喂吸附剂 13 146±10 140±6 143±11
对糖尿病大鼠血压统计学的显著性(学生t-检验)
*ρ＜0.05(对糖尿病大鼠的显著性)
投喂本发明的吸附剂对于由糖尿病所导致增加的肌酸酐·清除值显 示抑制的倾向。表4中按平均±标准误差示出了各组大鼠的肌酸酐·清除 值。
表4 投喂组 例数 肌酸酐·清除值(ml/min/100g体重) 13周 18周 23周 正常大鼠 7 0.48±0.120 0.53±0.159 0.45±0.063 右肾摘除的 对照大鼠 7 0.41±0.097 0.41±0.057 0.342±0.029 糖尿病大鼠 13 0.45±0.011 0.59±0.411 0.46±0.061 糖尿病+投 喂吸附剂 13 0.42±0.092 0.46±0.095 0.42±0.060
投喂本发明的吸附剂对于由糖尿病所导致增加的尿蛋白的排泄量， 从第18周起发现统计学上的显著的减少。在表5中按平均±标准误差示 出了各组大鼠的尿中蛋白排泄量。
表5 投喂组 例数 尿中蛋白排泄量(mg/天) 13周 18周 23周 正常大鼠 7 10.6±3.58 10.4±4.18 9.7±3.14 右肾摘除的 对照大鼠 7 12.4±3.12 12.2±4.88 12.7±9.52 糖尿病大鼠 13 8.9±4.04 15.2±8.38 22.3±19.4 糖尿病+投 喂吸附剂 13 9.3±4.61 8.2±4.49** 8.08±2.93*
对糖尿病大鼠的尿中蛋白排泄量在统计学上的显著性(学生t-检 验)
*ρ＜0.05(对糖尿病大鼠的显著性)
**ρ＜0.02(对糖尿病大鼠的显著性)
(6)对肝纤维化的效果
(a)试验方法
向10只体重130～150g的6周龄雄性Wistar系大鼠(SLC)投喂 缺乏胆碱的氨基酸粉末饲料(Dyets公司制，USA)，在2周之后，根 据GOT和GPT的测定值，选择肝纤维化发病大鼠8只，为了在各组间 不发生偏差，将其分成对照组4只和本发明吸附剂的投喂组4只。
向对照组的大鼠投喂缺乏胆碱的氨基酸粉末饲料，而向本发明吸附 剂投喂组的大鼠投喂一种在缺乏胆碱的氨基酸粉末食物中按吸附剂4％ (重量/重量％)的比例混合进在上述实施例1中获得的本发明的吸附剂 而形成的饲料，对这两组大鼠分别观察16周。
按每周3次的比例测定采食量，按每周1次的比例测定体重和按2 周1次的比例测定GOT和GPT值。另外，在第11周(从投喂本发明 吸附剂开始计)实施ICG(靛蓝花青绿)试验，在第16周(从投喂本 发明吸附剂开始计)实施肝纤维化率测定。
GOT和GPT，利用按照二波长反射光度法的终点法(全自动超干燥 系统·光点化学SP-4410)测定。ICG试验，按5mg/kg体重的比例投 喂靛蓝花青绿(吲哚靛氰绿；第一制药)，15分钟后进行采血，根据在 投喂靛蓝花青绿前后的吸光度之差算出。使用一种在显微镜下进行图象 处理的系统(图象分析器V10；东洋纺)来识别和测定经偶氮染料染 色的病理组织。
(b)试验结果
投喂本发明的吸附剂对体重、采食量、GOT和GPT不产生影响。
投喂本发明的吸附剂的给药组，在第11周的ICG试验中，与对照 组相比，显示出在统计学上显著的低值。在表6中按平均±标准误差示 出了各组大鼠的ICG值。
表6 例数 ICG(mg/dL)11周 对照大鼠 4 3.544±0.981 投喂吸附剂的大鼠 4 1.636±0.300*
对于对照大鼠的ICG值在统计学上的显著性(学生t-检验)
*ρ＜0.01(对于对照大鼠的显著性)
本发明吸附剂的投喂组，在第16周时的肝纤维化率，与对照组相 比，显示在统计学上有意义的低值，抑制了肝纤维化。表7中按平均± 标准误差示出了各组大鼠的肝纤维化率。
表7 例数 肝纤维化率(％)16周 对照大鼠 4 5.511±0.695 投喂吸附剂的大鼠 4 2.457±0.974*
对于对照大鼠的肝纤维化率在统计学上的显著性(学生氏的t-检 验)
*ρ＜0.002(对于对照大鼠的显著性)
工业实用性
本发明的由多孔性球状碳素物质构成的口服吸附剂，与特公昭62 -11611号公报中记载的现有技术公知的吸附性相比，能够在实质上维 持对作为肾脏病的毒性物质的β-氨基异丁酸的吸附性，但对作为有益 物质的消化酶等的吸附性却是低的。另外，它与上述特公昭62-11611 号公报中记载的吸附剂一样，便秘等的副作用少，显示出优良的作为 口服的肝肾疾病治疗药的作用。
上面按照特定技术方案说明了本发明，但是技术人员自明的变化 形式或改良方案也包含在本发明的范围内。