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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710518913.6 (22)申请日 2017.06.30 (71)申请人 广东温氏大华农生物科技有限公司 地址 527400 广东省云浮市新兴县新城镇 东堤北路6号 (72)发明人 廖陶雪 方炳虎 程含波 黄国进 (74)专利代理机构 桂林市华杰专利商标事务所 有限责任公司 45112 代理人 杨雪梅 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/14(20。
2、06.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切 制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种硫酸头孢喹肟注射液及 其低温高剪切制备方法， 该注射液包括如下质量 百分比的组分： 硫酸头孢喹肟2.252.75%、 卵磷 脂0.91.1%、 硬脂酸铝1.82.2%、 余量为油酸乙 酯。 制备时， 将硫酸头孢喹肟进行低温高剪切得 到超细微悬浮液， 然后通过胶体磨均质， 最终制 得硫酸头孢喹肟注射液。 与现有技术相比， 本发 明采用低温高剪切制备方法， 剪切时药液温度控 制在28， 最终得到的产品按照质量标。
3、准进行 检测， 各项检测指标均符合规定，“有关物质” 检 测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积 的3倍 （3.0%） ， 且产品收率更高， 制备步骤简便， 易操作。 权利要求书1页 说明书5页 CN 107334730 A 2017.11.10 CN 107334730 A 1.一种硫酸头孢喹肟注射液， 其特征在于， 包括如下质量百分比的组分： 硫酸头孢喹肟2.252.75%， 卵磷脂0.91.1%， 硬脂酸铝1.82.2%， 余量为油酸乙酯。 2.一种硫酸头孢喹肟注射液的低温高剪切制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.25。
4、2.75%， 卵磷脂0.91.1%， 硬脂酸铝1.82.2%， 余量为油酸乙酯； （2） 辅料的高温灭菌及降温； 按配比取油酸乙酯加入配液罐中， 然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂， 搅拌均匀； 加 热至121， 保持恒温， 持续搅拌30min， 加热温度不超过130； 向配液罐夹层中循环通入冷 水， 降温至50后， 缓慢加入配方量的硫酸头孢喹肟， 边加边搅拌至均匀； 然后用油酸乙酯 定容， 搅拌均匀； （3） 硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液； 向配液罐夹层中循环通入25冷冻水， 将药液温度降到4以下， 然后启动高剪切机 进行剪切， 通过温控面板将药液温度控制在28， 硫酸头孢喹肟经。
5、过低温高剪切得到超细 微悬浮液； （4） 在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中， 经过胶体磨 得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液； （5） 硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后， 在持续搅拌的状态下进行分装， 即得成 品。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107334730 A 2 一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法 技术领域 0001 本发明涉及生物医药领域， 具体是一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备 方法。 背景技术 0002 头孢喹肟的分子式为C23H24N6O5S2， 分子量为528.60， 为白色或类白色结晶粉末， 微 溶于水， pH为7.。
6、0时的溶解度为11-12mg/mL， 高温、 潮湿环境中不稳定、 易分解。 其化学结构 式如下， 头孢喹肟结构式的特点是： 分子中3位上有1个四价氮正电荷， 可形成两性离子； 7位侧 链上的2-氨基噻唑基-乙酰氨基及1个 -氧代亚氨基， 由此可以防止酶对母核作用而提高对 -内酰胺酶的稳定性， 同时7位上的 碳上大部分被取代后也可减少 -内酰胺酶的接近。 0003 头孢喹肟是头孢菌素类抗生素。 通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果， 具有广谱 的抗菌活性， 对青霉素酶与 -内酰胺酶稳定。 细菌的细胞膜上特殊的蛋白分子能与青霉素 类或头孢菌素类抗生素相结合， 是 -内酰胺类抗生素的作用靶位， 称为青霉。
7、素结合蛋白 (PBP)， -内酰胺类抗生素与PBP结合后， 可引起细菌形态的改变， 最终导致细菌被杀灭。 硫 酸头孢喹肟与PBP结合时， 由于它的分子上有带正电荷的四价铵基， 分子呈弹头样两性离 子， 阳极在前， 而细菌外膜蛋白为阴极， 两者相互作用， 使药物分子很快进入细菌体内， 其快 速通过的结果为使药物在细胞质中达到较高的浓度。 硫酸头孢喹肟通过各种菌株的速率比 第三代头孢菌素如头孢噻肟、 头孢曲松快的多， 而且与PBP有更高的亲合力， 可发挥出更强 的杀菌作用。 体外抑菌试验表明头孢喹肟对常见的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌， 包括大肠 埃希氏杆菌、 枸橼酸杆菌、 克雷伯菌、 巴氏杆菌、 变。
8、形杆菌、 沙门氏菌、 粘质沙雷菌、 牛嗜血杆 菌、 化脓放线菌、 芽胞杆菌属的细菌、 棒状杆菌、 金黄色葡萄球菌、 链球菌、 类杆菌、 梭状芽孢 杆菌、 梭杆菌属的细菌、 普雷沃菌、 放线杆菌和猪丹毒杆菌。 在养殖临床上主要用于治疗由 多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。 0004 硫酸头孢喹肟微溶于水， 应用微粉化技术， 可增加药物的溶解度,提高药物的吸 收率和生物利用度。 利用高剪切机高的转速和剪切率制备硫酸头孢喹肟注射液， 其剪切速 率可以超过100.00 rpm， 转子的速度可以达到40m/s。 在该速度范围内， 由剪切力所造成的 湍流结合专门研制的电机可以使粒径范围小。
9、到纳米级， 可以获得超细微悬浮液。 但是转子 在高速旋转时会产生大量热量， 使药液温度急速升高； 硫酸头孢喹肟活性成分在60以上 说 明 书 1/5 页 3 CN 107334730 A 3 高温环境下发生快速降解， 效价下降， 性状发生变化， 产品的收率降低， 同时也导致成品的 有关物质超标。 发明内容 0005 本发明要解决的问题是： 克服现有技术中硫酸头孢喹肟注射液制备时有关物质偏 高、 收率低的不足， 提出一种可行的硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法， 对硫酸 头孢喹肟注射液的生产和应用具有重大的现实意义。 0006 实现本发明目的的技术方案是： 一种硫酸头孢喹肟注射液， 包括如。
10、下质量百分比的组分： 硫酸头孢喹肟2.252.75%， 卵磷脂0.91.1%， 硬脂酸铝1.82.2%， 余量为油酸乙酯。 0007 所述硫酸头孢喹肟注射液的低温高剪切制备方法， 包括以下步骤： （1） 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.252.75%， 卵磷脂0.91.1%， 硬脂酸铝1.82.2%， 余量为油酸乙酯； （2） 辅料的高温灭菌及降温； 按配比取油酸乙酯加入配液罐中， 然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂， 搅拌均匀； 加 热至121， 保持恒温， 持续搅拌30min， 加热温度不超过130； 向配液罐夹层中循环通入冷 水， 降温至50后， 缓慢加入配方量的硫酸。
11、头孢喹肟， 边加边搅拌至均匀； 然后用油酸乙酯 定容， 搅拌均匀； （3） 硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液； 向配液罐夹层中循环通入25冷冻水， 将药液温度降到4以下， 然后启动高剪切机 进行剪切， 通过温控面板将药液温度控制在28， 在转子高速旋转所产生的高切线速度和 高频机械效应带来的强劲动能， 使物料在定、 转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪 切、 离心挤压、 液层摩擦、 撞击撕裂和湍流等综合作用， 硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到 超细微悬浮液； （4） 在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中， 经过胶体磨 得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液； （5） 硫。
12、酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后， 在持续搅拌的状态下进行分装， 即得成 品。 0008 所制得的硫酸头孢喹肟注射液成品按照质量标准进行检测， 各项检测指标均符合 规定，“有关物质” 检测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积的3倍 （3.0%） ， 且产品收 率更高。 0009 现有硫酸头孢喹肟注射液的制备方法， 油酸乙酯等辅料高温灭菌后使用饮用水降 温到50后， 降温速度缓慢， 很难在规定时间内完成配制、 分装； 配制药液进行搅拌时， 药液 说 明 书 2/5 页 4 CN 107334730 A 4 温度很快上升到60以上， 生产的成品粒度很难达到标准要求； 而且， 因配制时药液温度大。
13、 于60，“有关物质” 检测项不合格， 产品收率低。 0010 本发明方法与现有技术相比， 具有如下特点： （1） 本发明最终得到的成品 “有关物质” 检测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面 积的3倍 （3.0%） ； （2） 本发明最终得到的成品照粒度和粒度分布测定法 （ 中国兽药典（2015年版） 一部） 附录0982第三法测定， 颗粒100%小于5 m； （3） 本发明配制步骤简便， 易操作； （3） 本发明获得硫酸头孢喹肟注射液的平均收率为100.5%， 与现有方法相比明显提高。 具体实施方式 0011 下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明， 但不是对本发明的限定。 0012 实。
14、施例1 制备硫酸头孢喹肟注射液， 包括如下步骤： （1） 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.3%， 卵磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 余量为油酸乙酯； （2） 辅料的高温灭菌及降温； 将85%的油酸乙酯加入配液罐中， 然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂， 搅拌均匀； 加 热至121， 保持恒温， 持续搅拌30min （最高温度控制不超过130） ； 向配液罐夹层中循环 通入冷水， 降温至50后， 缓慢加入处方量的硫酸头孢喹肟， 边加边搅拌至均匀； 然后用油 酸乙酯定容， 搅拌均匀； （3） 硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液； 向配液罐夹层中循环通入25冷冻水， 。
15、将药液温度降到4以下， 然后启动高剪切机 进行剪切， 通过温控面板将药液温度控制在28， 在转子高速旋转所产生的高切线速度和 高频机械效应带来的强劲动能， 使物料在定、 转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪 切、 离心挤压、 液层摩擦、 撞击撕裂和湍流等综合作用， 形成超细微悬浮液； （4） 在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中， 经过胶体磨 得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液； （5） 硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后， 在持续搅拌的状态下进行分装， 即得成 品。 0013 实施例2 制备硫酸头孢喹肟注射液， 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.4%。
16、， 卵磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 油酸乙酯加至全量； 说 明 书 3/5 页 5 CN 107334730 A 5 其余制备方法同实施例1。 0014 实施例3 制备硫酸头孢喹肟注射液， 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.5%， 卵磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 油酸乙酯加至全量； 其余制备方法同实施例1。 0015 对比例1 硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌， 油酸乙酯等辅料高温灭菌后及配制 药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。 0016 制备硫酸头孢喹肟注射液， 包括如下步骤： （1） 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.6%， 卵。
17、磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 余量为油酸乙酯； （2） 辅料的高温灭菌及降温； 将85%的油酸乙酯加入配液罐中， 然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂， 搅拌均匀； 加 热至121， 保持恒温， 持续搅拌30min （最高温度控制不超过130） ； 向配液罐夹层中循环 通入冷水， 降温至50后， 缓慢加入处方量的硫酸头孢喹肟， 边加边搅拌至均匀； 然后用油 酸乙酯定容， 搅拌均匀； （3） 硫酸头孢喹肟经过搅拌混合得到悬浮液； 向配液罐夹层中循环通入饮用水， 将药液温度降到20以下， 然后启动搅拌浆将药液 搅拌均匀， 形成悬浮液； （4） 在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟悬浮液转移至胶体磨中。
18、， 经过胶体磨得到硫 酸头孢喹肟注射液； （5） 硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后， 在持续搅拌的状态下进行分装， 即得成 品。 0017 对比例2 硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌， 油酸乙酯等辅料高温灭菌后及配制 药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。 0018 制备硫酸头孢喹肟注射液， 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.7%， 卵磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 油酸乙酯加至全量； 其余制备方法同对比例1。 0019 对比例3 说 明 书 4/5 页 6 CN 107334730 A 6 硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌， 油酸乙酯等辅料高温灭菌。
19、后及配制 药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。 0020 制备硫酸头孢喹肟注射液， 按下述质量百分比称取各组分， 备用； 硫酸头孢喹肟2.75%， 卵磷脂1.0%， 硬脂酸铝2.0%， 油酸乙酯加至全量； 其余制备方法同对比例1。 0021 试验 硫酸头孢喹肟注射液的质量检测： 证明制备产品的质量是否符合要求。 0022 试验目的： 验证采用本发明方法所制备的硫酸头孢喹肟注射液检测的含量、 粒度、 有关物质等是否达到规定要求。 0023 试验方法： 按照 中国兽药典（2015年版） 一部第349页硫酸头孢喹肟注射液质量 标准进行检测。 0024 实施例及对比例的质量检测结果， 如表所示： 含量粒。
20、度有关物质结论 实施例193.2%100%小于5 m2.6符合规定 实施例295.8%100%小于5 m2.8符合规定 实施例3100.3%100%小于5 m2.6符合规定 对比例185.4%有超过50 m的颗粒4.9不符合规定 对比例288.5%有超过50 m的颗粒5.1不符合规定 对比例390.1%有超过50 m的颗粒4.8不符合规定 注： 质量标准要求， 含头孢喹肟应为标示量的90110%； 含粒度小于5 m的颗粒应不得少 于80%， 小于10 m的颗粒不得少于90%， 小于20 m的颗粒不得少于95%， 不得有超过50 m的颗 粒； 有关物质各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4。
21、倍 （4.0%） 。 0025 从上表检测结果可见， 实施例所提供的硫酸头孢喹肟注射液的含量、 粒度、 有关物 质等检测项目完全符合规定。 0026 对比例所提供的硫酸头孢喹肟注射液的粒度、 有关物质均不符合规定； 对比例1和 对比例2的含量不合格。 0027 按照硫酸头孢喹肟原料的投料量及所得成品有效成分含量计算， 实施例的平均收 率为100.5%， 对比例的平均收率为82.0%， 实施例的平均收率比对比例高18.5%。 0028 本发明中所用的硫酸头孢喹肟由湖北龙翔药业科技股份有限公司提供， 社会公众 亦可通过上述渠道获得。 鉴于本发明的实现原理， 本发明中的原料也可以使用其它市售的 硫酸头孢喹肟合格样品。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107334730 A 7 。