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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510056232.3 (22)申请日 2015.02.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104546775 A (43)申请公布日 2015.04.29 (73)专利权人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路1 号 (72)发明人 张贵民 孟凡亮 侯继鹏 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 3/06(200。
2、6.01) (56)对比文件 US 5837714 ,1998.11.17,权利要求1-7. WO 2014178065 A1,2011.10.06,权利要求 1-18. 审查员 李友 (54)发明名称 一种阿托伐他汀钙片剂 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种阿 托伐他汀钙片剂。 所述阿托伐他汀钙片剂， 含有 阿托伐他汀钙、 羟丙基纤维素、 气相二氧化硅， 将 阿托伐他汀钙、 羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单 乙基醚中， 加入气相二氧化硅吸附， 然后和药学 上可接受的辅料混合均匀， 采用直接压片工艺压 制而成。 本发明与现有技术相比， 药物溶出速度 快， 工艺简单， 不需要添加表。
3、面活性剂， 不需要添 加碱性材料， 也不需要微粉化处理。 权利要求书1页 说明书6页 CN 104546775 B 2017.08.25 CN 104546775 B 1.一种阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 含有阿托伐他汀钙、 聚维酮、 气相二氧化硅、 二 乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料； 阿托伐他汀钙与二乙二醇单乙基醚的重量比 为1:2-8； 它由如下方法制备而成： 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇单乙基醚中， 加入聚维酮， 搅拌使溶解， 再加入气相二氧化硅吸附， 然后和药学上可接受的辅料混合均匀， 采用直接压 片工艺压制而成。 2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 。
4、阿托伐他汀钙与二乙二醇单 乙基醚的重量比为1:4。 3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 阿托伐他汀钙与聚维酮的重 量比为1:1-5。 4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 阿托伐他汀钙与气相二氧化 硅的重量比为1:5-20。 5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 阿托伐他汀钙与气相二氧化 硅的重量比为1:12。 6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 药学上可接受的辅料为填充 剂、 崩解剂、 润滑剂。 7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 所述的填充剂选自微晶纤维 素、 乳糖、 甘露醇、 淀粉、。
5、 糊精中的一种或多种； 所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 交联羧甲 基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素中的一种或多种； 所述的润滑剂选自硬脂酸 镁、 硬脂酸富马酸钠、 滑石粉、 二氧化硅中的一种或多种。 8.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙片剂， 其特征在于， 所述的填充剂为乳糖； 所述 的崩解剂为羧甲基淀粉钠； 所述的润滑剂为硬脂酸镁。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104546775 B 2 一种阿托伐他汀钙片剂 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种阿托伐他汀钙片剂。 背景技术 0002 阿托伐他汀钙是近年合成的选择性、 竞争性3-羟基-3-甲基。
6、戊二酰辅酶A(HMG- C0A)还原酶抑制剂， 降酯作用高于其他HMG-C0A还原酶抑制剂。 原发性高胆固醇血症患者， 包 括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和 IIb型)患者， 如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意， 应用本品可治疗其总胆固醇升 高、 低密度脂蛋白胆固醇升高、 载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇 血症患者， 阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用(当无其它治疗手段时)， 以降 低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 0003 阿托伐他汀钙的化学名称为： R-(R， R)-2-(4-氟苯基)- ， -。
7、二羟基-5-(1-甲基 乙基)-3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物， 结构式为： 0004 0005 阿托伐他汀钙的临床疗效确切、 效果显著， 然而该药极微溶于水， 而且稳定性差， 对湿、 热、 光和酸性环境都高度敏感， 尤其在酸性环境下， 会降解成相应的内酯， 降低药理活 性， 经检测， 市售品在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36左右， 如何提高药物在酸性 介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。 0006 中国专利CN1630510A公开了一种工艺， 采用湿法制粒技术， 在处方中加入碳酸钙 作为稳定剂， 以保证药物处于碱性环境中， 避免药物降解， 但是大量的碳。
8、酸钙会与胃酸反 应， 导致便秘、 胃肠胀气、 消化不良等不良反应。 0007 中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法， 采用 湿法制粒制备阿托伐他汀钙片， 配方中加入大量崩解剂。 但是大量崩解剂带来的问题是容 易吸潮， 从而导致阿托伐他汀钙的降解。 0008 中国专利CN1911209A采用高效崩解剂与一定量的十二烷基硫酸钠制成快速崩解 片， 提高体外溶出度， 但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。 0009 中国专利CN101791297B公开一种制剂技术， 制备阿托伐他汀钙微囊， 但工艺复杂， 说 明 书 1/6 页 3 CN 104546775 B 3。
9、 且溶出不快。 0010 中国专利CN102138910A采用直接压片技术， 将阿托伐他汀钙、 交联羧甲基纤维素 钠、 乳糖、 硬脂酸镁混匀， 压片即得。 但在酸中30min仅溶出60， 未能完全快速溶出。 发明内容 0011 鉴于现有技术的不足， 本发明意在提供一种不含有表面活性剂， 不含有碱性材料， 工艺简单， 能在胃中快速溶出的阿托伐他汀钙片剂。 发明人将固体分散体技术与增溶剂和 吸附剂结合， 首先制备固体分散体増溶药物， 将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附， 再 与药学上可接受的辅料混合均匀， 压片， 所得片剂溶出迅速。 0012 具体而言， 本发明是通过如下技术方案实现的： 001。
10、3 一种阿托伐他汀钙片剂， 含有阿托伐他汀钙、 聚维酮、 气相二氧化硅、 二乙二醇单 乙基醚和药学上可接受的辅料。 0014 所述的阿托伐他汀钙片剂， 阿托伐他汀钙与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2 8。 优选地， 重量比为1:4。 0015 所述的阿托伐他汀钙片剂， 由如下方法制备而成： 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇 单乙基醚中， 加入聚维酮， 搅拌使溶解， 再加入气相二氧化硅吸附， 然后和药学上可接受的 辅料混合均匀， 采用直接压片工艺压制而成。 0016 所述的阿托伐他汀钙片剂， 阿托伐他汀钙与聚维酮的重量比为1:15。 优选地， 重 量比为1:3。 0017 所述的阿托伐他汀钙片剂， 阿。
11、托伐他汀钙与气相二氧化硅的重量比为1:520。 优 选地， 重量比为1:12。 0018 所述的药学上可接受的辅料为填充剂、 崩解剂、 润滑剂。 0019 所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 淀粉和糊精中的一种或多种； 所述 的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中 的一种或多种； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸富马酸钠、 滑石粉和二氧化硅中的一种 或多种。 优选地， 所述的填充剂为乳糖； 所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠； 所述的润滑剂为硬 脂酸镁。 0020 本发明与现有技术相比， 药物溶出速度快， 工艺简单， 不需要添加表面活性剂， 也。
12、 不需要微粉化处理。 具体实施方式 0021 以下实施例进一步描述本发明的有益效果， 实施例仅用于例证的目的， 不限制本 发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。 0022 实施例1 说 明 书 2/6 页 4 CN 104546775 B 4 0023 0024 制备工艺： 0025 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇单乙基醚中， 加入聚维酮， 搅拌使溶解， 再加入处方 量的气相二氧化硅吸附， 然后和乳糖、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混合均匀， 采用直接压片工 艺压制而成。 0026 实施例2 0027 0028 0029 制备工艺： 0030。
13、 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇单乙基醚中， 加入聚维酮， 搅拌使溶解， 再加入处方 量的气相二氧化硅吸附， 然后和微晶纤维素、 交联聚维酮、 硬脂酸镁混合均匀， 采用直接压 片工艺压制而成。 0031 实施例3 0032 0033 制备工艺： 说 明 书 3/6 页 5 CN 104546775 B 5 0034 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇单乙基醚中， 加入聚维酮， 搅拌使溶解， 再加入处方 量的气相二氧化硅吸附， 然后和微晶纤维素、 交联聚维酮、 硬脂酸镁混合均匀， 采用直接压 片工艺压制而成。 0035 实施例4 0036 0037 制备工艺： 0038 阿托伐他汀钙气流粉碎， 粒径为D90。
14、13.5微米， 加入处方量的聚维酮、 气相二氧 化硅、 微晶纤维素、 交联聚维酮混合均匀， 加入二乙二醇单乙基醚， 制粒， 然后加入硬脂酸 镁， 混合均匀， 采用直接压片工艺压制而成。 0039 实施例5 0040 0041 制备工艺： 0042 阿托伐他汀钙气流粉碎， 粒径为D9013.8微米， 加入处方量的聚维酮、 气相二氧 化硅、 微晶纤维素、 交联聚维酮混合均匀， 加入二乙二醇单乙基醚， 制粒， 然后加入硬脂酸 镁， 混合均匀， 采用直接压片工艺压制而成。 0043 实施例6 说 明 书 4/6 页 6 CN 104546775 B 6 0044 0045 制备工艺： 0046 称取处。
15、方量的阿托伐他汀钙和微晶纤维素混合均匀。 把阿托伐他汀钙微晶纤维素 混合物加入粉碎机中粉碎5分钟， 然后与处方量的气相二氧化硅、 聚维酮、 交联羧聚维酮、 混 合均匀， 加入二乙二醇单乙基醚， 制粒， 然后加入硬脂酸镁， 混合均匀， 采用直接压片工艺压 制而成。 0047 对比实施例1 0048 0049 0050 制备工艺： 0051 阿托伐他汀钙溶解在二乙二醇单乙基醚中， 再加入处方量的气相二氧化硅吸附， 然后和微晶纤维素、 交联聚维酮、 硬脂酸镁混合均匀， 采用直接压片工艺压制而成。 0052 对比实施例2 0053 0054 制备工艺： 0055 将阿托伐他汀钙气流粉碎， D9015.。
16、3微米， 然后和微晶纤维素、 乳糖、 交联聚维 酮、 硬脂酸镁混合均匀， 采用直接压片工艺压制而成。 0056 验证实施例 0057 溶出度测定。 采用高效液相色谱法对阿托伐他汀钙片的溶出度进行测定， 用十八 说 明 书 5/6 页 7 CN 104546775 B 7 烷基硅烷键合硅胶色谱柱； 以乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50： 50)(用氨水调pH至4.0)为流动 相； 流速为每分钟1.0ml； 检测波长为244nm； 柱温为25， 按外标法以峰面积计算供试品溶 液中阿托伐他汀钙的溶出度。 0058 溶出介质： pH1.2的盐酸溶液， 介质体积： 900ml， 搅拌桨转速75rpm。。
17、 溶出测定方法 是药典附录的方法。 溶出介质为自定。 0059 5min溶出度测定结果 0060 实施例0天结果()40， 75RH加速6个月后结果() 实施例199.399.1 实施例298.998.7 实施例399.999.9 实施例485.985.1 实施例572.271.8 实施例683.382.9 对比实施例148.249.1 0061 对比实施例245.345.8 0062 从表中可知， 本发明实施例13溶出迅速， 加速后溶出基本无变化； 实施例46， 用二乙二醇单乙基醚制粒， 因为原料不能充分溶解在溶剂中， 因此溶出稍慢； 对比实施例1， 溶剂中未加入聚维酮， 溶出测定时， 药物析出， 故溶出不快； 对比实施例2， 原料微粉化处理， 溶出较本发明慢。 说 明 书 6/6 页 8 CN 104546775 B 8 。