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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410796991.9 (22)申请日 2014.12.19 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104546836 A (43)申请公布日 2015.04.29 (73)专利权人 重庆福安药业 （集团） 股份有限公 司 地址 401254 重庆市长寿区化工园区化南 一路 专利权人 重庆福安药业集团庆余堂制药有 限公司 (72)发明人 蒋晨 (51)Int.Cl. A61K 31/427(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61K 31/。
2、198(2006.01) 审查员 赵静雪 (54)发明名称 一种含有氨曲南和精氨酸的药物组合物 (57)摘要 本发明公开了一种药物组合物， 具体涉及一 种抗菌药物组合物， 其中由氨曲南、 L-精氨酸和 L-赖氨酸组成， 具体地， 氨曲南、 L-精氨酸和L-赖 氨酸的重量比为1： 0.6-0.9： 0.3-0.6， 所述的药 物组合物具有很好的抗革兰氏阳性菌和革兰氏 阴性菌的效果。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104546836 B 2017.10.10 CN 104546836 B 1.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物由氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸组 成， 其中氨曲南、。
3、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重量比为1： 0.6-0.9： 0.3-0.6。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重 量比为1： 0.7-0.8： 0.4-0.5。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重 量比为1： 0.7： 0.5。 4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备抗菌药物的用途。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述的菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌。 6.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于， 所述的菌为大肠杆菌、 铜绿假单胞菌、 枯草 芽孢杆菌和金黄色葡萄球。
4、菌。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104546836 B 2 一种含有氨曲南和精氨酸的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及抗菌药物组合物， 具体涉及一种含有氨曲南和精氨酸的药物组合物。 背景技术 0002 氨曲南是美国施贵宝公司开发的单酰胺环类的 -内酰胺抗生素， 是第一个用于临 床的单环的 -内酰胺抗生素， 对革兰氏阴性菌具有很好的抑制活性， 与大多数 -内酰胺类 抗生素不同， 它不诱导细菌产生 -内酰胺酶， 且对细菌产生的大多数的 -内酰胺酶具有高 度的稳定性。 氨曲南能迅速通过革兰氏阴性需氧菌的外膜壁， 而对青霉素结合蛋白3(PBP- 3)具有高度亲和性， 通过作用于。
5、PBP-3， 抑制细菌细胞壁的合成， 导致细胞溶解和死亡。 氨曲 南有较好的耐酶性能， 当微生物对青霉素类、 头孢菌素类、 氨基糖苷类等药物不敏感时， 应 用它常可有效。 因此， 氨曲南在临床中大量使用； 临床效果好， 疗效肯定。 0003 氨曲南化学名： 2S-2a， 3b(Z)-2-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(2-甲基-4-氧 代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基-2-氧化亚乙基氨基氧代-2-甲基丙酸。 CAS号： 78110-38-0， 分子式： 分子式： C13H17N5O8S2； 分子量： 435.43。 其结构如下： 0004 0005 L-精氨酸在注射用氨曲南中扮演着重要。
6、的作用， 首先， 它具有增加氨曲南溶解度 和溶解速度、 调节pH的作用， 如果精氨酸过少， 溶液的pH过低， 氨曲南溶解不澄清， 精氨酸过 多， 溶液的pH升高， 注射时刺激性较大。 其次， L-精氨酸具有促进氨曲南稳定的作用， L-精氨 酸能减少氨曲南的开环杂质， 氨曲南和其他 -内酰胺类药物一样， 其单酰胺环在氨曲南与 精氨酸混合不均或在湿、 热的情况下也容易开环， 形成开环氨曲南， 开环氨曲南是氨曲南的 一种主要杂质， 他的存在一方面降低了药物的含量， 导致药物的效价降低， 使应用氨曲南的 杀菌和抑菌效果降低， 另一方面， 和其他 -内酰胺类药物类似， -内酰胺开环后， 形成活性 靶点，。
7、 容易发生自身聚合， 形成高聚物(高分子杂质)。 高聚物或高分子杂子的含量直接影响 过敏反应的发生率， 减少开环氨曲南杂质含量， 就可以控制内源性过敏反应发生率。 0006 L-赖氨酸是人体必需的而又不能自身合成的八种氨基酸中最重要的一种。 长期以 来作为人体营养的补充成分， 用于治疗蛋白质严重缺损、 心肺功能衰竭等疾病， 能够调节体 内代谢平衡、 增加蛋白质的吸收、 促进儿童生长发育。 0007 中国专利CN101579336A公开了一种由 晶型氨曲南和L-精氨酸组成的注射剂， 具 有分装剂量准确、 混合均匀、 在生产运输时不分层等优点， 减少了开环氨曲南的杂质， 但是 抗菌效果还有待于进一。
8、步提高。 0008 中国专利CN101912356A公开了一种氨曲南/精氨酸药物组合物微球注射剂， 采用 微球对氨曲南进行保护， 并在使用时保证精氨酸充分接触氨曲南， 促进其溶解， 但是临床效 说 明 书 1/4 页 3 CN 104546836 B 3 果不明显。 0009 中国专利CN101951906A公开了氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂， 用于治疗肺病的健 康相关生命质量症状， 但是没有公开了其具有抗菌的用途。 0010 本发明人在研究过程中出乎意料地发现， 将由氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸组成 的药物组合物的抗菌活性比由氨曲南和L-精氨酸的药物组合物要好很多， 从而完成了本发 明。 。
9、发明内容 0011 本发明的一个目的是提供一种药物组合物。 0012 本发明提供了一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物由氨曲南、 L-精氨酸 和L-赖氨酸组成。 0013 优选地， 本发明的药物组合物中氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重量比为1： 0.6- 0.9： 0.3-0.6。 0014 更优选地， 本发明的药物组合物中氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重量比为1： 0.7-0.8： 0.4-0.5。 0015 最优选地， 本发明的药物组合物中氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸的重量比为1： 0.7： 0.5。 0016 本发明的另一个目的是提供上述药物组合物在制备抗菌药物的用。
10、途。 0017 优选地， 所述的菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。 0018 更优选地， 所述的菌为大肠杆菌、 铜绿假单胞菌、 枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球 菌。 0019 本发明所述的药物组合物可以按照药学上的常规方法制备成各种剂型， 与一种或 多种药学上可接受的辅料混合， 制备成所需要的剂型。 所述辅料包括药学领域常规的稀释 剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 润滑剂、 稳定剂等， 必要时还 可加入香味剂、 甜味剂及色素， 具体可为淀粉、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 聚乙 烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、 可压性淀粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、。
11、 交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙 二醇中的一种或几种； 所述药物组合物可以制成包括片剂、 粉剂、 粒剂或口服液在内的口服 制剂， 或制成注射液。 0020 本发明提供了由氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸组成的抗菌药物组合物， 发明人在 研究过程中意外地发现， 和市场上已有的由氨曲南和L-精氨酸的药物组合物相比， 由氨曲 南、 L-精氨酸和L-赖氨酸组成的药物组合物的抗菌效果有了明显地改善和提高。 具体实施方式 0021 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 但本发明的实施方式不限于此。 下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。 0022 实施例1： 取氨曲南100g、 L-精氨酸60g和。
12、L-赖氨酸30g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。 0023 实施例2： 取氨曲南100g、 L-精氨酸70g和L-赖氨酸40g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。 说 明 书 2/4 页 4 CN 104546836 B 4 0024 实施例3： 取氨曲南100g、 L-精氨酸80g和L-赖氨酸50g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。 0025 实施例4： 取氨曲南100g、 L-精氨酸90g和L-赖氨酸60g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。。
13、 0026 实施例5： 取氨曲南100g、 L-精氨酸70g和L-赖氨酸50g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。 0027 实施例6： 取氨曲南100g、 L-精氨酸80g和L-赖氨酸30g， 按照常规的注射剂制备方 法， 制备成每瓶0.5g氨曲南计算的注射剂。 0028 对比例1： 取氨曲南100g、 L-精氨酸60g， 按照常规的注射剂制备方法， 制备成每瓶 0.5g氨曲南计算的注射剂。 0029 对比例2： 取氨曲南100g、 L-精氨酸70g， 按照常规的注射剂制备方法， 制备成每瓶 0.5g氨曲南计算的注射剂。 0030 对比例3： 取氨曲南10。
14、0g、 L-精氨酸80g， 按照常规的注射剂制备方法， 制备成每瓶 0.5g氨曲南计算的注射剂。 0031 对比例4： 取氨曲南100g、 L-精氨酸90g， 按照常规的注射剂制备方法， 制备成每瓶 0.5g氨曲南计算的注射剂。 0032 效果实验： 体外抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的实验 0033 使用MTT法测定药物组合物对细菌的最小抑制浓度， 计算MIC值(ug/ml)。 0034 1.材料 0035 使用的试剂： DMSO、 MTT(商品名为噻唑蓝)、 异丙醇、 盐酸、 均为分析纯试剂， Mueller-Hinton培养基、 磷酸盐缓冲液(0.01mol/L， pH 7.4)。 003。
15、6 菌种： 大肠杆菌、 铜绿假单胞菌、 枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌均由西南大学生 命科学学院提供。 0037 2方法 0038 2.1培养基的配制： 取牛肉浸粉4g， 酪蛋白水解物16g， 淀粉1.2g， 加入800mL蒸馏水 中， 加热煮沸溶解， 分装， 121高压灭菌15min备用。 0039 2.2试验菌的培养： 在无菌室内， 取大肠杆菌、 铜绿假单胞菌、 枯草芽孢杆菌和金黄 色葡萄球菌四种试验菌株， 于酒精灯下用接种针分别在四种试验菌株斜面上， 刮取少量斜 面菌苔， 用一定量的无菌水制成菌悬液， 然后取一定量加到已融化又冷却至50左右的MH 培养基中， 摇匀， 即刻倒入无菌培养皿中，。
16、 待充分冷凝后用胶塞密封后， 于37培养18-24h 备用。 吸取菌液1mL， 用MH培养基按1 1000稀释， 使菌液浓度约为105cfu/mL。 0040 2.3抗菌实验： 将待测药物溶于DMSO中配制成溶液， 然后用二倍稀释法将药品稀释 成一定浓度梯度与DMSO中。 于灭菌微量滴定板第一条中分别加入100 L的培养基， 第二条为 阳性对照， 加入100 L菌悬液。 其余的孔中加入90 L的菌悬液和10 L的药物溶液。 每个药物 溶液浓度平行3次。 在微量滴定板底部标明细菌名称。 将处理完的培养皿于37培养24h， 观 察。 0041 2.4MIC的测定： 在每个微量滴定板都可以直观的测定。
17、其MIC值之后， 在板的每个孔 中加入50 L磷酸盐缓冲液(0.01mol/L， pH 7.4)， 其中包含2mg MTT/mL。 在室温下继续孵育 4-5h。 将孔中的物质移出并加入100 L含有51mol/L HCl的异丙醇来萃取染料。 继续在室 说 明 书 3/4 页 5 CN 104546836 B 5 温下赋育12h， 于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)， 测定波长550nm。 根据各孔OD值计算药物对 细菌生长的最小抑制浓度。 0042 最小抑制浓度(MIC)： 在特定环境下孵育24h， 可抑制某种微生物出现明显增长的 最低药物浓度即最小抑制浓度。 根据测定的光密度(OD值)， 制作细菌生长抑制率的标准曲 线， 在标准曲线上求得其对应的药物浓度。 测得的MIC见表1所示。 0043 表1 本发明药物组合物以及对比例对细菌的抑制MIC值( g/mL) 0044 0045 0046 表1实验结果表明由氨曲南、 L-精氨酸和L-赖氨酸组成的药物组合物对于这四种 细菌的抗菌效果比目前已有的由氨曲南和L-精氨酸组成的药物组合物的抗菌效果具有了 明显改善， 取得了更好的抗菌效果。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104546836 B 6 。