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1、10申请公布号CN104072364A43申请公布日20141001CN104072364A21申请号201410354815X22申请日20140724C07C65/105200601C07C51/363200601B01J31/2220060171申请人宜春学院地址336000江西省宜春市学府路576号72发明人郭孟萍刘世文74专利代理机构宜春赣西专利代理事务所36121代理人朱兵54发明名称二氟尼柳及其催化剂的制备方法57摘要本发明提供了一种二氟尼柳及其催化剂的制备方法。以纯水为溶剂，以氯化钯与甘氨酸的配合物NH2CH2COOH2PDCL2为催化剂，碳酸钾为碱，室温下空气中通过SUZUK。
2、I交叉偶联的方法催化5溴水杨酸与2,4二氟苯硼酸得到的。本发明一是催化剂价格便宜、结构简单、易于合成、性质稳定、活性高，另一方面，原料安全无毒、反应步骤少、操作方便、后处理简单、易于分离纯化、产率高、合成条件温和，符合大规模工业化生产的要求；反应体系的溶剂以纯水代替了易燃、易爆、易挥发的有机溶剂，避免了因有机溶剂而带来的安全隐患，同时后处理也变得更加简单方便，对环境无污染，绿色环保。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104072364ACN104072364A1/1页21一种制备二氟尼柳的方法，以5溴。
3、水杨酸、氟代芳基硼酸为原料，碱及催化剂作用下，纯水溶剂中反应，控制反应温度为1560，反应时间210小时，停止反应，将反应物过滤，得沉淀物滤渣1，向滤渣1中加水、加热充分溶解，得溶解液，向溶解液中搅拌加酸，并控制溶解液的PH为34，静置，过滤，得滤渣2，将滤渣2溶解于酯中，干燥，洗涤，过滤除去干燥剂，得过滤后的洗涤溶液，蒸去洗涤液得二氟尼柳；所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物。2依据权利要求1所述的制备二氟尼柳的方法，其特征是所述氟代芳基硼酸为2,4二氟苯硼酸；控制所述5溴水杨酸与2,4二氟苯硼酸的物质的量的比为1551。3依据权利要求1所述的制备二氟尼柳的方法，其特征是控制所述催化剂双氨基。
4、乙酸二氯化钯配合物与5溴水杨酸的物质的量的比为00010021。4依据权利要求1所述的制备二氟尼柳的方法，其特征是所述纯水溶剂为去离子水，控制去离子水与5溴水杨酸的质量比为1384611。5依据权利要求1所述的制备二氟尼柳的方法，其特征是控制所述碱与5溴水杨酸的物质的量的比为2101。6依据权利要求1或5所述的制备二氟尼柳的方法，其特征是所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠中任意一种。7一种用于权利要求1所述制备二氟尼柳的催化剂的制备方法，其特征是以氨基乙酸为原料和钯源在无水乙醇及冰醋酸中，于室温下搅拌反应1630小时后制备双氨基乙酸二氯化钯配合物N。
5、H2CH2COOH2PDCL2。8依据权利要求7所述催化剂的制备方法，其特征是所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。9依据权利要求8所述催化剂的制备方法，其特征是控制氨基乙酸和钯源的物质的量的比为21105。权利要求书CN104072364A1/6页3二氟尼柳及其催化剂的制备方法0001技术领域本发明属于医药化工领域，涉及一种二氟尼柳及其催化剂的制备方法。0002背景技术二氟尼柳俗名为氟苯水杨酸,化学名称为2,4二氟4羟基1,1联苯3羧酸，化学结构式如下二氟尼柳作为水杨酸类解热镇痛药,具有显著的强效、镇痛作用且。
6、作用持久、低毒，对轻度到中度疼痛的短期和长期的症状治疗有效，相对于阿司匹林副作用小，对胃肠道刺激轻,很少引起出血反应、头晕、水肿及耳鸣发生率较低，对血液系统无影响，因此，从药效和安全方面考虑是最好的水杨酸类解热镇痛药。0003目前，二氟尼柳的合成主要有以下几种路线12,4二氟苯胺为起始原料合成二氟尼柳该合成方法步骤繁多，反应过程副产物多，总收率偏低，环境污染严重。000422,4二氟苯为起始原料合成二氟尼柳该合成方法虽然合成步骤少，但2,4二氟苯反应活性小，使得在发生氧化偶联反应时的反应条件比较苛刻，反应体系中重金属污染严重，目标产物的比例小，产率较低，产物纯化困难。000532,4二硝基氯苯。
7、为起始原料合成二氟尼柳说明书CN104072364A2/6页4此工艺路线步骤过于冗长，操作繁琐，生产周期长。由于过多的反应而导致副反应相应增多，同时，各反应收率均不高，使得该路线的总收率较低，工业化较难。000642,4二氟溴苯为起始原料合成二氟尼柳此合成路线中要用到GRIGNARD试剂，采用乙醚或四氢呋喃为溶剂，存在安全隐患。偶联采用传统催化剂PDPPH34，反应对空气潮气敏感，需在无水无氧的条件下进行且催化反应需加热，反应条件较苛刻。此外，催化剂PDPPH34在反应过程中易分解析出钯黑，导致产物难以纯化。0007综上，传统合成方法反应步骤繁多，副产物多，有机溶剂使用量大，反应条件苛刻，导致。
8、总产率较低，产生大量的废物，造成严重的环境污染。因此，开发催化一步合成二氟尼柳的环境友好催化工艺，用纯水作溶剂，降低生产成本，减少三废排放，缩短生产周期，具有重要的社会和经济意义。0008发明内容本发明提供一种二氟尼柳及其催化剂的制备方法，其克服现有技术的不足，提供一种结构简单、性质稳定、可溶于水的双氨基乙酸二氯化钯配合物NH2CH2COOH2PDCL2催化剂代替传统催化剂PDPPH34，催化SUZUKI交叉偶联法在温和条件下纯水相中“一步”制备二氟尼柳的方法，大大的缩减合成步骤，简化操作方法，降低环境污染。0009本发明一种制备二氟尼柳的方法，以5溴水杨酸、氟代芳基硼酸为原料，碱及催化剂作用。
9、下，于纯水溶剂中反应，控制反应温度为1560，反应时间210小时，停止反应，将反应物过滤，得沉淀物滤渣1，向滤渣1中加水、加热充分溶解，得溶解液，向溶解液中搅拌加酸，并控制溶解液的PH为34，静置，过滤，得滤渣2，将滤渣2溶解于酯中，干燥，洗涤，过滤除去干燥剂，得过滤后的洗涤溶液，蒸去洗涤液得二氟尼柳；所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物。本发明所述的制备二氟尼柳的方法，所述氟代芳基硼酸为2,4二氟苯硼酸；控制所述5溴水杨酸与2,4二氟苯硼酸的物质的量的比为1551；优选为112。说明书CN104072364A3/6页50010本发明制备二氟尼柳的方法，控制所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物与。
10、5溴水杨酸的物质的量的比为00010021；优选为0011。0011本发明制备二氟尼柳的方法，所述溶剂为去离子水，控制溶剂去离子水与5溴水杨酸的质量比为1384611；优选为231。0012本发明所述的制备二氟尼柳的方法，是控制所述碱与5溴水杨酸的物质的量的比为2101；优选为31。0013本发明所述的制备二氟尼柳的方法，其所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠中任意一种。0014本发明另一发明目的是用于制备二氟尼柳的催化剂的制备方法，以氨基乙酸为原料和钯源在无水乙醇及冰醋酸中，于室温下搅拌反应1630小时后制备双氨基乙酸二氯化钯配合物NH2CH2CO。
11、OH2PDCL2。0015本发明所述催化剂的制备方法，其所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。0016本发明所述催化剂的制备方法，控制氨基乙酸和钯源的物质的量的比为21105。0017本发明采用的技术方案先制备本发明的催化剂氨基乙酸钯配合物NH2CH2COOH2PDCL2，其反应方程式如下本发明的钯催化剂NH2CH2COOH2PDCL2合成方法简便，所述的方法包括如下步骤在一反应容器中加入氨基乙酸俗称甘氨酸与钯源为氯化钯，以无水乙醇为溶剂，并加入冰醋酸，室温下搅拌24小时。24小时之后，停止反应，滤出沉淀并用冷。
12、的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得土黄色固体，不溶于乙醇、苯、氯仿、二甲亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下C4H10N2O4PDCL2，实测值（计算值），C1490（1467）；H310（307）；N856（855）；ESIMSM/Z3268M1，说明该化合物为NH2CH2COOH2PDCL2。0018二氟尼柳的合成本发明所述的方法包括如下步骤将5溴水杨酸、2,4二氟苯硼酸、碱、催化剂按相应的物质的量的比依次加入到去离子水中，空气中室温下反应6小时，反应中止后，滤出沉淀，向沉淀中加入去离子水并加热至100保持10分钟。
13、至沉淀溶解，此时趁热抽滤获得澄清溶液，在搅拌下逐滴加入稀酸溶液至溶液的PH值34，待沉淀完全后，再次过滤，将沉淀溶解于乙酸乙酯并加入无水硫酸钠进行干燥3小时，滤出硫酸钠，再用乙酸乙酯进行洗涤合并两次所得滤液，最后进行旋转蒸发干燥而获得纯品。0019本发明制备二氟尼柳的方法所述反应的温度为1560，优选为室温25左右。0020本发明制备二氟尼柳的方法，所述反应的时间为210小时，优选6小时。说明书CN104072364A4/6页60021本发明制备二氟尼柳的方法，所述的酸为盐酸，浓度为1MOL/L4MOL/L，优选2MOL/L。0022本发明采用上述方法其有益效果1本发明所述催化剂符合工业催化剂。
14、要求，价格便宜,合成简便，结构简单、性质稳定、水溶性强，无毒，活性高；2催化偶联一步法合成二氟尼柳方法简单，操作方便、产率高，合成条件温和室温、空气、纯水、反应时间短；3反应体系所用的溶剂为纯水，代替了易挥发、易燃、易爆的有机溶剂，避免了因有机溶剂的使用带来的安全隐患，经济、环保,是现代有机合成理想的反应体系；4催化5溴水杨酸与2,4二氟苯硼酸一步合成二氟尼柳，反应步骤少，后处理简单，易于分离纯化，适合工业化生产。0023下面是本发明化学反应方程式及结构式以上为本发明反应式及相应的部分反应条件等。0024具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。本发明所述物质的量即是指物质的。
15、摩尔数，物质的量比即为摩尔比。0025本发明采用的技术方案先制备本发明的催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物NH2CH2COOH2PDCL2，其反应方程式如下说明书CN104072364A5/6页7本发明的钯催化剂NH2CH2COOH2PDCL2合成方法简便，所述的方法包括如下步骤在一反应容器中加入氨基乙酸俗称甘氨酸与钯源为氯化钯，以无水乙醇为溶剂，并加入冰醋酸，室温下搅拌24小时。24小时之后，停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得土黄色固体，不溶于乙醇、苯、氯仿、二甲亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如。
16、下C4H10N2O4PDCL2，实测值（计算值），C1490（1467）；H310（307）；N856（855）；ESIMSM/Z3268M1，说明该化合物为NH2CH2COOH2PDCL2。0026二氟尼柳的合成本发明所述的方法包括如下步骤将5溴水杨酸、2,4二氟苯硼酸、碱、催化剂按相应的物质的量的比依次加入到去离子水中，空气中室温下反应6小时，反应中止后，滤出沉淀，向沉淀中加入去离子水并加热至100保持10分钟至沉淀溶解，此时趁热抽滤获得澄清溶液，在搅拌下逐滴加入稀酸溶液至溶液的PH值34，待沉淀完全后，再次过滤，将沉淀溶解于乙酸乙酯并加入无水硫酸钠进行干燥3小时，滤出硫酸钠，再用乙酸乙酯。
17、进行洗涤合并两次所得滤液，最后进行旋转蒸发干燥而获得纯品。0027本发明制备二氟尼柳的方法所述反应的温度为1560，优选为室温25左右。0028本发明制备二氟尼柳的方法，所述反应的时间为210小时，优选6小时。0029本发明制备二氟尼柳的方法，所述的酸为盐酸，浓度为1MOL/L4MOL/L，优选2MOL/L。0030实施例11、先制备本发明催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物NH2CH2COOH2PDCL2取甘氨酸102MMOL于30ML无水乙醇中并加入冰醋酸50ML，再加入50MMOL氯化钯，最后室温下搅拌24小时。开始时溶液呈无色透明，其中有不溶于溶液的褐色氯化钯悬浮颗粒，随着不断地搅拌，氯化钯。
18、悬浮颗粒逐渐消失但同时出现了不溶于溶液的亮黄色的粉末状固体，且溶液也由开始时的无色透明状变为黄色，24小时之后，溶液中出现了大量的亮黄色沉淀。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得，该化合物呈土黄色，不溶于乙醇等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下C4H10N2O4PDCL2，实测值（计算值），C1490（1467）；H310（307）；N856（855）；ESIMSM/Z3268M1，即为化合物NH2CH2COOH2PDCL2。00312、二氟尼柳的合成于反应瓶中加入5溴水杨酸0217G10MMOL，2。
19、,4二氟苯硼酸0315G20MMOL，碳酸钾0414G30MMOL，50ML蒸馏水，000327G1MMOL的催化剂，空气中室温下反应6小时，停止反应，滤出沉淀物滤渣1，并用50ML蒸馏水洗涤沉淀物滤渣1，向沉淀物滤渣1中加入100ML蒸馏水并加热至100保持10分钟至沉淀溶解，此时趁热抽滤获得澄清溶液，搅拌下逐滴加入2MOL/L的盐酸溶液至溶液的PH值34，待沉淀完全后，再次过滤，将沉淀滤渣2溶解于10ML乙酸乙酯并加入无水硫酸钠进行干燥3小时，滤出硫酸钠，再用10ML乙酸乙酯进行洗涤合并两次所得滤液，最后进行旋转蒸发干燥而获得纯品二氟尼柳。产品02252G,收率90，产物经熔点、1HNMR。
20、表征确定熔点213215（文献值210213），1HNMR400MHZ,CDCL31060S,1H,81S,1H,806S,说明书CN104072364A6/6页81H,799M,1H,765M,1H,711M,1H,696S,1H。0032实施例2本实施例除以下说明外其余与实施例1相同；二氟尼柳的合成于反应瓶中加入5溴水杨酸0217G10MMOL，2,4二氟苯硼酸0394G25MMOL，碳酸钾0414G30MMOL，50ML蒸馏水，000327G1MMOL的催化剂，空气中室温下反应6小时，停止反应，滤出沉淀物滤渣1，并用50ML蒸馏水洗涤沉淀物滤渣1，向沉淀物滤渣1中加入100ML蒸馏水并加热至100保持10分钟至沉淀滤渣1溶解，此时趁热抽滤获得澄清溶液，搅拌下逐滴加入2MOL/L的盐酸溶液至溶液的PH值34，待沉淀完全后，再次过滤和沉淀滤渣2，将沉淀滤渣2溶解于10ML乙酸乙酯并加入无水硫酸钠进行干燥3小时，滤出硫酸钠，再用10ML乙酸乙酯进行洗涤合并两次所得滤液，最后进行旋转蒸发干燥而获得纯品二氟尼柳。产物02152G,收率86，产物经熔点、1HNMR表征确定熔点213215（文献值210213），1HNMR400MHZ,CDCL31060S,1H,81S,1H,806S,1H,799M,1H,765M,1H,711M,1H,696S,1H。说明书CN104072364A。