本发明涉及用电子束辐照进行材料以及类似产品的灭菌方法，特别适用于对包装外壳、包装皮、盖子及封皮的局部灭菌，而不会使辐射穿透到包装内的产品或介质中去。 所有用于食品包装、外科和医用产品、医药及其原料等材料灭菌的标准方法，都是选用能穿透整块材料的方法。例如，广泛应用于无菌或防腐食品包装工业或医药产品方面的高温高压锅是这样使用的，使得产品最难加热的部分能在一定的温度下保持一段时间。这样，微生物（如对健康有害的病菌），就不会残留在大量加工的材料中（例如在两三片锡皮中）。同样，二乙醚（ETO）或过氧化氢（H2O2）等气体是这样用于产品的：即产品应暴露足够长的时间以保证能被气体渗透，使产品最深、最严密的部位在灭菌气体中暴露足够长的时间，以便充分消灭病菌或其他有关的微生物。用电离辐射如珈玛γ射线、X射线（由电子加速器以韧致辐射形式产生的那些射线，或用赋能电子本身来进行整块材料灭菌时，光子或电子的能量是这样选择的：使得灭菌的能量传入产品的最深部位〔以gm/m2或产品深度的等效单位来量测〕这样，产品深部就能吸收足够的能量以便消灭有关的病菌。
以γ射线为例，产品中吸收的能量可用众所周知的经验公式
I＝I0e-μd
来描述。
I：到达产品深度d（gm/m2）的辐射强度
I0：产品前沿表面的初始辐射强度
μ：被处理产品的质量吸收系数（以m2/gm为单位）
对于通常用于灭菌的钴60（Co60）所产生的γ射线，当每个放射性钴60原子核衰变为基态镍60（Ni60）时，放射的γ射线具有1.17及1.33Mev（兆电子伏）的能量。例如，在碳中这些γ射线（平均能量为1.25Mev）的平均质量吸收系数为0.06cm2/g，这样，在碳中吸收90%能量的深度为d。
由于I/I0＝e-0.06d＝0.1
则：d＝2.3/0.06＝38.3g/cm2
因而，通过产品的双向辐照可以均匀地处理厚38.3g/cm2或19cm的碳（密度9＝2g/cm3），因为γ射线可以从两面穿透产品。使用文献中列出的标准图表可以对X射线或电子作类似的计算。
为了达到产品所需的安全无菌水平（SAL），电离辐射、气体或热能源的用户必需计算用该灭菌方法处理产品必须的辐照时间。用电离辐射获得安全无菌水平（SAL）的方法，有时可从文献中找到。对于医药产品可参看AAMI（Association for fhe Advancement of Medical lnstrumentation）的工艺应用指南。医药产品及药物的基本灭菌要求在美国药典中作了规定。
有许多类型的产品（但显然不能指望有以灭菌剂为条件而制造的产品）可用本发明来灭菌，这些产品有下列几类：
（1）医药产品：如opthalmological溶液、高蛋白材料以及对热和辐射敏感的产品。这些产品是在无菌的条件下制造的，但为了分配和储存，其包装纸或容器在装满药物之后必须灭菌。
（2）用密封盒双层包装的外科或医药产品：其无菌的内盒可在无菌的场所如Mayo托盘，（如在手术室内），等到手术过程中使用时才最后打开内盒。由于经济的原因，如果内盒没有被打开，产品往往通过再包装和灭菌后回收利用。如果内部产品对灭菌处理敏感或者会被污染，这就需要采用这样一种灭菌方法，其作用或穿透深度仅限于外层包装表面以及内层包装的外表面之间。这类产品有：外科用的缝合线、灌入溶液的注射器、人造骨骼、动脉或静脉注入物品、浸渍的或干的纱布衬垫、特定型式的假体以及某些用于外科价钱昂贵可再处理的聚合物器材，为预充电的Catheter、绑扎管等。
（3）胶囊产品：如缓慢释出的药物、传统的麻醉剂、唯他命产品等。制造者希望对胶囊外部进行灭菌而对胶囊内的东西没有影响。胶囊的厚度可能只有0.5mm或者小于0.5mm（＜500g/m2）。通过采用一种外部隔层包装可以完成上述过程，隔层包装可能是盒子、泡状容器或单个分部包装等。
（4）在内隔层容器中的无菌产品：该容器可能在以后为了测出产品成分或直接取出产品时被丢弃。这种容器可能是一个易变形的盒子或管子（例如装软膏用的）有螺丝帽拧在上面，也可能是一个坚固的有盖容器（橡胶、玻璃或金属）上面有螺丝或机械调节的穿孔装置，可以在无菌的条件下测量内部的成分。例如在一个坚固的容器上安上一个有穿孔的接头或喷嘴或安上一个气密的可扯开的顶盖。在所有论及的情况中，灭菌的步骤是通过一个隔层防护屏对即将暴露于开口容器的地方连行消毒或灭菌。这样，防护屏及防护容器的外表面是浸在灭菌源中，但灭菌源不会穿透内器壁。这样从容器中放出的敏感物质会受其作用，特别会引起产品的物理或化学裂解。
（5）重新包装应用：制造者决定把用气体灭菌的纸袋装产品（这里使用类似于Tyveko的材料）更换为更为坚固的薄膜式金属箔隔层包装结构。产品可能已经过气体灭菌，制造者不希望在重包装过程中再次处理产品。
（6）在最后装入隔层包装内之前适合于在无菌的条件下去气和充气的一种产品包装，被包装的东西在最后包装时经过气体灭菌：上述要求可以用无菌的包装材料（这种材料如薄膜-箔-纸结构）在无菌的条件下完成。气体及化学灭菌的产品可以这样来处理：隔层材料在产品包装之后灭菌，这样就使灭菌剂对无菌产品的影响减到最小。对于气体灭菌方法来说这种“交替”作业的优点是很明显的，因为该方法有气体导入的问题（例如流经多孔的带子或Tyvek包装纸），使加工周期延长，同时还存在剩余毒物（如氯化氢或活性氧化剂）的残留问题。要解决这些问题必需耗费时间和进行昂贵的去污染工序，使用昂贵的包装材料和复杂的产品操作程序。
虽然我们以前研制了表面和有限穿透的电子束灭菌方法（如在美国专利许可证3，780，308中描述的），该工艺只能对被辐照的表面灭菌而不能控制其背面的灭菌，而且没有进一步改进其剂量的控制，后者是以上各种特殊用途所必须的。但从另一方面说，这些工艺为现在的发明打下了基础。该发明用于那些特殊的以及类似的应用，即：利用赋能电子的有效灭菌力对样品的特定深度进行灭菌，同时把可用的能量减至最小以免产生X射线，后者可能在很大的深度中对产品产生有害的作用。
本发明的目的是提供一个新的电子束辐照方法，该方法特别适用于外壳、各种产品包装和封皮的灭菌，由于能控制作用深度，这就保护了包装内部的产品及介质不受由于电子束直接穿透或间接派生的辐射（如X射线或其他辐射）所造成的损伤。
其他更进一步的目的将在下文中解释并在附录要求中更详细地叙述。
总之，本发明是用电子束辐照对产品包装皮进行灭菌的工艺，产品本身得到防护，不会受辐照、X射线和由电子束间接产生的其他派生辐射的损伤。具有单能谱性质电压高于100KV但低于300KV直接赋能的电子束辐照在于产品或介质包装皮的外表面上，产品本身得到防护，不会受上述电子束直接或间接辐射的作用。根据包装皮的尺寸和对电子的吸收特性来调节上述电子束的参数使其释放于包装皮中的能量在所要求的深度内达最佳值。同时，把电子束释放于包装皮内的产品或介质表面的能量减至最小，以及把在电子被包装皮吸收过程中间接产生并作用于产品或介质上的X射线或其他派生辐射减至最小。通过调节工作状态，使电子束工作在深度-剂量曲线的某一范围，在此范围内有足够的电子束透过外包装皮，并对内包装皮表面有效地灭菌。但应调节电子束电压低于某特定值，在此电压值下，直接电子或间接产生的X射线会穿透到上述产品或介质邻近的薄层中去。推荐的最佳工作模式具体详细地叙述于下文。
该发明可用附图来描述，图1（a）和1（b）表示了电子束散射的射线图及深度-剂量特性曲线。
图2为所推荐的电子束辐照系统的横向剖面。图2a是正在处理的产品的局部分解图。
图3为采用本发明的带有外壳或包装皮的灭菌产品剖面图。
图4、5和7分别画出深度-剂量曲线，外包装壳表面与内包装壳表面的剂量比与电压的函数关系，以及玻璃注射器包装壳的深度-剂量曲线。
图6表明辐照实际应用于瓶子或食品容器。
实际使用电子束灭菌器时，产品的处理必须在大气压下进行。因此加速的电子必须穿过一个能透过电子的窗口，此窗能维持灭菌器管子（加速器）的良好真空。此窗或薄箔也会引起射出去的电子产生散射分布，其散射角θ与能量成反比，而和末端厚度及原子数成正比，其分布一般为高斯形。当然，由于重复散射，该过程在空气中继续进行下去，如图1（a）所示。
由于多次散射，被空气或窗口散射的电子再次被靶吸收。具有一般特性的能量吸收曲线示于图1（b）的曲线A。如电子散射角超过平均散射角θ，或由于电压波动电子束的能量变化大，吸收曲线就下降，如图1（b）中的曲线B。用端点距离DX（通常称为外推距离）来表征上述吸收曲线，DX取决于电子的加速电压。深度-剂量曲线可用产品的“e倍”厚度来表示其特性。如果1/e（0.37）的距离象曲线B上的D（大于50%DX）那样大，那么可以推断能谱的质量差，也就是说窗的厚度过厚，电子通过空气飞向产品的距离过长电压波动大等等。如果表征深度-剂量曲线的“e倍”距离D2比DX小（如＜40%），对这里的使用要求来说可以认为能谱的质量好。
在美国专利许可证3，780，308及3，702，412中描述了具有单一能量优良能谱性能的电子束装置。装置的优良性能取决于被支撑和冷却的薄窗的几何尺寸，如美国专利许可证3，440，466中所描述的那样。这种灭菌装置的草图示于图2。在此灭菌机中电子来自真空V中的电子源F，通过栅极G射出并被加速穿过真空间隙到达薄箔窗T，薄箔窗是由具有高透明度的冷却框架S支撑着的。在真空管内，电子束B在T和S上产生X射线（韧致辐射）。当电子束进入空气中时形成散射束B′。灭菌束流B′被产品P阻挡时（放大示于图2a）产生X射线X2，当这些电子停留在水冷收集器D上时又产生X射线X3。灭菌器用铅层L自屏蔽，通过连接面J把铅屏L与产品控制导管A/AA接合在一起。这样能够适合于管内（in-line）使用。已经发现产生的初始电子能量变化可较好的限制在±2%之内，通过窗后散射的半角小于30°。为了使被灭菌的产品P上有最佳的表面剂量，电子束的能量应与穿透到P的要求相适应（可能需要穿透外层包装皮）。为了把透过的X射线所释放出的剂量减至最少，灭菌器应这样设计，使得X射线源X1及X3减至最少，而且选择的工作状态必须使X2减至最少。
考虑把本发明的工艺用于双层包装的外科缝合线灭菌。人们知道上述材料对用电离辐射和热能的多次处理十分敏感，使用本工艺时，首先必须确定对应于该产品多次重复灭菌所需的适当的电压-表面剂量比。产品的包装结构示于图3，内层包装薄箔顶面是用“作用层”做成，由聚酯薄膜、铝箔及乙烯内衬层压而成的。顶面5层的总厚度为135g/m2。被包封在里面的盒子或内容器具有类似的结构，厚度为154g/m2。产品外包装皮的顶部是由11gm/m2厚的聚丙烯、1g/m2厚的粘胶、34g/m2厚的Surlyno、总厚为47g/m2的牛皮纸、厚16g/m2的PP、厚21g/m2的金属箔以及厚1g/m2的涂层构成的。应用的目的是为了证明在内层包装皮的外表面，电子能够释放出2.5兆拉德的剂量，并对外层包装皮充分灭菌，而能量不会穿透到装在内容器或盒子里的产品上去。
图4表示由实验得到的深度-剂量曲线，曲线是用这种型式的电子灭菌器在增大工作电压时做出的，产器的四种不同包装层的厚度示于图中。双向处理的结果示于图5，并记录于表1。数据是用Far West Technology of Goleta制造的CA（FW-60）型染料尼龙剂量测定仪测定的，该仪器由华盛顿（Washington D.C.）的国家标准局校准。如表所示，当电压为160KV时没有测出漏入（穿透入）到内装产品上的辐射剂量，上述剂量包括直接由电子释放出的以及由X射线释放出的剂量，这是由于剂量测定仪对于上述两种形式的电离辐射有相同的线性响应特性。在辐射没有穿透到包装内的产品或介质上的情况下，测得内包装皮外表面的最小剂量为2.5兆拉德。
表1
实验测出的图3所示包装的剂量
（剂量单位：兆拉德）
位置 130KV 140KV 150KV 160KV
顶部：外包装 2.07 2.73 3.09 3.14
顶部：内包装 0.97 1.73 2.28 2.57
内部：内包装 上 0 0 0 0.08
内部：内包装 下 0 0 0 0.02
底部：内包装 0.50 0.96 1.54 1.94
底部：外包装 2.15 2.76 2.99 3.13
对于这种结构，人们可以选择双向处理，取电压150KV，释放在外包装皮与内表面的剂量比在顶部及底面分别为0.74及0.52。如要求内盒表面的最小剂量为2.5兆拉德，则外包装皮表面的剂量应分别为：3.38及4.81兆拉德。另一方面，如果需要的话，提高灭菌器“底部”辐照时的工作电压，可使外包装皮表面的剂量减少。由于该剂量（3-5兆拉德）远低于使薄膜-箔-纸包装结构（该结构一般用于无菌产品的包装）物理性质破坏的剂量，因而为了使灭菌器的结构和控制方法进一步简化，在这种类型的双向灭菌器上采用通用的工作电压。
本发明的第二个应用例子是一个包装的食品。要求该产品上接收或消耗的剂量低于1000拉德，此数据是由美国联邦政府管理条例第21篇（U.S.Code of Federal Regulalions，Titel21，）规定的，在正常的包装过程中这是允许被释放出来的最大辐射剂量。当释放在加盖瓶子（瓶内封装着产品）外表面的剂量为3.5兆拉德时，可以达到上述要求，（3.5兆拉德的剂量有10-7的杀伤力，对于微生物0.5兆拉德就足够了）。由于这种特殊包装结构的最薄部分是玻璃瓶嘴上厚250微米的铝盖，所以对比剂量值的测定是在这个部位作出的。其结构示于图6，瓶子上厚250微米的可穿孔的盖子1用3.5兆拉德的剂量灭菌，而产品3与盖子1平面之间被2cm厚的顶部空间隔开。为了实验确定6及7位置上的相对辐射量，用下面的剂量测定方法：在位置4装上已校准的薄膜剂量测定仪，在5-7位置使用LiF（氟化锂）热致发光剂量测定仪（TLD′S），该剂量测定仪在此项研究感兴趣的范围内（.001-100rem）具有极高的测试灵敏度和准确度。在这项应用里5-7位置的氟化锂（LiF）热致发光剂量测定仪仅用来检测光子（X射线）辐射，这是由于初次灭菌的电子不会渗透到铝盖或瓶子里，因此在外壳内部的有关的电离辐射只有韧致辐射，后者是由于初次电子打到容器或盖子上产生的。通过实验证明了此工艺能达到高的外表面电子束流剂量值，而把由X射线产生的内部剂量值减至最小，（X射线是由于电子被阻挡而产生的）。因为已知所产生的光子的数量随V2.9并大致随Z2而变化（Z：阻挡材料的原子数）。所以在工艺过程中，保持V为最小值，具体数值取决于产品的几何尺寸。对于这里提到的食品，实验表明如电子灭菌器释放3.5兆拉德剂量于盖子的表面，则产品顶部空间上面的剂量为42±5拉德，在同样的条件下，产品顶部空间下面的剂量为32±6拉德，上述数据都是在200KV工作电压下得出的。这些试验结果表明此工艺可以做到在该产品所用的厚250微米铝盖的两边保持3.5×106∶32（105∶1）的剂量比。虽然在产品上部表面测得的32拉德的剂量值已经低于最大允许剂量1000拉德的1/30，但在较低的工作电压下甚至能得到更高的剂量比。由于在瓶子的二氧化硅（SiO2）玻璃瓶壁上产生和传输的X射线远小于在铝盖上产生的剂量，因此可以清楚地看到在连续灭菌作业时（此时加盖的瓶子移过灭菌器轴线，亦即电子束的轴线）可达105或更高的剂量比。如果需要的话，可以允许盖子表面与产品的剂量比在3.5×106∶103或3.5×103以上，这将取决于使用要求。
使用本发明的第三个例子是玻璃注射器的表面灭菌，这种注射器是用来存放和注射药品的。这里介绍的结果是用Becton-Dickinson SCF型容量2.25ml（毫升）的注射器进行实验得出的。这种类型的玻璃注射器壁厚为1mm，因此封闭在其中的药物对辐射和热都很敏感。器壁表面与被灭菌的物质之间是由厚2300g/m2的二氧化硅（SiO2）材料分隔开来的。和前面所举的例子一样，当注射器在另一标准条件下用赋能电子灭菌的时候，测定释于注射器内部的实际电离辐射剂量，注射器内通常装有药物或其他性质的活泼的液体。
我们感兴趣的包装尺寸为：注射器本身是包在纸或聚丙烯的外壳内，纸和聚丙烯的厚度分别为200微米（75g/m2）和75微米（75g/m2）。
辐照时薄膜剂量测定仪位于注射器园筒的表面以便测定电子在产品表面释出的剂量，氟化锂（LiF）热致发光剂量测定仪（由R.S.Landauer Jr & Co.提供和定标）放在注射器玻璃筒的内部以便精确地测出释出的X射线剂量。为了研究电子束能量的作用以及它对表面剂量与产品内部X射线剂量比的影响，在电子灭菌器电压为140、160及180千伏下进行了辐照试验。测试结果表明：被阻挡在碳氢化合物包装皮中或二氧化硅玻璃圆筒中的电子的各种份额取决于电子能量的大小（穿透深度）。表2示出了实验取得的数据，数据表明用一片厚钽皮作为背面时，电子递交给产品的剂量增加。
表2
剂量比与灭菌器电压的函数关系
（表面剂量：内部剂量）×105
产品 140KV 160KV 180KV
包装的2.25ml注射器 放在铁盘上 1.4 1.5 1.8
包装的2.25ml注射器 放在钽背散射片上 1.2 2.4 1.8
包装的0.8ml注射器 放在铝盘上 1.5 3.0 2.5
包装的0.8ml注射器 放在钽背散射片上 1.7 2.4 2.4
实验结果表明，对于厚1mm的玻璃圆筒形医用注射器，使用本发明的工艺很容易得到105∶1的电子与X射线剂量比。也就是说当器件外表面的表面剂量为2.5兆拉德时释于器件内部产品上的X射线剂量在10拉德以下。从表2的数据可以看出，140KV的电压值稍低于最佳处理点，这是因为在此电压值下，电子能量不足以完全穿透厚75g/m2的外层包装。因此可以给注射器的表面递送一个相当于递送给外包装皮的表面剂量。另一方面，电压180KV时能量过高，外包装皮被“过度穿透”，这样过多的电子能量递交给注射器的玻璃壁导致韧致辐射振荡的增强，因而降低了外部电子与内部X射线的剂量比。比较表二中160KV和180KV两列的剂量比可以看到这个效应。此外从第二和第三种情况中可明显地看出能量不足的效应，当电压从140KV增加到160KV时，由于增大了灭菌电子束穿透外包装层的能力，其剂量比加倍。
图7用图解法表示此效应，在表1所示试验相同的条件下，通过实验确定在灭菌器工作电压分别为140KV、160KV及180KV时，穿透深度与电子剂量的曲线。
在穿透曲线上标明了厚75g/m2的外包装层还可以看出当电子能量增加时，电子能量增加传给注射器壁的份额增加在140KV时为60%，在160KV时为90%，在160KV时为100%。由于这些电子是释于注射器内容积的X射线的初始源，（电子在灭菌器的窗、窗框组件上产生的韧致辐射或电子打在托盘上都会产生少量的X射线），当电子一旦“完全”穿透外包装层时，随着能量的增加，电子-X射线剂量比下降，此结果确实在实验中看到。
因此要掌握这里所述的工艺，需要了解灭菌器电子流有效穿透特性。合适的工作点是这样来选择的：当达到内表面适度发光时就完成了灭菌处理，这样就可把电子释于产品中的能量减至最小，因为电子是韧致发射或渗透的X射线的初始源，两者都会影响产品的物理性质。
本发明也可用于使用同样技术的消毒或巴氏灭菌处理以及使用同样工艺的固化或聚合过程，例如，厚的聚烯材料的表面交接，放射性或不耐热的基片材料的表面接合，此外也可用于食品的消毒或巴氏灭菌，因为采用这种工艺只是对产品的表面进行处理而没有穿透到产品的内部。
此工艺将进一步改进，这个考虑符合发明的精神和范围的，正如附录要求中明确表示的那样。