一种饲用二氢吡啶包合物及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101548715 B (45)授权公告日 2013.09.11 CN 101548715 B *CN101548715B* (21)申请号 200910022469.4 (22)申请日 2009.05.13 A23K 1/16(2006.01) (73)专利权人 西北农林科技大学 地址 712100 陕西省咸阳市杨凌示范区邰城 路 3 号 (72)发明人 欧阳五庆 赵元 李雅 CN101391007A ,2009.03.25, 全文 . 李萍等 . 正交实验考察荜茇提取物 - 环 糊精包合物包合工艺 .军事医学科学院院 刊 .2006, 第 30 卷 ( 第 3 期。

2、 ),236-239. 王齐放等 . 聚维酮和聚乙二醇对吡罗昔 康 - 环糊精包合的影响 .沈阳药科大学学 报 .2000, 第 17 卷 ( 第 4 期 ),240-242. (54) 发明名称 一种饲用二氢吡啶包合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种二氢吡啶包合物， 由以下 质量份数的原料组成 ： 二氢吡啶 6 份 66 份、 - 环糊精 ： 33 份 91 份、 高聚物增溶剂 1 份 3 份 ； 所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇 2000 4000 中的任一种。本发明采 用 - 环糊精作为二氢吡啶的载体， 在制备包合 物同时向其中加入少量其它的水溶性高聚物增溶 。

3、剂， 提高-环糊精对二氢吡啶的包合能力。 该包 合物外观呈疏松的淡黄色， 具有稳定性好， 水中溶 解度大的特点， 提高了二氢吡啶的生物利用率和 稳定性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 范杰 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)授权公告号 CN 101548715 B CN 101548715 B *CN101548715B* 1/1 页 2 1. 一种饲用二氢吡啶包合物的制备方法， 其特征在于， 具体包括下列步骤 ： 1） 称取 6 份 66 份二氢吡啶、 3。

4、3 份 91 份 - 环糊精、 1 份 3 份高聚物增溶剂， 备 用 ； 2） 将 - 环糊精与高聚物增溶剂混合， 加入混合物体积重量比为 6 8 倍量的蒸馏水， 置于 70水浴锅中， 搅拌、 溶解， 形成饱和溶液 ； 3） 在二氢吡啶中加入乙醇， 在避光、 70 120Hz 的条件下超声溶解 5 10 min， 然后 放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 4） 将步骤 3） 制备的溶液滴加到步骤 2） 制备的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均质乳 化机在 1000 r/min 条件下搅拌 3 5 小时并回收乙醇 ； 5） 自然冷却后， 在 4 8条件下析晶 4 6 小时， 抽。

5、滤， 洗涤， 低温干燥即得淡黄色包 合物 ； 所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇 2000、 聚乙二醇 4000 中的任一种。 权 利 要 求 书 CN 101548715 B 2 1/4 页 3 一种饲用二氢吡啶包合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种二氢吡啶的新剂型， 特别涉及一种二氢吡啶包合物及其制备方 法。 背景技术 0002 二氢吡啶 （diludine） 的化学名称为2， 6-二甲基-3， 5-二乙酯基-l， 4-二氢吡啶， 是一种新型多功能的饲料添加剂， 具有广泛的生物学功能， 有大量的试验结果表明， 二氢吡 啶对VA、 VE和胡萝卜素有较强的稳定作用，。

6、 能提高畜禽的受胎 （精） 率、 孵化率、 产蛋率、 精液 品质、 产奶量、 日增重和饲料报酬， 并降低饲养成本， 是一种用量少、 效益高的多功能型饲料 添加剂， 应用前景十分广阔。但二氢吡啶本身也存在许多问题， 如 ： 难溶于水， 稳定性不好， 在空气中容易被氧化， 有实验表明二氢吡啶在自然状态中 30d 可被氧化大约 30 份， 这大大 降低了二氢吡啶生物利用度。因此， 如何寻找一种合适的剂型从而提高二氢吡啶的生物利 用率， 已经成为当前需要解决的问题。 发明内容 0003 针对上述现有技术中存在的问题， 本发明的目的在于提供一种二氢吡啶包合物， 该包合物增强了二氢吡啶的稳定性， 而且制备。

7、工艺简单。 0004 实现上述发明目的的技术方案是一种二氢吡啶包合物， 该包合物由以下质量百分 比的原料组成 ： 0005 二氢吡啶 6 份 66 份、 - 环糊精 33 份 91 份、 高聚物增溶剂 1 份 3 份 ； 0006 所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇 2000 4000 中的任一种。 0007 本发明明还一个目的 , 是提供上述二氢吡啶包合物的方法， 其特征在于， 包括以 下步骤 ： 0008 1） 称取二氢吡啶、 - 环糊精、 高聚物增溶剂， 备用 ； 0009 2） 将 - 环糊精与高聚物增溶剂混合， 加入混合物体积重量比 6 8 倍量的蒸馏 水， 置于 70水。

8、浴锅中， 搅拌、 溶解， 形成饱和溶液 ； 0010 3） 在二氢吡啶中加入乙醇， 在避光、 70 120HZ 的条件下超声溶解 5 10 min， 然 后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 0011 4） 将步骤 3） 制备的溶液滴加到步骤 2） 制备的溶液的中， 在 70水浴锅中用均 值乳化机 （1000 r/min） 搅拌 3 5 小时并回收乙醇 ； 0012 5） 自然冷却后， 在 4 8条件下析晶 4 6 小时， 抽滤， 洗涤， 低温干燥既得淡黄 色包合物。 0013 本发明二氢吡啶包合物的组成原理 ： 根据包合物的形成机理， 包合物形成的内在 因素取决于上述的 -。

9、 环糊精和二氢吡啶的基本性质， 主要有以下三方面 ： 0014 1- 环糊精与二氢吡啶之间有疏水亲脂相互作用 0015 因上述的 - 环糊精， 空腔是疏水的， 二氢吡啶的非极性高， 容易被包合。当疏水 说 明 书 CN 101548715 B 3 2/4 页 4 亲脂的二氢吡啶分子进入空腔后， 其疏水基团与空腔有最大接触， 而其亲水基团远离空腔。 0016 2符合空间匹配效应 0017 上述 - 环糊精的孔径大小不同， 它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的 二氢吡啶分子， 这样形成的包合物比较稳定。 0018 3 氢键与释出高能水 0019 一些二氢吡啶分子与 - 环糊精的羟基可形成氢键，。

10、 增加了包合物的稳定性。即 二氢吡啶的疏水部分进入 - 环糊精空腔取代 - 环糊精高能水有利于包合物的形成， 因 为极性的水分子在非极性空腔欠稳定， 易被极性较低的分子取代。 0020 水溶性高聚物在包合反应中可以使包合反应的 H 负值增大， 同时 S 负值也增 大可以增加二氢吡啶与 - 环糊精的包合作用。 0021 通过加入少量水溶性高聚物降低疏水性的分子对包合作用的影响， 从而使 - 环 糊精和二氢吡啶更容易形成包合物。 0022 附图说明 0023 图 1 是二氢吡啶原料药的 （1040） 显微镜图 ； 0024 图 2 是 -CD（1040） 显微镜图 ； 0025 图 3 是二氢吡啶。

11、与 -CD 物理混合物 （1040） 显微镜图 ； 0026 图 4 是二氢吡啶与 -CD 包物 （1040） 显微镜图。 0027 具体实施方式 0028 以下通过发明人给出的具体试验例、 产品、 及其制备方法的的实施例来进一步阐 述本发明的技术方案。 0029 试验例 1 载药量与包封率的测定 0030 称取 0.5g 以上实施例制备的二氢吡啶包合物置于研钵中研磨， 精密称取粉末适 量， 置于100 mL容量瓶中用无水乙醇溶解， 超声10 min， 稀释至刻度， 摇匀， 静置， 经0.45 m 微孔滤膜过滤， 弃去初滤液， 取续滤液， 备用。精确吸取续滤液 2 mL， 置于 50 mL 容。

12、量瓶中， 用无水乙醇稀释至刻度， 摇匀， 于 238 nm 波长测定吸光度。根据标准曲线方程， 计算包合物 中二氢吡啶的含量， 并按下列公式计算 ： 0031 载药量 (LD)=( 包合物所含药量 / 包合物的总重量 )100 份 0032 包封率 (EE)=( 包合物包封的药量 / 总加入药量 )100 份 0033 测得上述二氢吡啶包合物的载药量为 45.51.8 份， 包封率为 86.81.1 份。 0034 试验例 2 本发明的二氢吡啶包合物在光照， 高温， 湿度条件下进行稳定行实验。 0035 1. 光照对新型二氢吡啶制剂的影响 0036 分别取二氢吡啶原料药， 二氢吡啶与 - 环糊。

13、精的物理混合物， 及相当量的包合 物， 在光照强度为 4500500lx 的强光照射 30d。 按照药物含量测定方法测定其吸光度 A， 计算出样品中二氢吡啶含量并计算光照前后含量下降率。一个月后二氢吡啶原料药， 物理 混合物颜色明显变深， 包合物颜色变化不明显。 经紫外分光光度法测试计算后， 二氢吡啶在 原料药中的含量下降率约为 24. 5 份 ， 包合物中药物含量下降率约为 5.6 份， 后者远低于 前者， 从而证明形成包合物后稳定性增强。 0037 2. 高温对新型二氢吡啶制剂的影响 0038 分别取二氢吡啶， 物理混合物， 及相当量的包合物， 在 60烘箱中存放 30d ， 按 说 明 。

14、书 CN 101548715 B 4 3/4 页 5 照药物含量测定其吸光度A， 测定样品中二氢吡啶含量并计算前后药物含量下降率。 一个月 后二氢吡啶原料药， 物理混合物颜色明显变深， 包合物颜色变化不明显。 经紫外分光光度法 测试计算后， 二氢吡啶在原料药中的含量下降率约为 15. 5 份 ， 包合物中药物含量下降率 约为 2.1 份， 后者远低于前者， 从而证明形成包合物后稳定性增强。 0039 3. 温湿联合加速试验 ： 根据农业部兽药稳定性技术规范， 在温度为 402， 相 对湿度为 755 份的条件下进行温湿联合加速试验。采用 NaCl 饱和溶液为加湿剂， 置于干 燥器底部 , 定期。

15、取样观察， 考察样品外观色泽等指标， 并通过紫外分光光度法测试测定其 含量。一个月后二氢吡啶原料药， 物理混合物颜色明显变深， 包合物颜色变化不明显。经紫 外分光光度法测试计算后， 二氢吡啶在原料药中的含量下降率约为 8 份 ， 包合物中药物含 量下降率约为 1.3 份， 后者远低于前者， 从而证明形成包合物后稳定性增强。 0040 试验例 3 用光学显微镜进行形态观察试验 0041 二氢吡啶原料药为晶体长条薄片状， 见图 1 ； -CD 为矩形状结晶体状， 见图 2 ； 二氢吡啶与 -CD 物理混合物其形态与各自原本形态无变化， 可见纯物理混合不能形成包 合物， 见图 3 ； 二氢吡啶与 -。

16、CD 包合物形态与之前发生变化， 呈不规则颗粒状结晶， 见图 4。 0042 实施例 1 0043 称取-环糊精15 g、 聚乙烯吡咯烷酮0.45 g混合， 加入90ml蒸馏水在70水浴 锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 1g 二氢吡啶加少量乙醇， 在避光、 70HZ 的 条件下超声溶解 5 min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶解的 二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （1000 r/min） 搅拌35小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在48条件下析晶46小时， 抽滤， 洗涤， 洗去未包合的。

17、二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 14.48g。 0044 实施例 2 0045 称取 - 环糊精 50 g、 聚乙二醇 2000 11.5 g 混合， 加入 490ml 蒸馏水在 70 水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 100g 二氢吡啶， 在避光、 120HZ 的条 件下用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶 解的二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （1000 r/ min） 搅拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 6条件下析晶 4 6 小时， 抽 。

18、滤， 洗涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 134.05g。 0046 实施例 3 0047 称取 - 环糊精 100 g、 聚乙二醇 3000 3 g 混合， 加入 700ml 蒸馏水在 70水浴 锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 100g 二氢吡啶， 在避光、 110HZ 的条件下 用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶解的 二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （1000 r/min） 搅拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 8条件下析晶。

19、 4 6 小时， 抽滤， 洗 涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 172.55g。 0048 实施例 4 0049 称取-环糊精500 g、 聚乙二醇4000 15 g混合， 加入4120ml蒸馏水在70水浴 锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 100g 二氢吡啶， 在避光、 120HZ 的条件下 说 明 书 CN 101548715 B 5 4/4 页 6 用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶解的 二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （1000 r/min） 搅。

20、拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 4条件下析晶 4 6 小时， 抽滤， 洗 涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 541.2g。 0050 实施例 5 0051 称取 - 环糊精 330 g、 聚乙二醇 3500 15 g 混合， 加入 2170ml 蒸馏水在 70水 浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 60g 二氢吡啶， 在避光、 120HZ 的条件下 用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶解的 二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （10。

21、00 r/min） 搅拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 6条件下析晶 4 6 小时， 抽滤， 洗 涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 344.25g。 0052 实施例 6 0053 称取 - 环糊精 910 g、 聚乙二醇 2500 30 g 混合， 加入 7630ml 蒸馏水在 70水 浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 60g 二氢吡啶， 在避光、 100HZ 的条件下 用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶解的 二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴。

22、锅中用均值乳化机 （1000 r/min） 搅拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 8条件下析晶 4 6 小时， 抽滤， 洗 涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 885g。 0054 实施例 7 0055 称取 - 环糊精 330 g、 聚乙二醇 2500 20 g 混合， 加入 2450ml 蒸馏水在 70 水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解， 形成饱和溶液 ； 将 660g 二氢吡啶， 在避光、 120HZ 的条 件下用乙醇超声溶解 10min， 然后放入 70水浴锅中， 使二氢吡啶完全溶解于乙醇中 ； 将溶 解的二氢吡啶 - 醇溶液滴加到前面的饱和溶液中， 在 70水浴锅中用均值乳化机 （1000 r/ min） 搅拌 3 5 小时， 并回收挥发的乙醇 ； 自然冷却后， 在 6条件下析晶 4 6 小时， 抽 滤， 洗涤， 洗去未包合的二氢吡啶， 低温干燥既得淡黄色包合物 878.7g。 说 明 书 CN 101548715 B 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101548715 B 7 2/2 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 101548715 B 8 。