药物组合物和用于稳定药物组合物的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102186351 A (43)申请公布日 2011.09.14 CN 102186351 A *CN102186351A* (21)申请号 200980138961.6 (22)申请日 2009.07.30 61/085,594 2008.08.01 US 61/093,810 2008.09.03 US A01N 43/90(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (71)申请人 医药公司 地址 美国新泽西州 (72)发明人 拉杰什马瑟拉姆 戈帕尔克里希纳 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 吴小明 (54。

2、) 发明名称 药物组合物和用于稳定药物组合物的方法 (57) 摘要 描述了药物组合物， 和稳定药物组合物的方 法， 所述药物组合物包含氯维地平或其任意药用 盐作为活性成分。该方法包括减慢或抑制氯维 地平的氧化途径。这可以通过在制备和保存过程 中减少暴露于氧和 / 或光的药物组合物的量来 完成。根据该方法， 氧必须被去除或代替， 或光必 须被充分阻断， 以使得光能不能到达组合物的活 性成分， 或被减小到使光诱导的氯维地平转变为 H324nS 的氧化反应最小化的水平， 以使得给定组 合物样品中的可检测到的总 H324nS 水平不超过 约 0.2 重量。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国。

3、家阶段日 2011.03.31 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/004399 2009.07.30 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/014234 EN 2010.02.04 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 13 页 附图 2 页 CN 102186355 A1/2 页 2 1. 一种用于治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中的高血压的药物组合物， 其 以减少曝光量的方式保存， 其中所述组合物包含有效量的氯维地平或其药用盐作为活性成 分， 和小于或等于约 0.2 重量的 H324/78。

4、， 其中 H324/78 具有下式 ： 2. 权利要求 1 的组合物， 其中所述组合物配制为乳剂。 3. 权利要求 2 的组合物， 其中所述保存的方式包括暗色的容器。 4. 权利要求 3 的组合物， 其中所述容器通过二次包装至少部分被遮盖。 5. 权利要求 2 的组合物， 其中所述组合物用于降低受试者的血压。 6. 权利要求 5 的组合物， 其中所述组合物用于治疗或预防高血压。 7. 一种以减少曝光量的方式保存的药物组合物， 其中所述组合物包括氯维地平或其药 用盐， 和一定量的H324/78， 所述量使得氯维地平或其药用盐与H324/78的HPLC峰面积的比 按重量重量计大于或等于约 500 。

5、1， 其中 H324/78 具有下式 ： 8. 一种用作乳剂的药物制剂， 包含 ： a) 氯维地平或其药用盐 ； b) 液相 ； c) 乳化剂 ； 和 权 利 要 求 书 CN 102186351 A CN 102186355 A2/2 页 3 d) 水或缓冲剂 ； 其中氯维地平或其药用盐、 液相、 乳化剂和水或缓冲剂在制备所述乳剂的过程中被惰 性气体覆盖。 9. 权利要求 8 的制剂， 其中所述惰性气体是氮气。 10. 权利要求 8 的制剂， 其中所述制剂保存在暗色的容器中。 11. 权利要求 10 的制剂， 其中所述容器通过二次包装至少部分被遮盖。 12. 一种以减少氧化降解的方式保存的药。

6、物组合物， 其中所述组合物包含氯维地平或 其药用盐， 和等于或小于 0.2 重量的量的 H324/78。 13. 权利要求 12 的制剂， 其中所述组合物配制为乳剂。 14. 权利要求 13 的制剂， 其中所述保存的方式包括用于减少组合物的曝光量的容器。 15. 权利要求 14 的制剂， 其中所述氯维地平或其药用盐的降解减少至小于约 0.5 重 量 / 日的速率。 16. 权利要求 14 的制剂， 其中所述组合物用于治疗或预防高血压。 17. 一种以减少氧降解的方式制备的药物组合物， 其中所述组合物包含氯维地平或其 药用盐， 和等于或小于 0.2 重量的量的 H324/78， 其中 H324/。

7、78 具有下式 ： 18. 权利要求 17 的组合物， 其中所述制备的方式包括去除氧。 19. 权利要求 18 的组合物， 其中所述氧通过用惰性气体替换来去除。 20. 权利要求 19 的组合物， 其中所述惰性气体是氮气。 权 利 要 求 书 CN 102186351 A CN 102186355 A1/13 页 4 药物组合物和用于稳定药物组合物的方法 发明领域 0001 本发明涉及稳定药物组合物的方法， 特别涉及稳定含有氯维地平 (clevidipine) 作为活性成分的组合物的方法， 和配制具有最小水平杂质的此类组合物的方法。 0002 发明背景 0003 氯维地平， 也称作Clevip。

8、rexTM， 是短效的血管选择性钙离子拮抗剂， 已显示其降低 动脉血压， 同时由于血液和组织酯酶的代谢， 该作用迅速终止。作为动脉 - 选择性血管扩张 剂， 氯维地平直接降低外周血管阻力， 而不扩张静脉容量床 (venous capacitance bed)。 0004 氯维地平的化学名称是4-(2， 3-二氯苯基)-1， 4-二氢-2， 6-二甲基-3， 5-吡 啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯 (C21H23Cl2NO6)。它相应的结构如下 ： 0005 0006 氯维地平典型地制成适合于静脉施用的液体乳剂。脂质乳剂在胃肠外营养应用 中广泛使用了约 30 年， 并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚 (。

9、propofol)( 得普利麻 (Diprivan) 和地西泮 (diazepam) 的药物载体。除了能够递送不溶性药物， 乳剂也是药 物如氯维地平的合适剂型， 其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所 用的塑料施用器具粘附， 并可减少输液时的局部毒性。 0007 作为药物组合物， 氯维地平必需维持其稳定性。 在过去的数年中， 在含有氯维地平 作为活性成分的组合物中已经鉴定了多种杂质。例如， 一些杂质来自于用于制造氯维地平 的过程， 而另一些则是由于活性成分的逐步降解。 作为药物组合物， 必需维持稳定性并最小 化杂质的量， 而不论该杂质的来源或降解的机制。 0008 因此， 存在。

10、对维持含有氯维地平作为活性成分的组合物的稳定性的方法的需要。 还存在对这样的氯维地平的组合物的需要， 该组合物就其最终效力和杂质水平而言具有可 接受的稳定性谱 (profiles)。 0009 发明概述 0010 本发明利用这样的发现， 即包含氯维地平的药物组合物中的某些杂质可以通过减 少或抑制氧化反应来最小化。 0011 更具体地， 本发明利用这样的发现， 即含有氯维地平作为活性成分的药物组合物 对曝光和空气暴露灵敏。当暴露于光时， 氯维地平倾向于降解。曝光可以产生无法接受水 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A2/13 页 5 平的杂质， 称为 H324/。

11、78， 其也称为 4-(2， 3 - 二氯苯基 )-2， 6- 二甲基 -3， 5- 吡啶二羧 酸丁酰氧基甲基甲酯。其结构如下式所示 ： 0012 0013 因此， 本发明的第一方面描述维持含有氯维地平或其任意药用盐形式作为活性成 分的药物组合物的稳定性的方法。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这是通过 在制造和保存过程期间内减少暴露于光的药物组合物的量， 以使得这些过程不需要在任何 类型的特殊的或改变的光照条件下进行。根据本发明， 光可以被充分阻断以使得光能不能 到达该组合物的活性成分， 或被降低至使光诱导的由氯维地平转变为 H324/78 的氧化反应 最小化的水平， 以使得给定组合物。

12、样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2(按 重量重量计 ) 或氯维地平与 H324/78 的比 ( 按重量重量计 ) 等于或大于约 450 1。 0014 本发明还包括保留含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法， 其 包括将该组合物置于可密封容器中， 所述可密封容器减少暴露于光的氯维地平的量， 以使 得 H324/78 水平不超过 0.2 ( 按重量重量计 )。该容器可以是有色彩的、 着色的、 有色 的、 不透明的或其他暗的颜色或材料。 该方法还可以包括将该容器置于二次包装中， 所述二 次包装进一步减少暴露于光的氯维地平的量。 二次包装可以是纸盒、 包裹物、 或其他形。

13、式的 二次遮盖物。 0015 本发明还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法， 其 包括通过在制备和 / 或保存该组合物过程中减少或抑制氧量来减慢或否则抑制氯维地平 的氧化途径。这可以通过用氮替换氧完成。相同的过程可以在乳化过程中完成， 其中在例 如贯穿制备和/或保存过程中用惰性气体， 诸如氮气覆盖组分， 从而最小化和/或替代氧化 化合物。 0016 本发明还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的 H324/78 水平的方法。该方法可以通过柱色谱法， 诸如高压液相色谱法 ( HPLC ) 完成。基于这 种检测H324/78的方法， H324/78的检测下限， 。

14、或最小可检测水平可以是约0.01氯维地平 活性成分。备选地， H324/78 检测的下限可以设置为氯维地平与 H324/78 的比， 其中氯维地 平与 H324/78 的 HPLC 峰面积比可以高至 10,000 1。 0017 本发明的第二方面包括利用本发明中所述的方法获得、 制备或维持的药物组合 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A3/13 页 6 物， 且具体地， 含有氯维地平或其任意药用盐作为活性成分的药物组合物， 其中所述组合物 具有降低水平的 H324/78。 0018 具体地， 本发明描述一种药物组合物， 其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐， 。

15、其中该组合物经历减少的光或氧暴露并包含大约等于或不大于 0.2 ( 按重量重量计 ) 的量的 H324/78。 0019 本发明还包括这样的药物组合物， 其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐， 其 通过减少氯维地平对光或氧的暴露来稳定， 其中氯维地平与 H324/78 的比等于或大于约 500 1( 按重量重量计 )。 0020 本发明还包括这样的药物组合物， 其包括有效量的氯维地平和可检测量的 H324/78， 其中氯维地平与 H324/78 的比等于或大于约 500 1( 按重量重量计 )。 0021 本发明还包括用于乳剂的药物制剂， 其包括氯维地平 ； 液相 ； 乳化剂 ； 和水或缓冲 。

16、剂， 其中在所述乳剂的制备中， 氯维地平、 液相、 乳化剂和水或缓冲剂被惰性气体， 诸如氮气 覆盖。 0022 本发明的第三方面包括治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中疾病或病 症的方法， 其通过对所述受试者施用本发明中所述的药物组合物和 / 或药物制剂实现。 用于本文中时， 疾病或病症指可以利用选择性钙通道拮抗剂， 诸如氯维地平或其任意药 用盐形式治疗或预防的任何疾病和病症。所述疾病或病症的实例包括， 但不仅限于， 高 血压 (hypertension)( 原发性 (primary) 或继发性 (secondary)、 急性高血压 (acute hypertension)、 高血压 (hi。

17、gh blood Pressure)、 胸痛 ( 心绞痛 )(chest pain(angina)、 偏头痛 (migraine)、 脑动脉瘤并发症 (brain aneurysm complications)、 不规则心跳 ( 心 律失常 )(irregular heartbeats(arrhythmia) 和雷诺氏病 (Raynaud s disease)。 0023 附图简述 0024 通过将本发明的下列实施方案的详细描述与附图结合起来考虑来促进理解本发 明， 其中相同的数字指相同的部分， 且其中 ： 0025 图 1 图示提议的氯维地平降解途径 ； 0026 图 2A 是 HPLC 色。

18、谱图， 其图示样品 2 中多种氯维地平降解物的检测水平 ； 0027 图 2B 是 HPLC 色谱图， 其图示样品 3 中多种氯维地平降解物的检测水平 ； 和 0028 图 3 图示关于氯维地平和多种其他化合物的不同峰的 HPLC 色谱图的叠加图。 0029 优选实施方案详述 0030 应当理解， 对本发明的图和描述进行了简化， 以便说明与清楚理解本发明相关的 要素， 为了清楚的目的， 去除了在典型的药物组合物和稳定方法中发现的很多其他要素。 本 领域的普通技术人员将认识到其他要素和 / 或步骤在实施本发明中是需要的和 / 或必需 的。 然而， 因为此类要素和步骤在本领域是众所周知的， 并且因。

19、为它们无助于更好的理解本 发明， 所以本文中未提供此类要素和步骤的讨论。本文的公开涉及所有本领域技术人员已 知的对此类要素和方法的此类变体和修改。而且， 本文鉴定和说明的实施方案仅是出于示 例性目的， 在其对本发明的描述中无排除或限制之意。 0031 如前所述， 氯维地平是速效的二氢吡啶钙离子通道阻断剂， 其开发用于治疗各种 病症， 例如高血压， 包括原发性高血压(primary hypertension)、 继发性高血压(secondary hypertension)、 急性高血压、 慢性高血压(chronic hypertension)和心脏手术中的围手术 说 明 书 CN 1021863。

20、51 A CN 102186355 A4/13 页 7 期高血压(perioperative hypertension)、 高血压、 胸痛(心绞痛)、 偏头痛、 脑动脉瘤并发 症、 不规则心跳 ( 心律失常 ) 和雷诺氏病。作为动脉 - 选择性血管扩张剂， 氯维地平直接降 低外周血管阻力， 而不扩张静脉容量床 (the venous capacitance bed)。最终的效果可以 是收缩压的降低。 0032 用于本文中时， 术语 “氯维地平” 应该意指并包括氯维地平的所有变化形式。除非 另有说明， 此类形式的例子包括所有药用盐、 酯、 异构体、 立体异构体、 晶体和无定形形式。 0033 用。

21、于本文中时， 术语 “药用盐” 指的是从药用无毒碱或酸， 包括无机碱或有机碱和 无机酸或有机酸制备的盐。 来自无机碱的盐的例子包括铝、 铵、 钙、 铜、 高铁、 亚铁、 锂、 镁、 锰 盐、 亚锰、 钾、 钠、 锌等等。特别优选的是铵、 钙、 镁、 钾和钠盐。来自药用有机无毒碱的盐包 括伯胺、 仲胺和叔胺的盐， 取代胺包括天然存在的取代胺、 环胺和碱性离子交换树脂， 例如 精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N， N - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙氨基乙醇、 2- 二甲基 氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基 - 吗啉、 N- 乙基哌啶、 葡萄糖胺 (glucamine)、 。

22、氨基葡萄 糖 (glucosamine)、 组氨酸、 海巴明 (hydrabamine)、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡萄糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 多胺树脂、 普鲁卡因 (procaine)、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三 醇等等。 0034 本发明所述的和形成本发明一部分的药物组合物和 / 或制剂可以用于治疗或预 防这些和其他类似的病症。 关于短效二氢吡啶及其临床适应症的更详细信息可以在美国专 利 5,856,346 中找到， 该专利的全部公开通过引用并入本文， 如同在本文中叙述其全文一 样。 0035 本发明利用这样的发现， 即氯维地平作为活性成分的药物组合物。

23、在某些条件下对 降解敏感。更具体地， 发现曝光和暴露于氧导致氯维地平的加速降解， 且该降解可以危害 氯维地平的纯度和最终效力。如图 1 的流程图中所示， 氯维地平的降解途径包括许多化学 过程并可以产生许多杂质， 诸如例如， H324/78， H152/66， H152/81， H168/79， H207/59， 和 H207/36。 0036 发现在光下， 氯维地平氧化为 H324/78， 即活性成分的吡啶类似物。H324/78 也称 为4-(2， 3-二氯苯基)-2， 6-二甲基-3， 5-吡啶二羧酸丁酰氧基甲基甲酯， 且以下式显 示 ： 0037 说 明 书 CN 102186351 A 。

24、CN 102186355 A5/13 页 8 0038 本发明包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法， 且包 括减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过若干方式完成。 0039 根据本发明的一个方面， 氯维地平的氧化可以通过在制备和保存过程中减少针对 药物组合物的曝光量来减慢， 以使得这些过程不需要在任何类型的特殊的或改变的光照条 件下进行。 为了实现此， 光必须是被充分阻断以使得光能不能到达该组合物的活性成分， 或 被降低至使光诱导的由氯维地平转变为 H324/78 的氧化反应最小化的水平， 以使得给定组 合物样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2， 或。

25、氯维地平与H324/78的比不超 过约 500 1。 0040 在本发明的一个示范性实施方案中， 氯维地平乳剂保存在可密封的且有色彩的、 着色的、 有色的、 不透明的或否则暗色的主要容器(诸如例如瓶、 袋或管)中， 如本领域技术 人员理解用于减少针对所容纳的物质的曝光量。 例如， 可以使用暗色玻璃瓶， 可以使用有颜 色的高密度聚乙烯(HDPE)容器， 或任何其他类型的阻光容器， 条件是该容器是药物级 别的且不污染其中容纳的药物组合物。 0041 在另一个实施方案中， 所述方法可以包括以下步骤 ： 将主要容器置于二次包装中， 诸如纸盒、 盒子、 包裹物、 或适合于减少针对主要容器的曝光量的其他容。

26、器或遮盖物。 例如， 所述二次包装可以包括铝箔 (aluminum wrap) 或铝顶封 (aluminum overseal)。也可以使 用二次 HDPE 容器。二次包装也可以是有色彩的、 着色的、 有色的、 不透明的或其他暗色的， 以防止或减少针对药物组合物的活性成分的曝光量。 0042 二次包装可以与提供保护性主要容器的步骤联合使用， 或其可以与标准的非保护 性的主要容器一起使用。例如， 所述方法可以包括将含有氯维地平作为活性成分的药物组 合物保存在密封的透明玻璃主要容器中， 并进一步用铝顶封进行覆盖。在另一个示范性实 施方案中， 这些被覆盖的玻璃容器可以被包装在进一步减少曝光的纸板箱中。

27、。如本文中所 述， 可以使用任何数量或任何组合的保护性和非保护性主要和二次容器或包装。 0043 本发明还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法， 其 包括通过在制备该组合物过程， 以及最终制剂中的乳化过程中减少或抑制氧量来减慢或否 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A6/13 页 9 则抑制氯维地平的氧化途径。 0044 在本发明的一个实施方案中， 氯维地平通过 4-(2， 3 - 二氯苯基 )-1， 4- 二 氢 -5- 甲氧羰基 -2， 6- 二甲基 -3- 吡啶羧酸与丁酸氯甲酯反应以获得氯维地平来制备。该 反应可以任选地在存在相应的。

28、碳酸氢盐， 诸如 KHCO3的条件下， 在回流乙腈中完成。无机盐 可以通过过滤去除， 并且产物通过添加异丙醇和水以及随后的冷却来结晶。其也可以通过 交换溶剂， 从乙腈到醇诸如乙醇或异丙醇， 和水的混合物， 以及反复蒸发来结晶。在产物的 进一步纯化中， 晶体可以用水和乙醇或异丙醇的混合物洗涤。产物可以溶解在回流的异丙 醇， 通过冷却结晶， 通过过滤分离和最后使用水和异丙醇混合物洗涤。 氯维地平制备方法的 更详细描述可以在美国专利号 6,350,877 中找到， 该专利的全部公开通过引用并入本文， 如同在本文中叙述其全文一样。 0045 氯维地平典型地配制为适合于静脉内施用的液体乳剂。液体乳剂在胃。

29、肠外 营养应用中广泛使用了约 30 年， 并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚 ( 得普利麻 (Diprivan) 和地西泮的药物载体。除了能够递送不溶性药物， 乳剂也是药物如氯维地 平的合适剂型， 其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施 用器具粘附， 并可减少输液时的局部毒性。 0046 典型地， 在用于静脉施用的约 20大豆油乳剂中每毫升可以包含 0.5 毫克氯维地 平。其他成分可包括甘油、 纯化的蛋黄磷脂和氢氧化钠以调节 pH 值。通常， 在约 74至约 78将注射用水添加到混合槽。加入甘油， 并且在加入油相前将水相冷却到约 60至约 70。 对于油相而言， 将大。

30、豆油添加到溶解槽、 混合并加热到约70至约82。 然后将氯维 地平加入到大豆油混合物并加热到约 78至约 82。然后将蛋黄磷脂加入到混合物。将 水相和油相混合在一起以形成乳剂， 并用 1N 氢氧化钠调节 pH 到约 6 至约 8.8 的 pH。然后 使乳液在约 500/8000psi 的压力和约 50至约 55的温度下均质化为微细粒度。将样品 过滤并分配到50毫升或100毫升瓶并盖上硅化处理的橡皮塞子， 并用铝顶封进行锯齿形焊 缝 (crimp sealed)。关于氯维地平制剂的更多信息可在美国专利 5,739,152 中找到， 该专 利的全部公开通过引用并入本文， 如同在本文中叙述其全文一样。

31、。 0047 根据本发明的一个方面， 上述方法可以包括由制备和保存过程之一或二者中去除 氧。例如， 这可以通过将氧替换为惰性气体， 诸如氮来完成。相同的过程可以在乳化过程中 完成， 其中在例如整个过程中用惰性气体， 诸如氮气覆盖组分， 从而最小化和 / 或替代氧化 化合物。 0048 根据本发明的一个方面， 上述稳定含有氯维地平作为活性成分的药物化合物的方 法为该组合物在约 2至 8保存时， 提供至少 36 个月的保存期。在脱离此冷藏条件并置 于大致室温 (15至 30 ) 后， 该组合物保持稳定长至至少另外 2 个月。 0049 本发明还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的 。

32、H324/78 水平的方法。 在一个实施方案中， 检测含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78 的方法包括以下步骤 ： 分离构成氯维地平降解途径中存在的降解物或杂质的各种化学化合 物。这可以通过柱色谱法， 诸如例如， 高压液相色谱法 ( HPLC ) 完成。含有氯维地平作 为活性成分的药物样品可以以小体积引入柱中并且由此得到的洗脱液分析可以图示代表 降解物， 诸如H324/78的峰的分离和鉴定。 如本领域中技术人员可以理解地， 可以进行HPLC 法的任何最优化， 以提供氯维地平降解中存在的不同杂质之间的峰的最佳分离。所述检测 说 明 书 CN 102186351 A CN 1021。

33、86355 A7/13 页 10 的实例可以参见图 2， 其中氯维地平乳剂样品中不同降解物的检测通过 HPLC 进行。也可以 使用其他检测方法， 诸如核磁共振光谱法， 或如本领域技术人员理解的其他光谱技术。 0050 基于这些检测 H324/78 的方法， H324/78 的检测下限， 或最小可检测水平可以是约 0.01含有氯维地平作为活性成分的药物组合物。 备选地， H324/78检测的下限可以设置为 氯维地平与H324/78的比， 其中氯维地平与H324/78的HPLC峰面积比可以高至10,0001。 然而， 应该理解因为可以使用其他检测方法， 所以这些其他方法可以容许以甚至更低的限 值来。

34、检测 H324/78， 或任何其他降解物或杂质。 0051 本发明还包括含有氯维地平和其任意药用盐作为活性成分的药物组合物， 其中保 存或制备该药物组合物以使氧化降解最小化。 0052 本发明还包括含有有效量的氯维地平和其任意药用盐作为活性成分的药物组合 物， 其中 H324/78 的量等于或不大于 0.2 ( 按重量重量计 )。例如， 这样的药物组合 物可以包括约 90 -99.99范围内的量的氯维地平， 和约 0.01 -0.2范围内的量的 H324/78( 按针对氯维地平的重量重量计 )。这些组合物还可以包括如本领域技术人员所 理解的任何赋形剂， 以及如本文中所述的可变量的其他降解物， 。

35、条件是所需的氯维地平效 力水平保持足够并有效用于治疗所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证。在本发 明药物组合物的更特别示范性实施例中， 例如， 氯维地平的量可以是约 90， 至约 110。 H324/78 的量可以等于或不大于约 0.2且优选 0.1和最优选 0.05 ( 按重量重量 计 )。 0053 在本发明的另一个实施方案中， 药物组合物包含氯维地平作为活性成分和 H324/78， 其中氯维地平和 H324/78 之间的 HPLC 峰面积的比在约 500 1 和 10,000 1 之 间。在本发明的药物组合物的更特别的实施方案中， 氯维地平和 H324/78 之间的比可以是 约 10。

36、00 1， 和 2000 1。如前提及地， 这些组合物可以进一步包含如本领域中技术人员 所理解的任何赋形剂， 以及如本文中所述的可变量的其他降解物， 条件是所需的氯维地平 效力水平保持足够并有效用于治疗所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证。 0054 如以下实施例中所示， 评估杂质水平， 以确定多种包装材料中容纳的氯维地平乳 剂的稳定性， 从而确定它们使氯维地平在曝光下的降解最小化的能力。 0055 如本文中所述， 本发明的多种药物组合物可以用于治疗或预防疾病或病症。用于 本文中时， 疾病或病症应该指可以通过选择性钙通道阻断剂治疗或预防的疾病或病症。这 样的疾病或病症的实例包括， 但不仅限。

37、于， 高血压， 诸如原发性高血压、 继发性高血压、 急性 高血压、 慢性高血压、 高血压、 胸痛 ( 心绞痛 )、 偏头痛、 脑动脉瘤并发症、 不规则心跳 ( 心律 失常 ) 和雷诺氏病。该组合物可以配制为乳剂并通过注射静脉内施用。 0056 实施例 1 0057 在第一个研究中， 0.5mg/mL 氯维地平乳剂样品包装在 100mL II 型瓶中并用黑色 溴化丁基橡胶 (bromobutyl) 塞子密封。 0058 表 I- 关于光稳定性研究的样品描述 0059 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A8/13 页 11 0060 0061 如表 1 中所示， 。

38、将这些样品置于确定为样品 1-4 的四个相等组中。样品 1 起对照 的作用并不暴露于光。样品 2 包裹在铝箔中并暴露于光。样品 3 是瓶装的氯维地平乳剂并 暴露于光。样品 4 是容纳在由单个普通白硬纸盒组成的二次包装中的瓶装氯维地平乳剂并 暴露于光。 0062 样品 2-4 在维持在 252 /605 RH 并装配有冷白荧光和近紫外光的光室中 暴露于光。 该暴露提供约1.32百万勒克司小时(lux hours)的总照度和约220瓦时/平方 米的积分近紫外光能 (integrated near ultraviolet energy)。使合适的样品组曝光后， 所有样品通过 HPLC 分析。样品 2。

39、 和 3 中通过 HPLC 检测多种降解物的实例图示在图 2 中。 0063 如表2中所示， 样品3中存在H324/78降解峰的增加， 其与样品1、 2和4的约0.1 降解物水平相比， 等于约 0.3的降解物。 0064 表 II- 关于氯维地平乳剂的二次包装中的光稳定性研究的结果 0065 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A9/13 页 12 0066 0067 1 所有未指定峰的总面积 0068 实施例 2 0069 在第二个光稳定性研究中， 将两批 20 份 0.5mg/mL 氯维地平乳剂样品包装在 50mL 说 明 书 CN 102186351 A 。

40、CN 102186355 A10/13 页 13 I 型瓶中， 并用黑色溴化丁基橡胶塞子密封。 0070 表 3- 光稳定性样品 0071 0072 如表 3 中所示， 将这些样品置于确定为样品 1-4 的四组中。样品 1 起对照的作用 并不暴露于光。样品 2 包裹在铝箔中并暴露于光。样品 3 是瓶装的氯维地平乳剂并暴露于 光。样品 4 是容纳在由单个普通白硬纸盒组成的二次包装中的瓶装氯维地平乳剂并暴露于 光。 0073 样品 2-4 在维持在 252 /40 RH 并装配有冷白荧光和近紫外光的光室中暴露 于光。样品 2-4 暴露于光长至 7 天期间， 以及 2 天和 4 天的中等暴露期间。2。

41、、 4 和 7 天的总 光强分别计算为 380,000、 750,000 和 1,320,000。积分近紫外光能计算为 220 瓦时 / 平方 米。根据表 3 暴露于光后， 所有样品通过 HPLC 分析。对这两批氯维地平乳剂样品运行相同 的测试。 0074 如表4和5中所示， 样品2和4中的氯维地平效力水平和杂质的量在两批次中在7 天期间内保持相对不变。在样品 3 中， 氯维地平效力水平和除 H324/78 以外的杂质的量在 两批次中在 7 天期间内保持相对不变。在第一批中， H324/78 水平增加， 且在 4 天曝光后超 过 0.2。然而， H324/78 水平在 4 天后和 7 天的剩余。

42、期间内保持相对不变。在第二批中， H324/78 水平增加但在整个 7 天期间内不超过 0.2。 0075 表 IV ： 氯维地平乳剂 (0.5)mg/mL 的光稳定性结果 0076 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A11/13 页 14 0077 表 V ： 氯维地平乳剂 (0.5)mg/mL 的光稳定性结果 0078 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A12/13 页 15 0079 如前述研究所示， 当氯维地平乳剂样品曝光时， H324/78 水平增加。另外， 如第二 个研究所示， 发现样品 3 中的新的降解产物。其最。

43、初在曝光 2 天后以约 0.1形成， 并且发 现在第一和第二批次中， 在曝光 7 天后分别增加至 0.35和 0.38。新降解物的增加伴随 着发生 H152/81 的同时减少， H152/81 是氯维地平的去酯化类似物。因此， 怀疑新的降解物 是 H 152/66， 其是由二氢吡啶 H152/81 的氧化产生的吡啶类似物。还回到图 1 所示的降解 途径， H 152/66 可以备选地通过 H324/78 的碱水解制备。所有样品， 在曝光后， 均保留氯维 地平治疗如所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证所需或否则必要的效力。 0080 为了显示新降解物的结构实际上是 H 152/66， 通过氢。

44、氧化钠水解 H324/78 的样 品。H324/78 水解样品通过 HPLC 分析并与来自第二个研究的新降解物的 HPLC 图谱比较。 H324/78、 其水解样品、 和所述新降解物的 HPLC 光谱图的叠加图显示在图 3 中。如图 3 中所 示， 新降解物以与 H324/78 的碱水解产物相同的保留时间洗脱， 并因此验证形成的新降解 产物是 H 152/66。 0081 有效用于本发明的典型 HPLC 方法呈现在实施例 3 和 4 中。 0082 实施例 1 HPLC 程序 0083 在每个时间点通过稳定性指示法对氯维地平测定和相关物质进行测试。 这种方法 是等强度、 正相 HPLC 法， 。

45、具有在 220nm 波长处的峰值检测。 0084 柱温 ： 35-40。 0085 注射体积 ： 20 微升。 0086 流速 ： 1.0 毫升 / 分钟。 0087 运行时间约 25 分钟。 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A13/13 页 16 0088 使用庚烷乙醇 (90 10) 的流动相并用于氯维地平和除物质 24 之外的降解产 物的测定。 0089 用氯维地平流动相以 1.0 毫升 / 分钟调节柱子 4 小时。 0090 新的柱子应以 0.2 毫升 / 分钟调节过夜。 0091 当降解产物被洗脱时， 可用过滤的乙醇以 1.0 毫升 / 分钟洗涤柱。

46、子约 2 小时， 然后 继续进行平衡。 0092 柱的例子 ： PVA 二氧化硅柱 4.6 毫米 x150 毫米， 5 微米 PV12s051546WT 或等同物。 0093 实施例 2 物质 24 的 HPLC 程序 0094 这种方法是等强度、 正相 HPLC 法， 具有在 220nm 波长处的峰值检测。 0095 柱温 ： 35-40。 0096 注射体积 ： 20 微升至 100 微升。 0097 运行时间约 60 分钟。 0098 使用庚烷异丙醇 (95 5) 的流动相并用于物质 24 的测定。 0099 用庚烷异丙醇 95 5 的流动相以 1.0 毫升 / 分钟调节柱子， 直到空白。

47、注射基线 是稳定的。新的柱子应以 0.2 毫升 / 分钟调节过夜。 0100 柱的例子 ： 两个 PVA 二氧化硅柱 4.6 毫米 x150 毫米， 5 微米 PV12s051546WT 或等 同物。 0101 流速 ： 1.0 毫升 / 分钟。 0102 当可获得特殊分解产物的标准时， 杂质的量化可以通过本领域中已知的标准程序 诸如构建标准曲线或通过计算相对响应因子 (RRF) 来完成。当不可获得标准时， 在假设预 先计算 RRF 的条件下可以使用杂质与氯维地平的曲线下面积的比， 或如果不知道 RRF， 则使 用 RRF 为 1.0 来计算杂质百分比。 0103 基于总峰面积计算杂质百分比 。

48、： 0104 杂质峰面积 (100) 0105 ( 降解产物的总峰面积 +H324/38 峰面积 ( 氯维地平峰面积 ) 0106 基于总峰面积使用 H324/78 作为杂质的例子计算杂质百分比 ： 0107 H324/78 峰面积 (100) 0108 ( 降解产物的总峰面积 +H324/38 峰面积 ( 氯维地平峰面积 ) 0109 本领域的那些普通技术人员将认识到本发明的很多修改和变体可以在不背离本 发明的精神或范围的前提下实施。 因此， 本发明意在涵盖本发明的修改和变体， 只要它们在 所附的权利要求及其等同物的范围内。 说 明 书 CN 102186351 A CN 102186355 A1/2 页 17 图 1 图 2A 说 明 书 附 图 CN 102186351 A CN 102186355 A2/2 页 18 图 2B 图 3 说 明 书 附 图 CN 102186351 A 。