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化学方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102291990 A (43)申请公布日 2011.12.21 CN 102291990 A *CN102291990A* (21)申请号 200980155357.4 (22)申请日 2009.11.19 61/116658 2008.11.21 US A01N 43/04(2006.01) (71)申请人葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司地址美国宾夕法尼亚州 (72)发明人 MT马丁 MS麦克卢尔 V埃利津 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人李进李连涛 (54) 发明名称化学方法 (57) 摘要本文中公开的是制备吡。

2、喃葡糖氧基吡唑衍生物和所述衍生物的吡唑中间体的方法。具体而言，本发明涉及具有 SGLT2 抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及制备所述衍生物的方法和中间体。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.07.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/065061 2009.11.19 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/059774 EN 2010.05.27 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 3 页说明书 16 页 CN 102292007 A1/3 页 2 1. 一种制备式。

3、 (II) 的化合物的方法，所述方法包括以下步骤： (i)O- 磺化式 (Ia) 的化合物以产生式 (Ib) 的化合物； (iv) 烷基化式 (Ib) 的化合物以产生式 (Ic) 的化合物；以及权利要求书 CN 102291990 A CN 102292007 A2/3 页 3 (iii) 去磺化式 (Ic) 的烷基化化合物以产生式 (II) 的化合物；其中： R 为 C1-C6烷基； n 为 0-3， R1为 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6酰基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6 卤代烷氧基、 C1-C6烷硫。

4、基、 C1-C6卤代烷硫基、 C1-C6烷基氨基、 C3-C7环烷基、 C3-C7环烷氧基或卤素；以及 A 为包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。 2. 权利要求 1 的方法，其还包括步骤 (iv) ： (iv) 使式 (II) 的化合物和葡萄糖衍生物反应以产生式 (III) 的化合物，其中 Q 为：权利要求书 CN 102291990 A CN 102292007 A3/3 页 4 权利要求书 CN 102291990 A CN 102292007 A1/16 页 5 化学方法 0001 发明背景 0002 本发明涉及制备吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的方法和可用于所述方。

5、法的吡唑中间体。具体而言，本发明涉及具有 SGLT2 抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及用于制备所述衍生物的方法和中间体。 0003 包括 SGLT1 和 SGLT2 在内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白 (SGLT)，是转运葡萄糖的膜蛋白质。SGLT2 主要在肾脏近端小管内有活性，其中它影响葡萄糖从尿到血流的转运。然后重吸收的葡萄糖被全身利用。糖尿病患者的典型特征为异常的血糖水平。因此，抑制 SGLT2 活性以及由此抑制葡萄糖在肾脏中的重吸收被认为是在这类糖尿病患者中控制血糖水平的可行性机制。已建议将吡喃葡糖氧基吡唑衍生物用于治疗糖尿病患者，其中一些目前在临床开发中。见美国专。

6、利 6,972,283 ； 7,056,892 ； 7,084,123 ； 7,393,838 ； 7,429,568 ； 6,815,428 ； 7,015,201 ； 7,247,616和7,256,209。因此，吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及用于制备所述衍生物的中间体的可升级且有成本效益的合成是在制药工业中的当前需求。 0004 发明简述 0005 目前本发明者发现了制备吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的方法、用于所述方法中的中间体以及制备所述中间体的方法。 0006 本发明一方面，提供了制备式 (II) 的化合物的方法， 0007 0008 所述方法包括以下步骤： 0009 0010 。

7、(i)O- 磺化式 (Ia) 的化合物以产生式 (Ib) 的化合物；说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A2/16 页 6 0011 0012 (ii) 烷基化式 (Ib) 的化合物以产生式 (Ic) 的化合物；以及 0013 0014 (iii) 去磺化式 (Ic) 的烷基化化合物以产生式 (II) 的化合物； 0015 其中： 0016 R 为 C1-C6烷基； 0017 n 为 0-3， 0018 R1为 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6酰基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、。

8、C1-C6烷硫基、 C1-C6卤代烷硫基、 C1-C6烷基氨基、 C3-C7环烷基、 C3-C7环烷氧基或者卤素；以及 A 是包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。 0019 本发明的第二方面，提供了制备式 (III) 的化合物的方法， 0020 0021 所述方法包括以下步骤： 0022 (i)O- 磺化式 (Ia) 的化合物说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A3/16 页 7 0023 0024 以产生式 (Ib) 的化合物； 0025 0026 (iii) 烷基化式 (Ib) 的化合物以产生式 (Ic) 的化合物； 0027 0028 (ii。

9、i) 去磺化式 (Ic) 的烷基化合物以产生式 (II) 的化合物；以及 0029 说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A4/16 页 8 0030 (iv) 将式 (II) 的化合物和葡萄糖衍生物反应以产生式 (III) 的化合物， 0031 其中： 0032 R 为 C1-C6烷基； 0033 n 为 0-3， 0034 R1为 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6酰基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C1-C6卤代烷硫基、 C1-C6烷基氨基、 C3-C7环烷基、。

10、C3-C7环烷氧基或卤素； 0035 A 为包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基；以及 0036 其中 Q 为： 0037 0038 发明详述 0039 本文所用的术语 “有效量” 意指引起例如由研究员或者临床医生寻求的组织、系统、动物或者人类的生物或医学反应的药物量或者药剂量。此外，所述术语 “治疗有效量” 意指以下任何量，其与没有接受所述量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进治疗、痊愈、预防或减轻，或者疾病或病症发展的速率减小。所述术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。 0040 本文中所用的术语 “烷基” 是指直链烃或者支链烃，例如，。

11、从 1 个到 12 个碳原子。本文中所用的 “烷基” 的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基和异丁基等等。 0041 本文中所用的术语 “C1-C6烷基” 是指包含至少 1 个和最多 6 个碳原子的如上所定义的烷基。可用于本发明中的 “C1-C6烷基” 的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和正丁基。 0042 本文中所用的术语 “烯基” 是指例如从 2 到 10 个碳原子并且含有至少一个碳 - 碳双键的烃基。本文中所用的 “烯基” 的实例包括乙烯基 (vinyl， ethenyl)、丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、。

12、1- 丁烯基、 2- 丁烯基和异丁烯基。说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A5/16 页 9 0043 本文中所用的术语 “C2-C6烯基” 是指包含至少 2 个和最多 6 个碳原子的如上所定义的烯基。可用于本发明中的 “C2-C6烯基” 的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基和异丁烯基。 0044 本文中所用的术语 “炔基” 是指例如从 2 到 10 个碳原子并且含有至少一个碳 - 碳三键的烃基。本文中所用的 “炔基” 的实例包括但不限于乙炔基 (ethynyl， acetylenyl)、 1。

13、- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 1- 戊炔基和 1- 己炔基。 0045 本文中所用的术语 “C2-C6炔基” 是指包含至少 2 个和最多 6 个碳原子的如上所定义的炔基。可用于本发明中的 “C2-C6炔基” 的实例包括但不限于乙炔基、 1- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 1- 戊炔基和 1- 己炔基。 0046 本文中所用的术语 “酰基” 是指基团 RaC(O)-，其中 Ra为如本文中所定义的烷基，术语 “C1-C6酰基” 是指基团 RaC(O)-，其中 Ra为如本文中所定义的 C1-C6烷基。可用于本发明中的 “C1-C6酰基” 的实例包括但不限于乙。

14、酰基和丙酰基。 0047 本文中所用的术语 “卤素” 是指氟 (-F)、氯 (-Cl)、溴 (-Br) 或者碘 (-I)。 0048 本文中所用的术语 “C1-C6卤代烷基” 是指用至少一个卤素基团取代的包含至少 1 个和最多6个碳原子的如上所定义的烷基，卤素如本文中所定义。可用于本发明中的 “C1-C6 卤代烷基” 的实例包括但不限于独立用一个或多个卤素基团(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和正丁基。 0049 本文中所用的术语 “烷氧基” 是指基团RaO-，其中Ra为上文定义的烷基，术语 “C1-C6 烷氧基” 是指基团 RaO-，。

15、其中 Ra为上文定义的 C1-C6烷基。可用于本发明中的 “C1-C6烷氧基” 的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。 0050 本文中所用的术语 “C1-C6卤代烷氧基” 是指基团 RaO-，其中 Ra为上文定义的 C1-C6 卤代烷基。可用于本发明中的示例性 C1-C6卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基。 0051 本文中所用的术语 “烷硫基” 是指基团RaS-，其中Ra为上文定义的烷基，术语 “C1-C6 烷硫基” 是指基团 RaS-，其中 Ra为上文定义的 C1-C6烷基。可用于本发明中的 “C1-C6烷硫基” 的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。。

16、 0052 本文中所用的术语 “C1-C6卤代烷硫基” 是指基团 RaS-，其中 Ra为上文定义的 C1-C6 卤代烷基。可用于本发明中的 “C1-C6卤代烷硫基” 的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基，其中独立用一个或多个卤素基团 ( 例如，氟、氯、溴和碘 ) 取代所述烷基，。 0053 本文中所用的术语 “C1-C6烷基氨基” 是指其中 Ra为 -H 或 C1-C6烷基以及 Rb为 -H 或 C1-C6烷基的 -NRaRb，其中 Ra和 Rb中的至少一个为 C1-C6烷基并且 C1-C6烷基如上文所定义。可用于本发明中的 “C1-C6烷基氨基” 的实例包括但不限于甲。

17、氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基和二乙氨基。 0054 本文中所用的术语 “C3-C7环烷基” 是指有 3 到 7 个碳原子的非芳族烃环，其可包含或不包含通过其连接的 C1-C4亚烷基连接物，所述连接物直接连接到环。示例性的 “C3-C7 环烷基” 包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环丙基亚甲基。 0055 本文中所用的术语 “C3-C7环烷氧基” 是指基团 RaO-，其中 Ra为如上文所定义的 C3-C7环烷基。可用于本发明中的 “C3-C7环烷氧基” 的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。 0056 本文中所用的术语 “芳基” 是指苯环。

18、或者苯环系，其稠合到一个或多个苯环或者杂说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A6/16 页 10 环以形成例如蒽、菲、萘或苯并二烷环系。“芳基” 的实例包括但不限于苯基、 2-萘基、 1-萘基、联苯基、 1， 4- 苯并二烷 -6- 基以及其被取代的衍生物。 0057 本发明包括制备式 (II) 的化合物的方法 0058 0059 在一个实施方案中， R 为 C1-C6烷基。在另一个实施方案中， R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。在一个实施方案中， R 为异丙基。 0060 在一个实施方案中， n 为 0-3。在另一个实施方案中， n。

19、为 1 或 2。在一个实施方案中， n 为 1。在另一个实施方案中， n 为 2。 0061 在一个实施方案中， R1为 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6 酰基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C1-C6卤代烷硫基、 C1-C6烷基氨基、 C3-C7 环烷基、 C3-C7环烷氧基或卤素。 0062 在另一个实施方案中， R1为 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C1-C6卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中， R1为 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或卤素。 0063 在一个实。

20、施方案中， n 为 1， R1为异丙氧基。在另一个实施方案中， n 为 2 且至少一个 R1为卤素。在另一个实施方案中， n 为 2 且至少一个 R1为氟。 0064 在一个实施方案中， n 为 1， R1连接到苯基的对位。在一个实施方案中， n 为 1， R1 连接到苯基的邻位。在一个实施方案中， n 为 1， R1连接到苯基的间位。 0065 在一个实施方案中， R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基； n 为 1 或 2 ；而且每个 R1均独立地选自 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或卤素。 0066 在另一个实施方案中， R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。

21、； n 为 1 ； R1为 C1-C6 烷基、 C1-C6烷氧基或卤素。 0067 在另一个实施方案中， R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基； n 为 2 ；每个 R1均独立地选自 C1-C6烷基、 -C1-C6烷氧基或卤素。 0068 在一个实施方案中， R 为异丙基以及 R1为异丙氧基。 0069 在一个实施方案中， R为异丙基以及R1为异丙氧基，其中所述异丙氧基连接到苯基的对位。 0070 在另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且至少一个 R1为卤素。 0071 在另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且至少一个 R2为氟。 0072 在。

22、另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且一个 R2为卤素而另一个为 C1-C6烷氧基。 0073 在另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且一个 R2为氟而另一个为甲氧基。说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A7/16 页 11 0074 在另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且一个 R2为卤素而另一个为 C1-C6烷基。 0075 在另一个实施方案中， R 为异丙基， n 为 2 而且一个 R2为氟而另一个为甲基。 0076 本文中所描述的某些化合物可能包含一个或多个手性原子，或者另外可能能够作为两种对映异构体存。

23、在。本发明的化合物包括对映异构体的混合物和纯化的对映异构体或者富含对映异构体的的混合物。还包括在本发明的范围内的是上式 (I) 代表的化合物的单一异构体以及其任何完全平衡或部分平衡的混合物。本发明也包括作为与其异构体 ( 其中一个或多个手性中心被反转 ) 的混合物的上式代表化合物的单一异构体。 0077 本文中描述的化合物中可能存在双键，因此也包括在本发明的化合物中的是它们各自的纯 E 和 Z 几何异构体以及 E 和 Z 异构体的混合物。如所描述和要求保护的本发明没有在 Z 对 E 异构体的出现率 (prevalence) 方面设置任何限制性比例。 0078 如下制备式 (II)。

24、的化合物，通过 O- 磺化式 (Ia) 的化合物 0079 0080 以提供式 (Ib) 的化合物； 0081 0082 R1和 n 如上所定义。 0083 正如上文所述， A 是包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。 0084 在一个实施方案中， A 是以下基团： 0085 其得自以下的磺酰基卤化物：说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A8/16 页 12 0086 其中 0087 R2 -Cl、 -Br 或者 -F ； 0088 R3 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基或者被 R4取代的苯基； 0089 其中 R4 -H、 -Cl、 -Br、 -F。

25、、 -NO2、烷基、环烷基或者 -OR5；以 0090 及其中 R5 C1-C6烷基或者 C3-C7环烷基。 0091 在另一个实施方案中， A 是以下基团： 0092 其得自以下的磺酰酐： 0093 其中 0094 R2 RS(O)2O-，其中 R C1-C6烷基， C3-C7环烷基或者被 R4取代的苯基； 0095 R3 C1-C6烷基， C3-C7环烷基或者被 R4取代的苯基； 0096 其中 R4 -H、 -Cl、 -Br、 -F、 -NO2、烷基、环烷基或者 -OR5；以 0097 及其中 R5 C1-C6烷基或者 C3-C7环烷基。 0098 在另一个实施方案。

26、中， A 是以下基团： 0099 其得自以下亚硫酰基卤化物： 0100 0101 其中 R2是 -Cl、 -Br 或者 -F， R3如上所定义。 0102 式(Ia)的化合物的O-磺化通常在有碱存在的情况下在适当的溶剂中利用磺酰基卤化物进行。流程 1 描述了这类磺化的两种实施方案甲苯磺酰化和甲磺酰化。 0103 流程 1 0104 0105 流程1说明了式(Ia)的化合物(其中R1为异丙氧基， n为1)的甲苯磺酰化和甲磺酰化以产生式 Ib 和 Ib” 的磺化物。这些磺化物是分别是式 (Ia) 的特定化合物的甲苯磺酰说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A。

27、9/16 页 13 化形式和甲磺酰化形式。式 (Ia) 的化合物的甲苯磺酰化通过与对甲苯磺酰氯任选在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应来进行。通常使用的温度范围为 15-30。适当的溶剂包括但不限于N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷CH2Cl2)和乙酸乙酯(EtOAc)。可使用的碱包括但不限于碳酸铯 (Cs2CO3)、碳酸钾 (K2CO3)、吡啶和三乙胺 (Et3N)。式 (Ia) 的化合物的甲磺酰化通过与甲磺酰氯或者甲磺酸酐任选在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应来进行。适当的溶剂包括但不限于 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、乙腈 (MeCN) 。

28、和 n- 甲基吡咯烷酮 (NMP)。可使用的碱包括但不限于吡啶、三乙胺 (Et3N) 和氢氧化锂 (LiOH)。可分离的固体可针对甲苯磺酰基中间体和甲磺酰基中间体两者获得。通过使用非外加碱或者诸如吡啶等非常弱的碱来获得单 - 磺化。因此，在一个实施方案中，甲苯磺酰化或者甲磺酰化在有弱碱例如吡啶存在的情况下进行。在另一个实施方案中，甲苯磺酰化或者甲磺酰化在不使用碱的情况下进行。式 (Ib ) 和 (Ib” ) 的 O- 磺化中间体在氮中烷基化有良好的区域选择性。通常观察到约 10 1 的区域选择性。 0106 接下来将式 (Ib) 的 O- 磺化物，例如式 (Ib ) 或。

29、式 (Ib” ) 的化合物，烷基化以形成式 I(c) 的化合物，然后将式 I(c) 的化合物脱保护 ( 去磺化 ) 以形成式 (II) 的化合物。在此例中 R1为异丙氧基， n 为 1 以及 R 为异丙基。流程 2 描述了式 (Ib ) 的化合物 ( 即甲苯磺酰基保护的中间体 ) 的烷基化 ( 异丙基化 ) 和脱保护。 0107 流程 2 0108 0109 Ts 甲苯磺酰基保护基 0110 式 (Ib ) 的化合物的烷基化在有碱存在的情况下在适当的溶剂中与卤代烷例如异丙基碘反应来进行。所述烷基化反应通常在 20-30进行。可使用的碱包括但不限于碳酸钾 (K2CO3)、 1.8-。

30、二氮杂二环 5.4.0- 十一碳 -7- 烯 (DBU)、叔丁醇钾 (KOtBu)、三乙胺 (Et3N)、氢氧化锂 (LiOH)、碳酸铯 (Cs2CO3)、叔丁醇钠 (NaOtBu)、氢氧化钾 (KOH) 和吡啶。适当的溶剂包括N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(CH2Cl2)。得到的比例约为 10 1 区域选择性。过量的卤代烷通过与乙醇胺或者其它亲核试剂反应的分解可在 O- 磺酸盐的脱保护之前进行。脱保护 ( 去磺化 ) 通过与碱例如 NaOH，在约 60-70的温度下反说明书 CN 102291990 A CN 102292007 。

31、A10/16 页 14 应来进行，以获得式 II 的化合物。 0111 流程 3 描述了式 (Ib” ) 的化合物 ( 即甲磺酰基保护的中间体 ) 的烷基化和脱保护。 0112 流程 3 0113 0114 Ms 甲磺酰基保护基 0115 式 (Ib” ) 的化合物的烷基化在有碱存在的情况下在适当的溶剂中通过与卤代烷例如异丙基碘反应进行。烷基化反应通常在 20-30下进行。可用的碱包括但不限于氢氧化锂 (LiOH)、氢氧化钠 (NaOH)、氢氧化钾 (KOH)、叔丁醇钾 (KOtBu)、碳酸铯 (Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔丁醇锂(。

32、LiOtBu)、碳酸锂(Li2CO3)和碳酸钠(Na2CO3)。适当的溶剂包括但不限于 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)、 N， N- 二甲基乙酰胺(DMAC)和乙腈(MeCN)。在脱保护之前，过量的卤代烷通过与乙醇胺或者其它亲核试剂反应的分解可在 O- 磺酸盐的脱保护之前进行。脱保护 ( 去磺化 ) 通过与碱例如 NaOH，在约 60-70的温度下反应进行，以获得式 II” 的化合物。 0116 可用于实现流程 2 或 3 的初始化合物的烷基化的典型烷化剂为卤代烷。用于流程 2 和 3 的初始化合物的异丙基化的特定烷化剂 ( 包括异丙基。

33、卤 ) 可为下式： 0117 其中 X 为 -Cl、 -F、 -Br、 -I 或者 -OR6，其中 R6为甲磺酰基、甲苯磺酰基或者硝基苯磺酰基 (nosyl)。 0118 在一个实施方案中，所述烷化剂为异丙基碘。 0119 在一个实施方案中，用弱碱例如乙醇胺淬灭所述烷基化反应，以在脱保护之前破坏剩余的异丙基碘，从而防止双 - 烷基化。 0120 可用于淬灭所述烷基化反应以避免双 - 烷基化的典型弱碱，包括如下结构的化合物： 0121 说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A11/16 页 15 0122 0123 一旦制备出来，式 (II。

34、) 的化合物可被糖苷化 (glyclosidated) 以形成式 (III) 的化合物： 0124 说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A12/16 页 16 0125 其中 Q 为： 0126 R， R1和 n 如上所定义。 0127 在一个实施方案中 Q 为： 0128 0129 流程 4 描述了这种糖苷化的一个实施方案。 0130 流程 4 0131 0132 式 II 的化合物 ( 在此实施方案中为式 II 的化合物 ) 的糖苷化或糖基化，通常使说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A13/16 页 17 用被保。

35、护且异头活化的葡萄糖衍生物在有碱存在的情况下在适当的溶剂中进行，以形成式 III 的化合物。接着将式 III 的化合物用强碱例如氢氧化钠水解，以裂解乙酰基保护基来获得式 III” 的化合物。两个反应均在约 35 至 40的温度下进行。可使用的保护基团包括但不限于乙酰基和新戊酰。可使用的活化基团包括但不限于氯化物和溴化物。可使用的无机碱包括但不限于氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。可使用的有机碱包括但不限于叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂和六甲基二硅氮烷锂。可使用的适当的溶剂包括但不限于甲苯。

36、、丙酮、 2- 丁酮、甲基 - 异丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、新戊醇、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷。苷化对于化合物 II 的 O- 位非常具有选择性。 0133 在另一个实施方案中，提供可用作在制备式 (II) 的化合物中的中间体的化合物： 0134 0135 现仅通过实施例说明本发明的某些实施方案。对例示性化合物给出的物理数据与那些化合物的分配结构是一致的。实施例 0136 如本文中所用，在这些方法、流程和实施例中所用的符号和惯例与当前科学文献中使用的那些一致，例如，美国化学社会期刊 (the Journal 。

37、of the American Chemical Society) 或者生物化学期刊 (the Journal of Biological Chemistry)。通常使用标准的单字母或者三字母缩写命名氨基酸残基，假设所述氨基酸残基呈 L- 构型，除非另有注释。除非另有注释，否则所有初始材料均从商业供应商处获得并且未经进一步提纯而使用。具体而言，以下缩写可在实施例和通篇说明书中使用： 0137 说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A14/16 页 18 0138 0139 除非另有说明，否则所有温度均以 ( 摄氏度 ) 表达。所有反应均在室温下惰。

38、性气氛中进行，除非另有说明。 0140 在 Varian VXR-300、 Varian Unity-300、 Varian Unity-400 仪器、 Varian VNMRS-500 或者通用电气 QE-300 上记录 1H NMR 谱。化学位移以百万分之几 (ppm，单位 ) 表达。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂图形描述表观多重性以及以s(单峰)、 d(双峰)、 t( 三重峰 )、 h( 七重峰 )、 q( 四重峰 )、 m( 多重峰 )、 br( 宽峰 ) 标明。 0141 在 JOEL JMS-AX505HA、 JOEL SX-102、 Agilent 系列 1100M。

39、SD、或者 SCIEX-APIiii 分光计上记录低分辨率质谱 (MS) ；使用 JOEL SX-102A 分光计获得高分辨率 MS。所有的质谱均在电喷雾电离 (ESI)、化学电离 (CI)、电子撞击 (EI) 下或者通过快原子轰击 (FAB) 方法来进行。在 Nicolet 510 FT-IR 分光计上使用 1-mm NaCl 细胞获得红外 (IR) 光谱。通过在 0.25mm E.Merck 硅胶板 (60F-254) 上的薄层色谱监控所有的反应，薄层色谱用 UV 光、 5乙醇磷钼酸或者对甲氧基苯甲醛溶液显色。在硅胶 (230-400 目， Merck) 上进行快速柱色谱。

40、。使用 Perkin Elmer Model 241 旋光计得到旋光度。使用 Mel-Temp II 仪测定熔点并且未经校正。说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A15/16 页 19 0142 以下实施例描述了尤其可用于式 (I) 化合物的合成中的中间体的合成： 0143 实施例 1 0144 5- 甲基 -1-(1- 甲基乙基 )-4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )-1， 2- 二氢 -3H- 吡唑 -3- 酮 (3) 用括弧括出式 III 0145 0146 (I)5- 甲基 -4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )。

41、-1H- 吡唑 -3- 基甲磺酸盐 (2) 的制备： 0147 将 102g(0.89 摩尔 ) 甲磺酰基氯和 59g(0.89 摩尔 ) 吡啶，在 20下加入含有 200g(0.81 摩尔 )5- 甲基 -4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )-1， 2- 二氢 -3H- 吡唑 -3- 酮 (1) 的乙腈 (5 体积 ) 的经搅拌溶液中。将反应物在 20-25下搅拌 1 至 2 小时。在 20 分钟内加入水 (15 体积 )，将所述反应物在 15 至 20下搅拌 1 小时。将固体过滤并用额外的水 (2x 2- 体积 ) 洗涤以获得 210g(80 ) 作为灰白色固。

42、体的所需化合物。1H NMR(300MHz， DMSO)7.04(d， J 8.8Hz， 2H)， 6.79(d， J 8.8Hz， 2H)， 4.52(h， J 6.1Hz， 1H)， 3.58(s， 2H)3.44(s， 3H)， 2.08(s， 3H)， 1.22(d， J 6.1Hz， 6H) 0148 (ii)5- 甲基 -1-(1- 甲基乙基 )-4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )-1， 2- 二氢 -3H- 吡唑 -3- 酮 (3) 的制备： 0149 将 38.7g(1.62 摩尔 ) 氢氧化锂和 275g(1.6 摩尔 ) 异丙基碘，在 20下加入含有。

43、175g(0.54 摩尔 )5- 甲基 -4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基甲磺酸盐 (2) 的 NMP(5 体积 ) 的经搅拌溶液中。在 20 至 25下搅拌内容物达 2 小时，然后加入 98.9g(1.6 摩尔 ) 乙醇胺，接着在 60下搅拌内容物达 1 小时。接着加入 404ml(1.6 摩尔)4NNaOH和甲醇(5体积)，将反应混合物维持在60达1小时。冷却所述内容物至15，通过加入 12N 盐酸和 200ml 水调节 pH 至 7 至 9 之间。接着加热所述内容物至 60保持约 5 分钟，然后冷却至 15并保持 16 小时。

44、。将固体过滤并用水 (2x2 体积 ) 洗涤，然后在 60 说明书 CN 102291990 A CN 102292007 A16/16 页 20 下干燥以得到作为灰白色固体的所需标题化合物 (108.8g， 70收率 )。1H NMR(300MHz， DMSO)9.41(s， 1H)， 7.03(d， J 8.6Hz， 2H)， 6.77(d， J 8.6Hz， 2H)， 4.51(h， J 6.1Hz， 1H)， 4.28(h， J 6.6Hz， 1H)， 3.44(s， 2H)， 2.06(s， 3H)， 1.25(d， J 6.6Hz， 6H)， 1.21(d， J 6.1Hz，。

45、 6H)。 0150 实施例 2 0151 5- 甲基 -1-(1- 甲基乙基 )-4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 -D- 吡喃葡萄糖苷 (4) 的制备 0152 0153 将 3200g(7.80mol)2， 3， 4， 6- 四 -o- 乙酰基 -D- 吡喃葡糖基溴和 311g(13mol) 无水氢氧化锂粉末，加入含有 1500g(5.20mol)5- 甲基 -1-(1- 甲基乙基 )-4-(4-(1- 甲基乙基 ) 氧基苯基甲基 -1， 2- 二氢 -3H- 吡唑 -3- 酮 (3) 的 15L(10 体积 ) 叔丁醇的经搅拌混。

46、合物中。将反应物加热至 38达 4 小时。加入 25 w/w 氢氧化钠溶液 721g(33.8mol) 到混合物，将反应温度调节至 38并且保持 1 小时。加入 7.5L(5 体积 ) 水并将混合物冷却至 30。停止搅拌并分离各层。过滤有机溶液以除去颗粒，在减压下蒸馏至 3 体积。加入 18L(12 体积 ) 水并调节反应至 35。对反应接入晶种，然后在 33-37下搅拌 3 小时。然后冷却至20并再搅拌2小时。将固体过滤并用4.5L(3体积)水洗涤两次，然后在40下干燥以得到作为白色固体的所需标题化合物(2200g， 90收率)。 1H NMR(DMSO-d 6， 500MH。

47、z， 25C) ： 7.09(d， J 8.6Hz， 2H)， 6.76(d， J 8.7Hz， 2H)， 5.20(d， J 5.1Hz， 1H)， 5.13(d， J 7.7Hz， 1H)， 5.0(d， J 4.7Hz， 1H)， 4.91(d， J 5.2Hz， lH)， 4.50(h， J 6.0Hz， 1H)， 4.42(t， J 5.6Hz， 1H)， 4.34(h， J 6.9Hz， 1H)， 3.63(ddd， J1 1.9Hz， J2 5.4Hz， J3 11.8Hz， 1H)， 3.52(s， 2H)， 3.44-3.51(m， 1H)， 3.14-3.26(m， 3H)， 3.08-3.14(m， 1H)， 2.07(s， 3H)， 1.27(dd， J1 4.7Hz， J2 6.6Hz， 6H)， 1.22(d， J 6.2Hz， 6H)。说明书 CN 102291990 A 。

摘要
申请专利号：	CN200980155357.4	申请日：	20091119
公开号：	CN102291990A	公开日：	20111221
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	A01N43/04	主分类号：	A01N43/04
申请人：	葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司
发明人：	M·T·马丁,M·S·麦克卢尔,V·埃利津
地址：	美国宾夕法尼亚州
优先权：	61/116658
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司	代理人：	李进;李连涛
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内容摘要

本文中公开的是制备吡喃葡糖氧基吡唑衍生物和所述衍生物的吡唑中间体的方法。具体而言，本发明涉及具有SGLT2抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及制备所述衍生物的方法和中间体。

权利要求书

1.一种制备式(II)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)O-磺化式(Ia)的化合物以产生式(Ib)的化合物；(iv)烷基化式(Ib)的化合物以产生式(Ic)的化合物；以及(iii)去磺化式(Ic)的烷基化化合物以产生式(II)的化合物；其中：R为C-C烷基；n为0-3，R为C-C烷基、C-C卤代烷基、C-C烯基、C-C炔基、C-C酰基、C-C烷氧基、C-C卤代烷氧基、C-C烷硫基、C-C卤代烷硫基、C-C烷基氨基、C-C环烷基、C-C环烷氧基或卤素；以及A为包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。 2.权利要求1的方法，其还包括步骤(iv)：(iv)使式(II)的化合物和葡萄糖衍生物反应以产生式(III)的化合物，其中Q为：

说明书

发明背景

本发明涉及制备吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的方法和可用于所述方法的吡唑中间体。具体而言，本发明涉及具有SGLT2抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及用于制备所述衍生物的方法和中间体。

包括SGLT1和SGLT2在内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)，是转运葡萄糖的膜蛋白质。SGLT2主要在肾脏近端小管内有活性，其中它影响葡萄糖从尿到血流的转运。然后重吸收的葡萄糖被全身利用。糖尿病患者的典型特征为异常的血糖水平。因此，抑制SGLT2 活性以及由此抑制葡萄糖在肾脏中的重吸收被认为是在这类糖尿病患者中控制血糖水平的可行性机制。已建议将吡喃葡糖氧基吡唑衍生物用于治疗糖尿病患者，其中一些目前在临床开发中。见美国专利 6,972,283；7,056,892；7,084,123；7,393,838；7,429,568；6,815,428； 7,015,201；7,247,616和7,256,209。因此，吡喃葡糖氧基吡唑衍生物以及用于制备所述衍生物的中间体的可升级且有成本效益的合成是在制药工业中的当前需求。

发明简述

目前本发明者发现了制备吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的方法、用于所述方法中的中间体以及制备所述中间体的方法。

本发明一方面，提供了制备式(II)的化合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

(i)O-磺化式(Ia)的化合物以产生式(Ib)的化合物；

(ii)烷基化式(Ib)的化合物以产生式(Ic)的化合物；以及

(iii)去磺化式(Ic)的烷基化化合物以产生式(II)的化合物；

其中：

R为C1-C6烷基；

n为0-3，

R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或者卤素；以及 A是包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。

本发明的第二方面，提供了制备式(III)的化合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

(i)O-磺化式(Ia)的化合物

以产生式(Ib)的化合物；

(iii)烷基化式(Ib)的化合物以产生式(Ic)的化合物；

(iii)去磺化式(Ic)的烷基化合物以产生式(II)的化合物；以及

(iv)将式(II)的化合物和葡萄糖衍生物反应以产生式(III)的化合物，

其中：

R为C1-C6烷基；

n为0-3，

R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或卤素；

A为包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基；以及

其中Q为：

发明详述

本文所用的术语“有效量”意指引起例如由研究员或者临床医生寻求的组织、系统、动物或者人类的生物或医学反应的药物量或者药剂量。此外，所述术语“治疗有效量”意指以下任何量，其与没有接受所述量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进治疗、痊愈、预防或减轻，或者疾病或病症发展的速率减小。所述术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。

本文中所用的术语“烷基”是指直链烃或者支链烃，例如，从1个到12个碳原子。本文中所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基和异丁基等等。

本文中所用的术语“C1-C6烷基”是指包含至少1个和最多6个碳原子的如上所定义的烷基。可用于本发明中的“C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和正丁基。

本文中所用的术语“烯基”是指例如从2到10个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的烃基。本文中所用的“烯基”的实例包括乙烯基 (vinyl，ethenyl)、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和异丁烯基。

本文中所用的术语“C2-C6烯基”是指包含至少2个和最多6个碳原子的如上所定义的烯基。可用于本发明中的“C2-C6烯基”的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和异丁烯基。

本文中所用的术语“炔基”是指例如从2到10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的烃基。本文中所用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基(ethynyl，acetylenyl)、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。

本文中所用的术语“C2-C6炔基”是指包含至少2个和最多6个碳原子的如上所定义的炔基。可用于本发明中的“C2-C6炔基”的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。

本文中所用的术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为如本文中所定义的烷基，术语“C1-C6酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为如本文中所定义的C1-C6烷基。可用于本发明中的“C1-C6酰基”的实例包括但不限于乙酰基和丙酰基。

本文中所用的术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或者碘(-I)。

本文中所用的术语“C1-C6卤代烷基”是指用至少一个卤素基团取代的包含至少1个和最多6个碳原子的如上所定义的烷基，卤素如本文中所定义。可用于本发明中的“C1-C6卤代烷基”的实例包括但不限于独立用一个或多个卤素基团(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和正丁基。

本文中所用的术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为上文定义的烷基，术语“C1-C6烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为上文定义的 C1-C6烷基。可用于本发明中的“C1-C6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

本文中所用的术语“C1-C6卤代烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为上文定义的C1-C6卤代烷基。可用于本发明中的示例性C1-C6卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基。

本文中所用的术语“烷硫基”是指基团RaS-，其中Ra为上文定义的烷基，术语“C1-C6烷硫基”是指基团RaS-，其中Ra为上文定义的 C1-C6烷基。可用于本发明中的“C1-C6烷硫基”的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。

本文中所用的术语“C1-C6卤代烷硫基”是指基团RaS-，其中Ra为上文定义的C1-C6卤代烷基。可用于本发明中的“C1-C6卤代烷硫基”的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基，其中独立用一个或多个卤素基团(例如，氟、氯、溴和碘)取代所述烷基，。

本文中所用的术语“C1-C6烷基氨基”是指其中Ra为-H或C1-C6烷基以及Rb为-H或C1-C6烷基的-NRaRb，其中Ra和Rb中的至少一个为 C1-C6烷基并且C1-C6烷基如上文所定义。可用于本发明中的“C1-C6烷基氨基”的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基和二乙氨基。

本文中所用的术语“C3-C7环烷基”是指有3到7个碳原子的非芳族烃环，其可包含或不包含通过其连接的C1-C4亚烷基连接物，所述连接物直接连接到环。示例性的“C3-C7环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环丙基亚甲基。

本文中所用的术语“C3-C7环烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为如上文所定义的C3-C7环烷基。可用于本发明中的“C3-C7环烷氧基”的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。

本文中所用的术语“芳基”是指苯环或者苯环系，其稠合到一个或多个苯环或者杂环以形成例如蒽、菲、萘或苯并二烷环系。“芳基” 的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基、1，4-苯并二烷-6-基以及其被取代的衍生物。

本发明包括制备式(II)的化合物的方法

在一个实施方案中，R为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R 为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。在一个实施方案中，R为异丙基。

在一个实施方案中，n为0-3。在另一个实施方案中，n为1或2。在一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，n为2。

在一个实施方案中，R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或卤素。

在另一个实施方案中，R1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，R1为C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或卤素。

在一个实施方案中，n为1，R1为异丙氧基。在另一个实施方案中，n为2且至少一个R1为卤素。在另一个实施方案中，n为2且至少一个R1为氟。

在一个实施方案中，n为1，R1连接到苯基的对位。在一个实施方案中，n为1，R1连接到苯基的邻位。在一个实施方案中，n为1， R1连接到苯基的间位。

在一个实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基； n为1或2；而且每个R1均独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。

在另一个实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；n为1；R1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。

在另一个实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；n为2；每个R1均独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤素。

在一个实施方案中，R为异丙基以及R1为异丙氧基。

在一个实施方案中，R为异丙基以及R1为异丙氧基，其中所述异丙氧基连接到苯基的对位。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且至少一个R1为卤素。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且至少一个R2为氟。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且一个R2为卤素而另一个为C1-C6烷氧基。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且一个R2为氟而另一个为甲氧基。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且一个R2为卤素而另一个为C1-C6烷基。

在另一个实施方案中，R为异丙基，n为2而且一个R2为氟而另一个为甲基。

本文中所描述的某些化合物可能包含一个或多个手性原子，或者另外可能能够作为两种对映异构体存在。本发明的化合物包括对映异构体的混合物和纯化的对映异构体或者富含对映异构体的的混合物。还包括在本发明的范围内的是上式(I)代表的化合物的单一异构体以及其任何完全平衡或部分平衡的混合物。本发明也包括作为与其异构体(其中一个或多个手性中心被反转)的混合物的上式代表化合物的单一异构体。

本文中描述的化合物中可能存在双键，因此也包括在本发明的化合物中的是它们各自的纯E和Z几何异构体以及E和Z异构体的混合物。如所描述和要求保护的本发明没有在Z对E异构体的出现率 (prevalence)方面设置任何限制性比例。

如下制备式(II)的化合物，通过O-磺化式(Ia)的化合物

以提供式(Ib)的化合物；

R1和n如上所定义。

正如上文所述，A是包含磺酰基或亚硫酰基的羟基保护基。

在一个实施方案中，A是以下基团：

其得自以下的磺酰基卤化物：

其中

R2＝-Cl、-Br或者-F；

R3＝C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者被R4取代的苯基；

其中R4＝-H、-Cl、-Br、-F、-NO2、烷基、环烷基或者-OR5；以

及其中R5＝C1-C6烷基或者C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，A是以下基团：

其得自以下的磺酰酐：

其中

R2＝RS(O)2O-，其中R＝C1-C6烷基，C3-C7环烷基或者被R4取代的苯基；

R3＝C1-C6烷基，C3-C7环烷基或者被R4取代的苯基；

其中R4＝-H、-Cl、-Br、-F、-NO2、烷基、环烷基或者-OR5；以

及其中R5＝C1-C6烷基或者C3-C7环烷基。

在另一个实施方案中，A是以下基团：

其得自以下亚硫酰基卤化物：

其中R2是-Cl、-Br或者-F，R3如上所定义。

式(Ia)的化合物的O-磺化通常在有碱存在的情况下在适当的溶剂中利用磺酰基卤化物进行。流程1描述了这类磺化的两种实施方案——甲苯磺酰化和甲磺酰化。

流程1

流程1说明了式(Ia)的化合物(其中R1为异丙氧基，n为1)的甲苯磺酰化和甲磺酰化以产生式Ib’和Ib”的磺化物。这些磺化物是分别是式(Ia)的特定化合物的甲苯磺酰化形式和甲磺酰化形式。式(Ia)的化合物的甲苯磺酰化通过与对甲苯磺酰氯任选在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应来进行。通常使用的温度范围为15-30℃。适当的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷 CH2Cl2)和乙酸乙酯(EtOAc)。可使用的碱包括但不限于碳酸铯 (Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、吡啶和三乙胺(Et3N)。式(Ia)的化合物的甲磺酰化通过与甲磺酰氯或者甲磺酸酐任选在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应来进行。适当的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、乙腈(MeCN)和n-甲基吡咯烷酮(NMP)。可使用的碱包括但不限于吡啶、三乙胺(Et3N)和氢氧化锂(LiOH)。可分离的固体可针对甲苯磺酰基中间体和甲磺酰基中间体两者获得。通过使用非外加碱或者诸如吡啶等非常弱的碱来获得单-磺化。因此，在一个实施方案中，甲苯磺酰化或者甲磺酰化在有弱碱例如吡啶存在的情况下进行。在另一个实施方案中，甲苯磺酰化或者甲磺酰化在不使用碱的情况下进行。式(Ib’)和(Ib”)的O-磺化中间体在氮中烷基化有良好的区域选择性。通常观察到约10∶1的区域选择性。

接下来将式(Ib)的O-磺化物，例如式(Ib’)或式(Ib”)的化合物，烷基化以形成式I(c)的化合物，然后将式I(c)的化合物脱保护(去磺化) 以形成式(II)的化合物。在此例中R1为异丙氧基，n为1以及R为异丙基。流程2描述了式(Ib’)的化合物(即甲苯磺酰基保护的中间体)的烷基化(异丙基化)和脱保护。

流程2

Ts＝甲苯磺酰基保护基

式(Ib’)的化合物的烷基化在有碱存在的情况下在适当的溶剂中与卤代烷例如异丙基碘反应来进行。所述烷基化反应通常在20-30℃进行。可使用的碱包括但不限于碳酸钾(K2CO3)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]- 十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、三乙胺(Et3N)、氢氧化锂 (LiOH)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、氢氧化钾(KOH)和吡啶。适当的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(CH2Cl2)。得到的比例约为10∶1区域选择性。过量的卤代烷通过与乙醇胺或者其它亲核试剂反应的分解可在O-磺酸盐的脱保护之前进行。脱保护(去磺化)通过与碱例如NaOH，在约60-70℃的温度下反应来进行，以获得式II’的化合物。

流程3描述了式(Ib”)的化合物(即甲磺酰基保护的中间体)的烷基化和脱保护。

流程3

Ms＝甲磺酰基保护基

式(Ib”)的化合物的烷基化在有碱存在的情况下在适当的溶剂中通过与卤代烷例如异丙基碘反应进行。烷基化反应通常在20-30℃下进行。可用的碱包括但不限于氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔丁醇锂(LiOtBu)、碳酸锂(Li2CO3)和碳酸钠 (Na2CO3)。适当的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N- 甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和乙腈(MeCN)。在脱保护之前，过量的卤代烷通过与乙醇胺或者其它亲核试剂反应的分解可在O-磺酸盐的脱保护之前进行。脱保护(去磺化)通过与碱例如 NaOH，在约60-70℃的温度下反应进行，以获得式II”的化合物。

可用于实现流程2或3的初始化合物的烷基化的典型烷化剂为卤代烷。用于流程2和3的初始化合物的异丙基化的特定烷化剂(包括异丙基卤)可为下式：

其中X为-Cl、-F、-Br、-I或者-OR6，其中R6为甲磺酰基、甲苯磺酰基或者硝基苯磺酰基(nosyl)。

在一个实施方案中，所述烷化剂为异丙基碘。

在一个实施方案中，用弱碱例如乙醇胺淬灭所述烷基化反应，以在脱保护之前破坏剩余的异丙基碘，从而防止双-烷基化。

可用于淬灭所述烷基化反应以避免双-烷基化的典型弱碱，包括如下结构的化合物：

一旦制备出来，式(II)的化合物可被糖苷化(glyclosidated)以形成式(III)的化合物：

其中Q为：

R，R1和n如上所定义。

在一个实施方案中Q为：

流程4描述了这种糖苷化的一个实施方案。

流程4

式II的化合物(在此实施方案中为式II’的化合物)的糖苷化或糖基化，通常使用被保护且异头活化的葡萄糖衍生物在有碱存在的情况下在适当的溶剂中进行，以形成式III’的化合物。接着将式III’的化合物用强碱例如氢氧化钠水解，以裂解乙酰基保护基来获得式III”的化合物。两个反应均在约35至40℃的温度下进行。可使用的保护基团包括但不限于乙酰基和新戊酰。可使用的活化基团包括但不限于氯化物和溴化物。可使用的无机碱包括但不限于氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。可使用的有机碱包括但不限于叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂和六甲基二硅氮烷锂。可使用的适当的溶剂包括但不限于甲苯、丙酮、2-丁酮、甲基-异丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、新戊醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷。苷化对于化合物II的O-位非常具有选择性。

在另一个实施方案中，提供可用作在制备式(II)的化合物中的中间体的化合物：

现仅通过实施例说明本发明的某些实施方案。对例示性化合物给出的物理数据与那些化合物的分配结构是一致的。

实施例

如本文中所用，在这些方法、流程和实施例中所用的符号和惯例与当前科学文献中使用的那些一致，例如，美国化学社会期刊(the Journal of the American Chemical Society)或者生物化学期刊(the Journal of Biological Chemistry)。通常使用标准的单字母或者三字母缩写命名氨基酸残基，假设所述氨基酸残基呈L-构型，除非另有注释。除非另有注释，否则所有初始材料均从商业供应商处获得并且未经进一步提纯而使用。具体而言，以下缩写可在实施例和通篇说明书中使用：

除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表达。所有反应均在室温下惰性气氛中进行，除非另有说明。

在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器、 Varian VNMRS-500或者通用电气QE-300上记录1H NMR谱。化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表达。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂图形描述表观多重性以及以s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、h(七重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)标明。

在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、Agilent系列1100MSD、或者SCIEX-APIiii分光计上记录低分辨率质谱(MS)；使用JOEL SX-102A分光计获得高分辨率MS。所有的质谱均在电喷雾电离 (ESI)、化学电离(CI)、电子撞击(EI)下或者通过快原子轰击(FAB)方法来进行。在Nicolet 510 FT-IR分光计上使用1-mm NaCl细胞获得红外 (IR)光谱。通过在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上的薄层色谱监控所有的反应，薄层色谱用UV光、5％乙醇磷钼酸或者对甲氧基苯甲醛溶液显色。在硅胶(230-400目，Merck)上进行快速柱色谱。使用 Perkin Elmer Model 241旋光计得到旋光度。使用Mel-Temp II仪测定熔点并且未经校正。

以下实施例描述了尤其可用于式(I)化合物的合成中的中间体的合成：

实施例1

5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-酮(3)用括弧括出式III

(I)5-甲基-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1H-吡唑-3-基甲磺酸盐(2)的制备：

将102g(0.89摩尔)甲磺酰基氯和59g(0.89摩尔)吡啶，在20℃ 下加入含有200g(0.81摩尔)5-甲基-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(1)的乙腈(5体积)的经搅拌溶液中。将反应物在20-25℃下搅拌1至2小时。在20分钟内加入水(15体积)，将所述反应物在15至20℃下搅拌1小时。将固体过滤并用额外的水 (2x 2-体积)洗涤以获得210g(80％)作为灰白色固体的所需化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8 Hz，2H)，4.52(h，J＝6.1Hz，1H)，3.58(s，2H)3.44(s，3H)，2.08 (s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，6H)

(ii)5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-酮(3)的制备：

将38.7g(1.62摩尔)氢氧化锂和275g(1.6摩尔)异丙基碘，在20℃ 下加入含有175g(0.54摩尔)5-甲基-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1H-吡唑-3-基甲磺酸盐(2)的NMP(5体积)的经搅拌溶液中。在20 至25℃下搅拌内容物达2小时，然后加入98.9g(1.6摩尔)乙醇胺，接着在60℃下搅拌内容物达1小时。接着加入404ml(1.6摩尔)4N NaOH和甲醇(5体积)，将反应混合物维持在60℃达1小时。冷却所述内容物至15℃，通过加入12N盐酸和200ml水调节pH至7至9 之间。接着加热所述内容物至60℃保持约5分钟，然后冷却至15℃ 并保持16小时。将固体过滤并用水(2x2体积)洗涤，然后在60℃下干燥以得到作为灰白色固体的所需标题化合物(108.8g，70％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.41(s，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)， 6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.51(h，J＝6.1Hz，1H)，4.28(h，J＝6.6 Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.06(s，3H)，1.25(d，J＝6.6Hz，6H)， 1.21(d，J＝6.1Hz，6H)。

实施例2

5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1H-吡唑 -3-基β-D-吡喃葡萄糖苷(4)的制备

将3200g(7.80mol)2，3，4，6-四-o-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴和311g (13mol)无水氢氧化锂粉末，加入含有1500g(5.20mol)5-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(3) 的15L(10体积)叔丁醇的经搅拌混合物中。将反应物加热至38℃达4 小时。加入25％w/w氢氧化钠溶液721g(33.8mol)到混合物，将反应温度调节至38℃并且保持1小时。加入7.5L(5体积)水并将混合物冷却至30℃。停止搅拌并分离各层。过滤有机溶液以除去颗粒，在减压下蒸馏至3体积。加入18L(12体积)水并调节反应至35℃。对反应接入晶种，然后在33-37℃下搅拌3小时。然后冷却至20℃并再搅拌2小时。将固体过滤并用4.5L(3体积)水洗涤两次，然后在40℃下干燥以得到作为白色固体的所需标题化合物(2200g，90％收率)。1H NMR (DMSO-d6，500MHz，25C)：7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝ 8.7Hz，2H)，5.20(d，J＝5.1Hz，1H)，5.13(d，J＝7.7Hz，1H)， 5.0(d，J＝4.7Hz，1H)，4.91(d，J＝5.2Hz，lH)，4.50(h，J＝6.0Hz， 1H)，4.42(t，J＝5.6Hz，1H)，4.34(h，J＝6.9Hz，1H)，3.63(ddd， J1＝1.9Hz，J2＝5.4Hz，J3＝11.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.44-3.51(m， 1H)，3.14-3.26(m，3H)，3.08-3.14(m，1H)，2.07(s，3H)，1.27(dd， J1＝4.7Hz，J2＝6.6Hz，6H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)。