一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210524233.2 (22)申请日 2012.12.07 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/715(2006.01) A61P 7/06(2006.01) (73)专利权人 青岛黄海制药有限责任公司 地址 266101 山东省青岛市崂山区科苑经四 路 17 号 (72)发明人 刘少梅 尤恒 张兴跃 徐晓琳 于华芝 鲁大东 (74)专利代理机构 青岛联智专利商标事务所有 限公司 37101 代理人 崔滨生 KR 10-2004-0090099 A,2004.10.22, 摘要， 第2页第6-10段、 第3页第1。

2、1段-第4页第1段、 实施例 1. CN 101102762 A,2008.01.09,说明书第2页 第 2 段、 第 4 页第 4 段 - 第 6 页第 1 段、 实施例 . 原丽慧等 . 缓控释微丸制剂的研究进展 . 中 国成人医药教育论坛 .2012,370-373. (54) 发明名称 一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种多糖铁缓释微丸制剂及 其制备方法， 它由含药丸芯和缓释膜包衣构成， 其中含药丸芯由 350 份多糖铁、 1-50 份粘合剂和 50-250 份空白丸芯组成 ； 缓释膜包衣由 5-50 份 缓释材料、 0.5-10份致孔剂和0.5-10份。

3、增塑剂组 成。 所述多糖铁缓释微丸制剂可以实现持久、 缓慢 地释放药物， 血药浓度平稳， 波动小， 可避免速效 制剂存在的血药浓度峰谷现象， 而且可以避免因 局部药物浓度过高对胃肠道的强烈刺激， 胃肠道 副作用更小 ； 有效持续时间长， 每日仅需服药一 次， 服用方便 ； 使人体更有效地吸收， 吸收个体差 异小， 达到更好的疗效 ； 其制备方法简约， 重现性 好， 适于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 洪丽娟 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102961338 B (45)授权。

4、公告日 2015.03.18 CN 102961338 B 1/1 页 2 1.一种多糖铁缓释微丸制剂， 其特征在于， 由包含多糖铁的含药丸芯和缓释膜包衣 构成， 以重量份计， 所述的含药丸芯由 350 份多糖铁、 1-50 份粘合剂羟丙甲纤维素 E5 和 50-250份空白丸芯组成 ； 缓释膜包衣由5-50份缓释材料乙基纤维素、 0.5-10份致孔剂羟丙 甲纤维素 E5 和 0.5-10 份增塑剂蓖麻油组成， 致孔剂羟丙甲纤维素 E5 用量为缓释包衣材料 量的 10%-20% ； 蓖麻油用量为缓释包衣材料量的 10%-20% ； 缓释膜包衣增重为 5%-8% ； 所述多糖铁缓释微丸的制备方法。

5、包括以下步骤 ： （1） 制备含药丸芯 ： 取所述配比的多糖铁、 空白丸芯和粘合剂羟丙甲纤维素 E5， 将羟丙 甲纤维素 E5 加入热水中分散后， 冷却使其溶解， 制成羟丙甲纤维素 E5 水溶液， 将空白丸芯 加入离心造粒机中， 边喷粘合剂水溶液边进行多糖铁粉末上药， 制得含药丸芯 ； （2） 制备包衣液 ： 取所述配比的缓释材料乙基纤维素、 增塑剂蓖麻油和致孔剂羟丙甲纤 维素 E5， 分别加入 60%-80% 乙醇中， 边加边搅拌， 搅拌至全部溶解作为包衣液备用 ； （3） 包衣 ： 将所述含药丸芯和所述包衣液加入流化床中， 对含药丸芯进行包衣， 至包衣 增重部分为含药丸芯的5%-8%， 即。

6、得包衣微丸， 将包衣丸在30-50条件下干燥2-6小时， 得 到干燥的缓释微丸。 权 利 要 求 书 CN 102961338 B 2 1/5 页 3 一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法。 背景技术 0002 缺铁性贫血是指机体对铁的需求与供给失衡， 导致体内贮存铁耗尽， 继之红细胞 内铁缺乏从而引起的贫血。缺铁性贫血是最常见的贫血。缺铁性贫血可在不同性别的各年 龄组发生， 尤以生育期妇女发病率最高。妊娠期贫血常见且严重， 缺铁性贫血约占 90%。严 重贫血可导致围生儿及孕产妇死亡。缺铁性贫血患者可有乏力。

7、、 易倦、 头晕、 儿童生长发育 迟缓、 智力低下、 易感染等症状， 应积极防治。 0003 口服补铁药一般为无机的或小分子有机亚铁盐， 如硫酸亚铁、 富马酸亚铁、 乳酸亚 铁、 葡萄糖酸亚铁、 琥珀酸亚铁等， 这类铁剂口服后由于亚铁离子对胃肠道的刺激作用， 经 常有轻度恶心、 胃部和腹部疼痛、 轻度腹泻或便秘等不良反应。 0004 多糖铁是多糖与三价铁的复合物， 用于治疗缺铁性贫血。多糖铁中铁的含量为 40%-46%， 铁元素含量高， 可迅速提高铁水平并升高血红蛋白， 补铁效果好。 多糖铁以分子形 式完整吸收， 且多糖铁中不含游离铁离子， 所以多糖铁对胃肠道副作用小， 无恶心、 腹痛、 腹 。

8、泻等副作用。多糖铁速释制剂其胃肠道副作用可能是由于血浆浓度迅速增加所引起的。 发明内容 0005 本发明提供了一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法， 该制剂能持久、 缓慢地释 放药物， 使治疗浓度持续时间长， 使人体更有效地吸收药物， 达到更好的疗效。本发明还提 供了一种多糖铁缓释微丸制剂的制备方法。 0006 为实现上述发明目的， 本发明采用下述技术方案予以实现 ： 0007 一种多糖铁缓释微丸制剂， 由包含多糖铁的含药丸芯和缓释膜包衣构成， 以重量 份计， 含药丸芯由 350 份多糖铁、 1-50 份粘合剂和 50-250 份空白丸芯组成 ； 缓释膜包衣由 5-50 份缓释材料、 0.5-1。

9、0 份致孔剂和 0.5-10 份增塑剂组成。 0008 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比为 1 ： 0.04-0.09。 0009 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比优选为 1 ： 0.05-0.08。 0010 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述粘合剂为羟丙甲纤维素、 聚维酮、 甲基纤维 素、 羧甲基纤维素钠、 水、 水或醇的混合溶液的一种或一种以上的混合物。 0011 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述缓释材料是指乙基纤维素、 醋酸纤维素、 聚丙 烯酸树脂、 聚乙烯、 聚乙烯醇、 聚碳酸酯、 乙烯基乙酸酯、 丙酸纤维素等。

10、的任意一种或一种以 上的混合物， 优选乙基纤维素。 0012 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述增塑剂是指邻苯二甲酸酯类、 蓖麻油、 甘油 酯、 琥珀酸酯、 苯甲酸酯、 磷酸酯、 己二酸酯、 酒石酸酯、 聚乙二醇类等的任意一种或一种以 说 明 书 CN 102961338 B 3 2/5 页 4 上的混合物， 优选蓖麻油。 0013 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述致孔剂是指羟丙甲纤维素、 聚丙烯酸树脂或 聚乙二醇。 0014 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述的含药丸芯由 350 份多糖铁、 1-50 份羟丙甲 纤维素 E5 和 50-250 份空白丸芯组成 ； 缓释膜包衣由 5-5。

11、0 份乙基纤维素、 0.5-10 份羟丙甲 纤维素 E5 和 0.5-10 份蓖麻油组成。 0015 对上述技术方案的进一步改进 ： 所述的含药丸芯由 350 份多糖铁、 35 份羟丙甲纤 维素 E5 和 160 份空白丸芯组成 ； 缓释膜包衣由 29.17 份乙基纤维素、 2.92 份羟丙甲纤维素 E5 和 2.92 份蓖麻油组成。 0016 本发明还提供了所述的多糖铁缓释微丸制剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 0017 （1） 制备含药丸芯 ： 取所述配比的多糖铁、 空白丸芯和粘合剂， 将粘合剂加入热水 中分散后， 冷却使其溶解， 制成粘合剂水溶液， 将空白丸芯加入离心造粒机中， 边喷粘合。

12、剂 水溶液边进行多糖铁粉末上药， 制得含药丸芯 ； 0018 （2） 制备包衣液 ： 取所述配比的缓释材料、 增塑剂和致孔剂， 分别加入 60%-80% 乙 醇中， 边加边搅拌， 搅拌至全部溶解作为包衣液备用 ； 0019 （3） 包衣 ： 将所述含药丸芯和所述包衣液加入流化床中， 对含药丸芯进行包衣， 至 包衣增重部分为含药丸芯的 5%-8%， 即得包衣微丸， 将包衣丸在 30-50条件下干燥 2-6 小 时， 得到干燥的缓释微丸。 0020 与现有技术相比， 本发明的优点和积极效果是 ： 与多糖铁速效制剂相比， 本发明采 用先进的缓释技术， 将多糖铁制成缓释微丸剂， 含药丸芯表面包裹半透性。

13、薄膜包衣， 通过选 择不同的高分子材料、 致孔剂及增塑剂等， 实现持久、 缓慢地释放药物， 血药浓度平稳， 波动 小， 可避免速效制剂存在的血药浓度峰谷现象， 而且可以避免因局部药物浓度过高对胃肠 道的强烈刺激， 胃肠道副作用更小 ； 有效持续时间长， 每日仅需服药一次， 服用方便 ； 该制 剂能够持久、 缓慢地释放药物， 血药浓度能长时间维持在有效浓度范围内， 使人体更有效地 吸收， 吸收个体差异小， 达到更好的疗效 ； 其制备方法简约， 重现性好， 适于工业化生产。 0021 结合附图阅读本发明的具体实施方式后， 本发明的其他特点和优点将变得更加清 楚。 附图说明 0022 图 1 是本发。

14、明实施例 1 制得的第一批样品释放曲线图。 0023 图 2 是本发明实施例 1 制得的第二批样品释放曲线图。 0024 图 3 是本发明实施例 1 制得的第三批样品释放曲线图。 0025 图 4 是本发明实施例 1 制得的三批样品释放曲线图。 具体实施方式 0026 下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。 0027 为了达到理想的缓释效果， 实现发明目的， 发明人对辅料中药物制剂释放度影响 较大的缓释包衣材料、 包衣膜中的致孔剂及增塑剂等种类和用量， 多糖铁与各种辅料之间 的配比， 以及含药丸芯与包衣膜的比例进行了大量实验， 取得了较为理想的结果。 说 明 书 CN。

15、 102961338 B 4 3/5 页 5 0028 1. 包衣膜中的增塑剂的选择 0029 增塑剂对制剂成品的包衣外观和释放度等均有影响， 选择适宜的增塑剂， 可达到 理想的外观、 溶解性、 渗透性和释放度。 实验结果表明， 选择蓖麻油作为增塑剂， 其用量为缓 释包衣材料量的 10%-20%， 微丸外观均匀平整， 释放较好， 它同时兼有致孔剂的作用， 使包衣 膜在吸水后可形成海绵状的膜结构， 改善膜的通透性， 促进药物释放。 0030 2. 包衣膜中致孔剂的选择 0031 缓释包衣材料形成封闭膜后， 往往使药物无法从丸芯中释放出来或释放很慢， 在 这些材料的包衣液中加入致孔剂， 以增加包衣。

16、膜的通透性， 获得理想的释药速率。 含致孔剂 的包衣膜与水或消化液接触时， 衣膜上的致孔剂部分溶解、 脱落， 形成许多释药小孔， 增加 了衣膜的通透性。实验结果表明， 选择羟丙甲纤维素 E5 作为致孔剂， 其用量为缓释包衣材 料量的 10%-20%， 微丸释药速率达到要求。 0032 3. 含药丸芯和包衣膜比例的选择 0033 通过对不同包衣膜增重的缓释微丸制剂释放度的考察， 结果表明 ： 缓释衣膜增重 为 5%-8% 时， 药物释放曲线较为理想， 且都能保证产品的质量稳定， 所以确定制备工艺中包 衣膜的增重优选范围为 5%-8%。 0034 实施例 1 0035 多糖铁缓释制剂中主药和辅料的。

17、含量如下 ： 0036 含药丸芯的组成为 ： 350 份多糖铁、 35 份羟丙甲纤维素 E5 和 160 份空白丸芯 ； 0037 缓释膜包衣的组成为 ： 29.17份乙基纤维素、 2.92份羟丙甲纤维素E5和2.92份蓖 麻油。 0038 所述多糖铁缓释微丸的制备方法包括以下步骤 ： 0039 （1） 制备含药丸芯 ： 取所述配比的多糖铁、 空白丸芯和羟丙甲纤维素 E5， 将羟丙甲 纤维素 E5 加入适量热水中分散后， 冷却使其溶解， 制成含 3% 羟丙甲纤维素 E5 的粘合剂， 将 空白丸芯加入离心造粒机中， 边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药， 即制得含药丸芯 ； 0040 （2） 制备包衣。

18、液 ： 取所述配比的乙基纤维素、 羟丙甲纤维素 E5 和蓖麻油， 分别加入 75% 乙醇中， 边加边搅拌， 搅拌至全部溶解作为包衣液备用 ； 0041 （3） 包衣 ： 将 （1） 步制得的含药丸芯和 （2） 制得的包衣液加入多功能流化床中， 对含药丸芯进行包衣， 至包衣增重部分为含药丸芯的 6.5%， 即得包衣微丸， 将包衣微丸在 40条件下干燥 4 小时， 得到干燥的缓释微丸 ； 0042 （4） 装胶囊 ： 将多糖铁缓释微丸装胶囊， 每粒胶囊装量约为 580mg。用法用量 ： 口 服， 成人一日一次， 一次 1-2 粒， 或遵医嘱 ； 儿童需在医生的指导下使用。 0043 为了说明本发明。

19、药物的释放情况， 本发明进行了释放度检查， 其方法如下 ： 0044 采用本发明实施例1所述方法制得三批缓释微丸样品， 按照中国药典2010版二部 附录 XD 释放度测定法第一法， 采用溶出度测定法的装置， 以水为释放介质分别测定三批样 品的释放度。结果见表 1、 表 2 和表 3， 三批样品释放曲线见说明书附图 1、 图 2、 图 3 和图 4。 0045 表 1 第一批样品释放度检查结果 0046 说 明 书 CN 102961338 B 5 4/5 页 6 0047 0048 表 2 第二批样品释放度检查结果 0049 0050 表 3 第三批样品释放度检查结果 0051 0052 由表。

20、 1-3 可知， 本发明药物在第 1 小时、 2 小时、 4 小时和 8 小时的释放量均符合规 定， 从图 1、 2 和 3 中可以看出， 同一批次各胶囊释药均一性好， 从图 4 中可以看出， 三批样品 释药重现性好。其释放基本符合一级释放过程， 使血药浓度能长时间比较恒定地维持在有 效浓度范围内， 有效持续时间长。 0053 实施例 2 0054 多糖铁缓释制剂中主药和辅料的含量如下 ： 0055 含药丸芯的组成为 ： 350 份多糖铁、 35 份羟丙甲纤维素 E5 和 148 份空白丸芯 ； 0056 缓释膜包衣的组成为 ： 35.83份乙基纤维素、 3.58份聚乙二醇1500和3.58份。

21、蓖麻 油。 0057 上述多糖铁缓释微丸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0058 （1） 制备含药丸芯 ： 取所述配比的多糖铁、 空白丸芯和羟丙甲纤维素 E5， 将羟丙甲 纤维素 E5 加入适量热水中分散后， 冷却使其溶解， 制成含 3% 羟丙甲纤维素 E5 的粘合剂， 将 空白丸芯加入离心造粒机中， 边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药， 即制得含药丸芯 ； 0059 （2） 制备包衣液 ： 取所述配比的乙基纤维素、 羟丙甲纤维素 E5 和蓖麻油， 分别加入 75% 乙醇中， 边加边搅拌， 搅拌至全部溶解作为包衣液备用 ； 0060 （3） 包衣 ： 将 （1） 步制得的含药丸芯和 （2） 制得的。

22、包衣液加入多功能流化床中， 对含药丸芯进行包衣， 至包衣增重部分约为含药丸芯的 8%， 即得包衣微丸， 将包衣微丸在 说 明 书 CN 102961338 B 6 5/5 页 7 40条件下干燥 4 小时， 得到干燥的缓释微丸 ； 0061 （4） 装胶囊 ： 将多糖铁缓释微丸装胶囊， 每粒胶囊装量约为 580mg。用法用量 ： 口 服， 成人一日一次， 一次 1-2 粒， 或遵医嘱 ； 儿童需在医生的指导下使用。 0062 实施例 3 0063 多糖铁缓释制剂中主药和辅料的含量如下 ： 0064 含药丸芯的组成为 ： 350 份多糖铁、 35 份羟丙甲纤维素 E5 和 167 份空白丸芯 ；。

23、 0065 缓释膜包衣的组成为 ： 23.33份醋酸纤维素、 2.33份聚乙二醇1500和2.33份蓖麻 油。 0066 上述多糖铁缓释微丸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0067 （1） 制备含药丸芯 ： 取所述配比的多糖铁、 空白丸芯和羟丙甲纤维素 E5， 将羟丙甲 纤维素 E5 加入适量热水中分散后， 冷却使其溶解， 制成含 3% 羟丙甲纤维素 E5 的粘合剂， 将 空白丸芯加入离心造粒机中， 边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药， 即制得含药丸芯 ； 0068 （2） 制备包衣液 ： 取所述配比的醋酸纤维素、 聚乙二醇 1500 和蓖麻油， 分别加入体 积比 19 ： 1 丙酮 ： 水溶液中。

24、， 边加边搅拌， 搅拌至全部溶解作为包衣液备用 ； 0069 （3） 包衣 ： 将 （1） 步制得的含药丸芯和 （2） 制得的包衣液加入多功能流化床中， 对含药丸芯进行包衣， 至包衣增重部分约为含药丸芯的 5%， 即得包衣微丸， 将包衣微丸在 40条件下干燥 4 小时， 得到干燥的缓释微丸 ； 0070 （4） 装胶囊 ： 将多糖铁缓释微丸装胶囊， 每粒胶囊装量约为 580mg。 0071 用法用量 ： 口服， 成人一日一次， 一次 1-2 粒， 或遵医嘱 ； 儿童需在医生的指导下使 用。 0072 本发明小量试生产以上各实施例多糖铁缓释微丸制剂， 所得产品经释放度考察、 含量测定、 有关物质检查以及溶剂残留量试验等研究， 均符合国家有关规定。 以上实施例仅 用以说明本发明的技术方案， 而非对其进行限制 ； 尽管参照前述实施例对本发明进行了详 细的说明， 对于本领域的普通技术人员来说， 依然可以对前述实施例所记载的技术方案进 行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换 ； 而这些修改或替换， 并不使相应技术方案 的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。 说 明 书 CN 102961338 B 7 1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102961338 B 8 2/2 页 9 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102961338 B 9 。