一种阿法骨化醇缓释颗粒及其制备方法.pdf

本发明公开了一种阿法骨化醇缓释颗粒及其制备方法，本发明的阿法骨化醇缓释颗粒由速释颗粒芯和缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由阿法骨化醇和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，制备时在速释颗粒芯外裹上缓释包衣层即得。本发明药物服用方便，释放缓慢，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

1.一种阿法骨化醇缓释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由阿法骨化醇和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于：按重量份数比记： 2.按照权利要求1所述的阿法骨化醇缓释颗粒，其特征在于：缓释材料与增塑剂的重量比为4:1～2:1。 3.按照权利要求2所述的阿法骨化醇缓释颗粒，其特征在于：释材料与增塑剂的重量比为3:1。 4.按照权利要求1所述的阿法骨化醇缓释颗粒，其特征在于：所述填充剂为山梨醇；所述缓释材料为乙基纤维素或硬脂酸；所述增塑剂是葵二酸二丁酯或甘油；所述致孔剂是蔗糖；所述抗粘剂是滑石粉。 5.按照权利要求4所述的阿法骨化醇缓释颗粒，其特征在于：所述缓释材料优选为硬脂酸；所述增塑剂优选为葵二酸二丁酯。 6.制备权利要求1～5任一项所述的阿法骨化醇缓释颗粒的方法，包括以下步骤：(1)取阿法骨化醇与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成10～14目的速释颗粒芯，备用；(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到阿法骨化醇缓释颗粒。

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术领域，尤其涉及一种阿法骨化醇缓释颗粒， 本发明还涉及该缓释颗粒的制备方法。

背景技术

阿法骨化醇化学名为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇， 最早由美国骨保健国际公司研制，并先后在以色列（1979年）、德国（1979年）、 日本（1982年）、意大利（1985年）获得批准上市。阿法骨化醇多用于因维生 素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，临床用于治疗骨质疏松、慢性肾功能不全、 甲状腺功能减退症、抗维生素D佝偻病、骨软化症等。现世界各国销量较大的 是丹麦Leo制药公司生产的阿法骨化醇产品，我国从1997年开始有国产产品上 市，目前国内市场上主要有阿法骨化醇的片剂和胶丸，剂型单调、普通，受到 崩解、药物释放等因素的影响，给药时间间隔短，有效血药浓度波动大，吸收、 治疗效果不理想。

缓释制剂是指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型，服 用后药物从剂型中缓慢均匀释放，使人体获得平稳的治疗血药浓度，从而避免 了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适 应性。缓释颗粒是缓释制剂的一种，它相比缓释片和缓释胶囊服用更方便、灵 活，可使病人按照不同剂量服用，特别适于老人和儿童。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化， 提供一种阿法骨化醇缓释颗粒。该缓释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工 艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种阿法骨化醇缓释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的缓释 包衣层组成，所述速释颗粒芯由阿法骨化醇和填充剂组成，所述缓释包衣层由 缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量份数比记：

其中，缓释材料与增塑剂的重量比优选为4:1～2:1；最优选地，缓释材料 与增塑剂的重量比为3:1。

其中，所述填充剂为山梨醇；所述缓释材料为乙基纤维素或硬脂酸；所述 增塑剂是葵二酸二丁酯或甘油；所述致孔剂是蔗糖；所述抗粘剂是滑石粉。

其中，所述缓释材料优选为硬脂酸；所述增塑剂优选为葵二酸二丁酯。

本发明的阿法骨化醇缓释颗粒可以按下述方法制备：

(1)取阿法骨化醇与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成10～14 目的速释颗粒芯，备用；

(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣 液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干 燥后得到阿法骨化醇缓释颗粒。

本发明涉及的阿法骨化醇缓释颗粒具有以下有益效果：

(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效 时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2)服用方便，可以按照不同剂量给药，方便老人和儿童服用。

(3)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产 应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本发明的优点和 特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的 范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和 范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替 换均落入本发明的保护范围内。

一种阿法骨化醇缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)取阿法骨化醇与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成10～14 目的速释颗粒芯，备用；

(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣 液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干 燥后得到阿法骨化醇缓释颗粒。

实施例1～4阿法骨化醇缓释颗粒的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，制得四个实施例的阿法骨化醇缓释颗 粒。其中，“/”代表未使用。

试验例1实施例1～4所得阿法骨化醇缓释颗粒的释放度测定

根据《中华人民共和国药典》2010年版（二部）附录中“缓、控释制剂指 导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1～4所 制得的阿法骨化醇缓释颗粒适量（约100mg），按照《中华人民共和国药典》2010 年版附录XD第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百 分率。测定结果见表1。

表1实施例1～4阿法骨化醇缓释颗粒释放度考察表（溶出介质：0.25%十 二烷基硫酸钠）

  1h 2h 4h 8h 12h 16h 20h 24h 实施例1 19.4% 38.3% 56.3% 76.5% 91.4% 100.1%     实施例2 20.7% 40.3% 59.8% 78.7% 93.6% 100.0%    

实施例3 15.5% 30.3% 46.9% 70.4% 83.8% 92.3% 100.0%   实施例4 17.2% 33.1% 47.4% 72.5% 87.6% 100.1%    

从表1可以看出，实施例1～4所制得的缓释颗粒释放速度合适，释药平稳， 可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例3的缓释颗 粒在20小时内缓慢释放，说明使用硬脂酸为缓释材料，使用葵二酸二丁酯为增 塑剂所制成的阿法骨化醇缓释颗粒效果最佳。

实施例5～7阿法骨化醇缓释颗粒的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，每个实施例分别制得阿法骨化醇缓释 颗粒。实施例5的缓释材料与增塑剂的重量比为4：1，实施例6的缓释材料与 增塑剂的重量比为3：1，实施例7的缓释材料与增塑剂的重量比为2：1。

    实施例5 实施例6 实施例7   阿法骨化醇 0.275mg 0.275mg 0.275mg 填充剂 山梨醇 700g 700g 700g 缓释材料 硬脂酸 200g 187.5g 166.7g 增塑剂 葵二酸二丁酯 50g 62.5g 83.3g 致孔剂 蔗糖 50g 50g 50g 抗粘剂 滑石粉 100g 100g 100g

试验例2实施例5～7所得的阿法骨化醇缓释颗粒释放度测定

测定方法同试验例1。测定结果见表2。

表2实施例5～7阿法骨化醇缓释颗粒释放度考察表（溶出介质：0.25%十 二烷基硫酸钠）

  1h 2h 4h 8h 12h 16h 20h 24h 实施例5 19.5% 38.6% 54.5% 69.9% 85.2% 93.1% 100.0%   实施例6 14.8% 28.5% 43.2% 57.2% 70.1% 80.3% 90.8% 100.1% 实施例7 16.5% 32.3% 45.8% 69.3% 75.7% 88.4% 100.0%  

从表2可知，实施例5的阿法骨化醇缓释颗粒在24小时内缓慢释放，说明 当使用硬脂酸为缓释材料，使用葵二酸二丁酯为增塑剂，缓释材料与增塑剂的 重量之比为3:1时，所制得的阿法骨化醇缓释颗粒缓释的缓释效果最好。