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1、(10)申请公布号 CN 102920650 A (43)申请公布日 2013.02.13 CN 102920650 A *CN102920650A* (21)申请号 201210439479.X (22)申请日 2012.11.07 A61K 9/00(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 8/36(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61Q 5/02(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) (71)申。
2、请人 大连医科大学 地址 116044 辽宁省大连市旅顺口区旅顺南 路西段九号 (72)发明人 高东雁 姚继红 刘健 田晓峰 侯翔宇 韩翔飞 郝蕴超 王跃 (74)专利代理机构 大连非凡专利事务所 21220 代理人 闪红霞 (54) 发明名称 鼠尾草酸固体分散体及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开一种明显改善鼠尾草酸溶出性 能， 提高口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体 及其制备方法， 鼠尾草酸固体分散体由鼠尾草酸 原料和载体材料组成， 所述鼠尾草酸原料和载体 材料的质量比为 1 ： 210， 所述鼠尾草酸原料中鼠 尾草酸的质量比为 20%100%， 所述载体材料是聚 维酮和泊洛沙姆中的至。
3、少一种。制备方法依次按 如下步骤进行 ： 制备鼠尾草酸原料和载体材料的 有机溶剂溶液， 混匀， 所述有机溶剂为无水乙醇、 95% 的乙醇、 丙酮或乙酸乙酯中的一种 ； 减压干燥 或喷雾干燥除去有机溶剂， 即得鼠尾草酸固体分 散体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 1/1 页 2 1. 一种鼠尾草酸固体分散体， 其特征在于 ： 由鼠尾草酸原料和载体材料构成， 所述 鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为 1 ： 210， 所述鼠尾草酸原料中鼠尾草酸的质。
4、量比为 20%100%， 所述载体材料是聚维酮和泊洛沙姆中的至少一种。 2. 根据权利要求 1 所述鼠尾草酸固体分散体， 其特征在于 ： 所述聚维酮为聚维酮 K25、 聚维酮k30、 聚维酮k29/32、 聚维酮S630、 聚维酮K90中的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊洛沙 姆 188、 泊洛沙姆 407、 泊洛沙姆 237、 泊洛沙姆 338 中的至少一种。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述鼠尾草酸固体分散体， 其特征在于 ： 所述鼠尾草酸原料和 载体材料的质量比为 1 ： 8。 4. 一种如权利要求 1 所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法， 其特征在于依次按如下步 骤进行 ： a. 制备鼠。
5、尾草酸原料和载体材料的有机溶剂溶液， 所述有机溶剂为无水乙醇、 95% 的 乙醇、 丙酮或乙酸乙酯中的一种 ； b. 减压干燥或喷雾干燥除去有机溶剂。 5. 根据权利要求 4 所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法， 其特征在于所述 a 步骤是分 别将鼠尾草酸原料和载体材料溶于有机溶剂， 之后将所得两液体混匀。 6. 根据权利要求 4 所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法， 其特征在于所述 a 步骤是将 鼠尾草酸原料与载体材料混合后溶于有机溶剂。 7. 根据权利要求 4、 5 或 6 所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法， 其特征在于所述 b 步 骤减压干燥或喷雾干燥的温度为 4060。 权 利 要 求 书。
6、 CN 102920650 A 2 1/6 页 3 鼠尾草酸固体分散体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物组合物领域， 具体涉及一种可明显改善鼠尾草酸溶出性能， 提高 口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体及其制备方法。 背景技术 0002 鼠尾草酸 （Carnosic acid， CA） 是一种双萜酚类化合物， 具有非常强的抗氧化作 用， 其分子式 ： C20H28O4； 分子量 ： 332.43， 具有下述化学结构 ： 可从唇形科迷迭香属植物迷迭香 （Rosmarinus officinalisL） 或鼠尾草属植物鼠尾草 （Salvia officinallis L.） 中提取， 。
7、亦可用化学合成的方法制备。 0003 目前， 鼠尾草酸作为一种天然脂溶性抗氧化剂， 已被广泛应用于食物的香料、 饮料 和化妆品领域。研究发现鼠尾草酸还具有抗科萨病毒、 抗癌、 抗菌、 神经保护等多种药理活 性， 具有良好的开发应用前景。 但是， 由于鼠尾草酸水中极难溶解， 以蒸馏水为溶出介质时， 1 小时内溶出不到 50%， 大大限制了其口服吸收过程， 表现为口服后生物利用度低 （大鼠口 服绝对生物利用度为 30.2%10.8%） ， 个体差异显著， 不利于疗效的发挥， 阻碍了其进一步 开发应用。 0004 固体分散体是指药物以分子、 胶态、 微晶或无定形等状态高度分散在适宜的载体 材料中制成。
8、的一种固体分散制剂， 采用不同的载体材料或制备方法对药物溶出速度影响巨 大。 虽然有关于个别药物固体分散体的相关报道， 但迄今为止， 尚未见有关鼠尾草酸固体分 散体及其制备方法的研究报道。 发明内容 0005 本发明是针对鼠尾草酸水溶性差、 口服生物利用度低、 个体差异大、 稳定性差等缺 陷， 提供一种明显改善鼠尾草酸溶出性能， 提高口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体及 其制备方法。 0006 本发明的技术解决方案是 ： 一种鼠尾草酸固体分散体， 其特征在于 ： 含有鼠尾草 酸原料和载体材料， 所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为 1 ： 210， 所述鼠尾草酸原料 中鼠尾草酸的质量比为 20。
9、%100%， 所述载体材料是聚维酮和泊洛沙姆中的至少一种。 0007 所述聚维酮为聚维酮 K25、 聚维酮 k30、 聚维酮 k29/32、 聚维酮 S630、 聚维酮 K90 中 的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、 泊洛沙姆407、 泊洛沙姆237、 泊洛沙姆338中的 至少一种。 0008 所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为 1 ： 8。 说 明 书 CN 102920650 A 3 2/6 页 4 0009 一种上述鼠尾草酸固体分散体的制备方法， 其特征在于依次按如下步骤进行 ： a. 制备鼠尾草酸原料和载体材料的有机溶剂溶液， 混匀， 所述有机溶剂为无水乙醇、 95% 的乙。
10、醇、 丙酮或乙酸乙酯中的一种 ； b. 减压干燥或喷雾干燥除去有机溶剂。 0010 所述 a 步骤是分别将鼠尾草酸原料和载体材料溶于有机溶剂， 之后将先后所得两 液体混匀。 0011 所述 a 步骤是将鼠尾草酸原料与载体材料混合后溶于有机溶剂， 混匀。 0012 所述 b 步骤减压干燥或喷雾干燥的温度为 2060， 优选为 4060。 0013 本发明通过将鼠尾草酸制备成固体分散体， 改善了鼠尾草酸亲水性， 增大了鼠尾 草酸的溶解度， 提高了鼠尾草酸的溶出速度 （40 分钟时溶出度接近 100%） ， 而且本发明所述 的鼠尾草酸固体分散体制备方法简单， 成本低。 附图说明 0014 图 1 是。
11、鼠尾草酸及本发明实施例 1、 2、 3 在 pH6.8 的磷酸缓冲液中的溶出曲线。 0015 图 2 是鼠尾草酸及本发明实施例 2、 4、 5、 6 在 pH6.8 的磷酸缓冲液中的溶出曲线。 0016 图 3 是鼠尾草酸及其本发明实施例 2 的差示热扫描图谱。 0017 图 4 是鼠尾草酸及其本发明实施例 2 的 X 射线衍射图谱。 0018 图 5 是大鼠口服鼠尾草酸及本发明实施例 2 的药时曲线。 0019 图 6 是大鼠口服鼠尾草酸及本发明实施例 4 的药时曲线。 具体实施方式 0020 本发明实施例所用鼠尾草酸原料中的鼠尾草酸购自 Sigma 公司， 迷迭香提取物购 自海南省海口舒普。
12、生物科技有限公司。 0021 实施例 1 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比 65%） 1.0g， 称取聚维酮 K30（PVP k30） 2.0g， 加入无水乙醇 100ml 使之完全溶解， 40加热， 减压干燥， 直至除去乙醇， 继续真空干 燥， 即得鼠尾草酸固体分散体。 0022 实施例 2 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比 65%） 1.0g， 称取聚维酮 K30（PVP k30） 8.0g， 加入 95% 乙醇 100ml 使之完全溶解， 60加热， 减压干燥， 直至除去乙醇， 即得鼠尾草 酸固体分散体。 0023 实施例 3 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质。
13、量百分比 65%） 1.0g， 加入无水乙醇 20ml 使之完全溶 解， 得液体 A ； 称取聚维酮 K30 （PVP k30） 10.0g， 加入 95% 乙醇 80ml 使之完全溶解， 得液体 B ； 将所得液体 A 和液体 B 混匀后 60加热， 减压干燥， 直至除去乙醇， 继续真空干燥， 即得 鼠尾草酸固体分散体。 0024 实施例 4 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比65%） 1.0g， 称取8.0g泊洛沙姆188， 加入无 水乙醇 100ml 使之完全溶解， 40加热， 减压干燥， 直至除去乙醇， 即得鼠尾草酸固体分散 说 明 书 CN 102920650 A 4 3/。
14、6 页 5 体。 0025 实施例 5 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比 65%） 1.0g， 称取聚维酮 K25（PVP k25） 8.0g， 加入无水乙醇 100ml 使之完全溶解， 混匀， 60加热， 喷雾干燥， 除去乙醇， 即得鼠尾 草酸固体分散体。 0026 实施例 6 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比 65%） 1.0g， 称取聚维酮 S630 （PVP S630） 8.0g， 加入无水乙醇 100ml 使之完全溶解， 混匀， 60加热， 减压干燥， 直至除去乙醇， 即得 鼠尾草酸固体分散体。 0027 实施例 7 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分。
15、比 65%） 1.0g， 称取聚维酮 K29/32（PVP k29/32） 6.0g， 加入无水乙醇 100ml 使之完全溶解， 混匀， 40加热， 减压干燥， 直至除去乙 醇， 即得鼠尾草酸固体分散体。 0028 实施例 8 ： 称取迷迭香提取物 （含鼠尾草酸质量百分比 65%） 1.0g， 加入无水乙醇 20ml 使之完全溶 解， 得液体 A ； 称取聚维酮 K90（PVP k90） 2.0g 和聚维酮 K25（PVP k25） 4.0g 加入无水乙 醇 80ml 使之完全溶解， 得液体 B ； 将所得液体 A 和液体 B 混匀后， 60加热， 减压干燥， 直至 除去乙醇， 即得鼠尾草酸固。
16、体分散体。 0029 实施例 9 ： 称取鼠尾草酸1.0g， 加入丙酮20ml使之完全溶解， 得液体A ； 称取聚维酮k25 （PVP k25） 4.0 g 和泊洛沙姆 407 4.0g， 加入丙酮 80ml 使之完全溶解， 得液体 B ； 将所得液体 A 和液体 B 混合后 40加热， 减压干燥， 直至除去丙酮， 即得鼠尾草酸固体分散体。 0030 实施例 10 ： 称取鼠尾草酸 1.0g， 加入乙酸乙酯 20ml 使之完全溶解， 得液体 A ； 称取 4.0g 泊洛沙姆 237， 4.0g 泊洛沙姆 338 加入乙酸乙酯 80ml 使之完全溶解， 得液体 B ； 将所得液体 A 和液体 B。
17、 混合后 20减压干燥， 直至除去乙酸乙酯， 即得鼠尾草酸固体分散体。 0031 本发明制备的鼠尾草酸固体分散体可以采用现有技术， 加入药用辅料制成各种制 剂， 如胶囊、 片剂、 颗粒剂、 混悬剂、 栓剂、 凝胶剂等剂型， 可通过胃肠道、 口腔、 直肠等给药途 径应用。 0032 本发明制备的鼠尾草酸固体分散体可以同现有技术用于保健食品添加剂。 0033 本发明制备鼠尾草酸固体分散体可以同现有技术用于美容、 护肤、 洗发等化妆品 领域。 0034 下面通过溶解度、 溶出曲线、 差示热扫描分析、 X- 射线衍射及大鼠口服生物利用度 试验结果的比较， 来进一步说明本发明所述鼠尾草酸固体分散体的有益。
18、效果和实用性。 0035 一鼠尾草酸固体分散体提高鼠尾草酸在不同溶剂中的溶解度 取鼠尾草酸、 鼠尾草酸与载体聚维酮 k30（PVP k30） 直接混合得到的物理混合物及根 据实施例 2 制备得到的鼠尾草酸固体分散体粉末适量， 分别加入适量溶剂， 超声 30min， 然 后放入37C水浴振摇， 直至达到溶解平衡 （以上清液中鼠尾草酸浓度变化小于0.5%， 为溶 解平衡） 。分别取样 5ml， 用 0.8m 滤膜过滤， 以溶剂为空白对照， 在 284nm 处测量吸光度 说 明 书 CN 102920650 A 5 4/6 页 6 值， 采用外标一点法计算鼠尾草酸的含量。计算鼠尾草酸在各种溶剂中的溶。
19、解度。结果表 明， 鼠尾草酸固体分散体能显著增大鼠尾草酸在水、 0.1MHCl、 磷酸缓冲液 （pH6.8） 中的溶解 度， 增溶效果远远强于鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的物理混合物 （结果见表 1） 。 0036 表 1 鼠尾草酸及其固体分散体在不同溶剂中的溶解度 （mg/100ml， 37， n=3） 溶解度水0.1MHCl磷酸缓冲液 （pH6.8） 鼠尾草酸4.650.902.560.4317.53.5 本发明实施例 228.74.8539.26.4144579 鼠尾草酸与聚维酮 k30 物理混合物4.580.534.930.9833.40.36 二、 鼠尾草酸固体分散体提高鼠尾草酸的。
20、溶出度 按中国药典 2010 年版溶出度实验方法， 采用桨法测定鼠尾草酸溶出曲线。其中转速 50rpm， 温度 37 0.5， 溶出介质为 pH6.8 磷酸缓冲液。以鼠尾草酸为对照， 测定本发明 具体实施例中制备的鼠尾草酸固体分散体在体外的溶出曲线。结果表明， 鼠尾草酸与聚维 酮 k30 按照不同比例制成固体分散体 （根据实施例 1、 实施例 2、 和实施例 3 制备待测样品） 后， 其溶出速度和程度均显著提高 （结果见附图 1） ， 而鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的 物理混合物对鼠尾草酸溶出无明显促进作用。 0037 图中 ：是鼠尾草酸与载体材料质量比 =1:0。 0038 是鼠尾草酸与载。
21、体材料直接混合得到的物理混合物。 0039 是本发明实施例 1。 0040 是本发明实施例 2。 0041 是本发明实施例 3。 0042 选择按照具体实施例 2、 实施例 4、 实施例 5 和实施例 6 制备的鼠尾草酸固体分散 体样品， 按照上述条件， 测定溶出曲线。研究结果显示， 本发明所述载体材料与鼠尾草酸制 备成固体分散体， 均能够显著改善鼠尾草酸的溶出性能， 40 分钟时溶出度接近 100%（结果 见图 2） 。 0043 图中 ： 是鼠尾草酸。 0044 是本发明实施例 2。 0045 是本发明实施例 4。 0046 是本发明实施例 5。 0047 是本发明实施例 6。 0048 。
22、实验表明 ： 当鼠尾草酸与优选载体制备成固体分散体后， 40 分钟时溶出度接近 100%， 显著提高了鼠尾草酸体外溶出性能。 0049 三、 鼠尾草酸固体分散体的差示热扫描分析 采用动态热流式扫描 （NETZSCH-Geratebau GmbH， 德国， DSC/1/G Phoenix， 以金属铝 作为参照试剂， 测定鼠尾草酸、 鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的的物理混合物、 固体分 散体 （根据实施例 2 制备） 差示热扫描曲线。结果显示， 鼠尾草酸形成固体分散体后， 鼠尾 草酸吸热峰消失， 载体材料聚维酮K30的吸热峰前移 ； 而鼠尾草酸与载体材料聚维酮K30直 接物理混合后， 鼠尾草酸吸。
23、热峰前移， 聚维酮 K30 吸热峰后移， 合并成为一个较为宽的吸热 峰。试验结果表明鼠尾草酸与聚维酮 K30 不是简单的物理混合物， 而是形成了无定型态固 体分散体 （结果见附图 3） 。 说 明 书 CN 102920650 A 6 5/6 页 7 0050 图中 ： “CA” 是鼠尾草酸 ； “PVP K30” 是聚维酮 k30 ； “MIX” 是鼠尾草酸与聚维酮 k30 物理混合物 （质量比是 1:8） ； “CA-SD” 是本发明实施例 2 制备的鼠尾草酸固体分散体。 0051 四、 鼠尾草酸固体分散体的 X- 射线衍射分析 X 射线衍射仪测定条件 ： 采用 Bruker D8 仪器，。
24、 Cu 靶 -K辐射，l = 0.15406 nm， 电压 50kV， 电流 200mA， 扫描速度 4 /min， 扫描范围 850。测定鼠尾草酸、 鼠尾草酸与载体材 料的物理混合物、 固体分散体 （根据具体实施例2制备的样品） X-射线衍射分析。 结果显示， 鼠尾草酸有数个强衍射峰， 表明鼠尾草酸为晶体 ； 载体 PVP k30 为无定形物， 未检测到特征 衍射峰。 物理混合物中清晰可见鼠尾草酸的晶体衍射峰， 而形成固体分散体后， 鼠尾草酸特 征性衍射峰消失。试验结果提示鼠尾草酸与载体材料不是简单的物理混合物， 而是形成了 无定型态固体分散体 （结果见附图 4） 。 0052 图中 ： “。
25、CA” 是鼠尾草酸 ； “PVP K30” 是聚维酮 k30 ； “MIX” 是鼠尾草酸与聚维酮 k30 物理混合物 （质量比是 1:8） ； “CA-SD” 是本发明实施例 2 的鼠尾草酸固体分散体。 0053 实验三和实验四结果都表明， 本发明所述鼠尾草酸固体分散体不是简单的药物与 载体材料的物理混合物， 而是本发明使药物与载体形成了无定型态， 从而达到增大鼠尾草 酸溶解度， 提高鼠尾草酸溶出度的目的。 0054 五、 大鼠口服鼠尾草酸固体分散体的生物利用度 取健康雄性 Sprague-Dawley（SD） 大鼠， 禁食不禁水 12 小时后， 分为鼠尾草酸混悬液 组和鼠尾草酸固体分散体组，。
26、 每组 6 只。灌胃给药后， 于一定时间点从眶后静脉丛取血， 肝 素抗凝， 3000 转每分钟离心 10 分钟得到血浆。鼠尾草酸来源于迷迭香脂溶性提取物 （购自 海南省海口舒普生物科技有限公司） 。鼠尾草酸固体分散体是根据实施例 2 和实施例 4 制 备得到固体分散体 1 和固体分散体 2。鼠尾草酸标准品购自 Sigma 公司。采用高效液相测 定血浆中鼠尾草酸含量。参照相对生物利用度测定方法， 数据采用 3p97 软件计算 AUC 值， 计算相对生物利用度。各组给药剂量均相当于鼠尾草酸 40mg/kg。平均药时曲线见附图 5 和图 6。结果 SD 大鼠口服鼠尾草酸组 8086 g/ml.min。
27、3175 g/ml.min， 固 体分散体 1 和 2 组 分别为 10797 g/ml.min2332 g/ml.min 和 12514g/ ml.min886 g/ml.min， 相对生物利用度分别为为 133.5%14.4% 和 154.8%11.0% ； 口 服鼠尾草酸组峰浓度 Cmax为 29.47g/ml13.03g/ml， 固体分散体 1 组和 2 组分别达到 39.0g/ml2.74g/ml和53.14g/ml14.54g/ml， Cmax分别提高了1.3倍和1.8倍。 可见， 本发明所述鼠尾草酸固体分散体能够显著提高鼠尾草酸的血药浓度和口服生物利用 度， 从而增强鼠尾草酸在体。
28、内的药理活性。 0055 图 5 中 ： “鼠尾草酸” 是口服鼠尾草酸组 ； “鼠尾草酸 -PVPk30 固体分散体” 是本发明实施例 2。 说 明 书 CN 102920650 A 7 6/6 页 8 0056 图 6 中 ： “鼠尾草酸” 是口服鼠尾草酸组 ； “鼠尾草酸 - 泊洛沙姆 188 固体分散体” 是本发明实施例 4。 说 明 书 CN 102920650 A 8 1/3 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102920650 A 9 2/3 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102920650 A 10 3/3 页 11 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102920650 A 11 。