技术领域
本发明涉及药品制剂及其制备方法技术领域，具体涉及一种全水溶性基质的聚维酮碘膏剂的组方及其制备方法。
背景技术
聚维酮碘是一种广谱高效的消毒防腐药，对多种细菌、芽胞、病毒、真菌等均有杀灭作用。其作用机制是聚维酮碘接触到创面或患处后，能解聚释放出碘而发挥杀菌作用。聚维酮碘对组织刺激性小，很适合应用于皮肤、黏膜感染的治疗。临床上常将其用于烧伤、烫伤、创伤感染、念珠菌性外阴阴道病、细菌性阴道病及混合感染性阴道炎等的治疗，也可用于治疗痔疮。《中国药典》2010年版（二部）收载有聚维酮碘乳膏、栓剂、溶液剂、凝胶剂等剂型。
聚乙二醇对皮肤无刺激性而且具有润滑性，不易氧化和酸败，用其制备的膏剂细腻润滑、粘稠度适中，涂展性能好，具有其他水溶性基质不可替代的优良特性。
制备一种含聚乙二醇的全水溶性基质的聚维酮碘膏剂，其优势在于：
①更适用于针对创伤性炎性感染以及妇科炎性病症的治疗。
创伤性炎性感染部位易产生多量渗出液，不宜用封闭性的油性基质。而水溶性基质能吸收组织渗出液，并使创面具有良好透气功能，使创面在药物消毒杀菌的同时渗出液可快速收敛排除，更有利于疾病的治疗。
②水溶性基质一般释放药物快，无油腻感，易涂布，有利于药物的快速起效和创面的涂展，加之易于清洗，不污染衣物，尤其是对治疗妇科炎性病症的腔道给药方式带来了便利。
③水溶性基质一般无水合作用，对药物的促渗透作用小于油性基质和乳膏型基质，这对于需局部外用作用于皮肤表面以及粘膜，不需体内吸收给药特点的制剂生产更加吻合。
此外，全水溶性基质膏剂，因无油性基质成分、且不需要乳化成乳，在440℃条件下膏体流变性无显著改变，久贮膏体也不酸败、不发生分层液化等现象，其稳定性更好，故全水溶性基质的聚维酮碘膏剂具有良好的性能优势。
但是，要制备出稳定的并可规模化生产的、以聚维酮碘为主药的含聚乙二醇的全水溶性基质的膏剂，存在很多技术难题：
1、碘与辅料聚乙二醇的相互作用的问题
聚乙二醇分子两端存在有羟基，当与碘等强氧化剂配伍时易发生相互作用，既能被酯化又能醚化（《药剂辅料大全》，四川科技出版社，P759~763）。因此，会影响膏体理化性质的改变，更重要的是会对主药成分在制剂产品中的含量暨产品的稳定性造成影响。
2、规模化生产过程中，制备工艺的可操作性问题
主药分散时间长的问题：要制备出膏体粘稠度合适的聚维酮碘膏剂，配方中纯化水用量一般均须控制在20%以下，否则无法形成半固体形态。在此条件下，加入聚维酮碘后，会形成十分粘稠难以分散的团状物，短时间根本无法溶解或者分散，需耗费十数小时搅拌才能分散开（而且不是溶解），这也为下步的均匀混合带来很大困难。
主药的加入温度问题：由于碘的易挥发性，所以聚维酮碘加入的温度一般控制在50℃以内。温度越高，加入搅拌的时间越长，碘的挥发越多，聚维酮碘的含量就越低。
对比文献1（聚维酮碘乳膏处方工艺的改进《制剂技术》，2007，16，24，P42）也是全部采用水溶性基质制备而成，处方中含聚维酮碘10%、丙三醇6%、纯化水14%，剩余为聚乙二醇-400及聚乙二醇-4000。其制作方法为：称取纯化水与丙三醇混合均匀，逐步将聚维酮碘加入混合液中，搅拌使之溶化，然后慢慢加入已完全熔融的聚乙二醇400，置水浴上加热温度控制在50℃；再取聚乙二醇4000置水浴加热熔融至55~60℃，冷却至50℃，加入前者中，边加边搅拌并通入循环冷却水，继续搅拌至30℃以下成膏。
我们按上述对比文献1的方法进行制备聚维酮碘膏剂的试验，但结果发现该处方工艺存在以下不足之处：
①当聚维酮碘加入到纯化水和丙三醇中时，会形成极其粘稠难以分散的团状物，短时间根本无法溶解或者分散，需耗费长达十数小时搅拌方能分散开，但也不可能溶解，且有明显的细小颗粒物，这为下步的均匀混合带来很大困难，详情见表1数据。
表1按对比文献1制备聚维酮碘膏剂（加入聚乙二醇之前）不同搅拌时间分散状况表
②控制温度在50℃加入聚维酮碘，并50℃保温搅拌直至聚维酮碘全部均匀分散，但整个溶解过程必须耗费10小时以上，方能降温成膏，制备出性状符合中国药典质量标准要求的膏体，其工艺过程时间长，不利于规模化生产，详情见表2数据。
表2按对比文献1制备聚维酮碘膏剂（加入聚乙二醇之后）不同搅拌时间分散状况表
③聚乙二醇分子两端的羟基，可与碘发生相互配伍作用，最终影响成品的稳定性。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种含聚乙二醇的全水溶性基质的聚维酮碘膏剂及其制备方法，该膏剂能有效解决聚维酮碘与聚乙二醇的配伍问题、聚维酮碘膏剂制备时间过长，不利于规模化生产的问题以及聚维酮碘膏剂在生产制备及储存过程中的稳定性问题。
为了解决现有技术中的上述问题，本发明采取了如下技术措施：
一种聚维酮碘膏剂，其特征在于包含如下组分：聚维酮碘、碘酸钾、聚乙二醇-400、聚乙二醇-4000、基质保护剂、丙三醇、十二烷基硫酸钠和纯化水。
其中，基质保护剂为木糖醇或山梨醇。
进一步，所述聚维酮碘膏剂的各组分重量百分比含量如下：
聚维酮碘10%、碘酸钾0.1~0.5%、聚乙二醇-40020~31%、聚乙二醇-4000 20~30%、基质保护剂5~15%、丙三醇15~20%、十二烷基硫酸钠0.5~2.0%、纯化水7.5~15%。
上述配方的聚维酮碘膏剂的制备方法的步骤如下：
（1）取聚乙二醇-400和聚乙二醇-4000共置于容器内，78~82℃加热30分钟熔化并搅拌均匀，保温备用；
（2）取木糖醇或山梨醇，加入丙三醇搅拌15分钟溶散后倾入步骤（1）的容器内，78~82℃搅拌15分钟后继续保温备用；
（3）取十二烷基硫酸钠和纯化水共置于另一容器内，78~82℃加热搅拌15分钟溶解完全；
（4）在78~82℃下将上述两容器内的物料导入混合罐内搅拌15分钟混合均匀；
（5）降温至60~65℃，在搅拌状态下依次加入20wt%的碘酸钾水溶液（用原料中的一部分纯化水配制）和聚维酮碘粉末，均质机均质1~1.5小时；
（6）冷却至膏体形成，脱气，成膏。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
①针对聚乙二醇分子两端的羟基，既能酯化又能醚化，与碘等强氧化剂配伍易发生相互作用的问题，采用在处方中增加了基质保护剂木糖醇或山梨醇，木糖醇或山梨醇具抗氧化作用，在碘存在的情况下，较之聚乙二醇先被氧化，因而有效保护了聚乙二醇两端的羟基，使其不被酯化或醚化。
②聚维酮碘是聚维酮与碘结合而成的无定形复合物,虽比碘性质稳定,但对光、高温仍不稳定，溶液状态下易分解。当有水存在时，聚维酮碘能不断地解离出碘，碘可与水反应生成HIO与I-，而HIO能进一步歧化生成HIO3，使反应继续进行下去，聚维酮碘不断减少，含量不断下降。为此，我们选择了碘酸钾作为工艺配制过程中的碘稳定剂。碘酸钾可使生成碘酸根离子的反应不易进行，从而有效避免或减缓了聚维酮碘在配制工艺中，遇湿热易离解的问题，增加了聚维酮碘制剂的稳定性。
③加入十二烷基硫酸钠作促分散剂。为解决聚维酮碘在膏剂制作中的快速分散溶解问题，我们曾试图通过增加处方中纯化水的比例来克服，但水量的增加明显影响了聚乙二醇的成膏性能，当处方中纯化水的重量百分比超过20%时，难以成膏。因此在控制水量的条件下，为解决聚维酮碘的集聚成团、分散不易的问题，我们选择采用十二烷基硫酸钠作促分散剂，在相同水量条件下，加入十二烷基硫酸钠后，其分散速度更快，且不易聚集成团。
④以固体粉末形式缓缓加入聚维酮碘，避免了聚维酮碘先与处方中的水混合后易形成粘稠团状，造成聚维酮碘难于分散而使溶解时间大大延长的弊端。
⑤由于在事先采用加入木糖醇或山梨醇作基质保护剂、碘酸钾作稳定剂和十二烷基硫酸钠作促分散剂、聚维酮碘固体粉末加入法的前提下，在密闭容器中通过均质机均质搅拌，使聚维酮碘快速分散溶解时，我们可将聚维酮碘的加入后保温溶解温度由对比文献1所述的50℃提升到60~65℃，并使此搅拌过程由原10小时以上缩短为1~1.5小时，大幅缩短了制备工艺时间，并有效控制了工艺过程中碘的含量损失，更利于规模化工艺生产。
总之，本发明克服了采用聚乙二醇作聚维酮碘膏剂基质易发生配伍相互作用问题，并得到了聚维酮碘在膏剂制备中的快速分散方法。该方法简便易行，适合工业化生产，用此方法生产的产品，经稳定性试验观察，各项指标均符合中国药典法定标准要求。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例进一步阐述本发明请求保护的技术方案，但本发明要求保护的范围并不局限于下述实施例。
实施例1：
一种聚维酮碘膏剂，其组分及用量如下：
组分名称 用量（kg） 组分的质量百分比 聚维酮碘 25 10% 碘酸钾 0.25 0.1% 聚乙二醇-400 60 24% 聚乙二醇-4000 50 20% 木糖醇 37.5 15% 丙三醇 50 20% 十二烷基硫酸钠 5 2.0% 纯化水 22.25 8.9% 合计 250 100%
上述配方的聚维酮碘膏剂的制备工艺步骤如下：
（1）取聚乙二醇-400和聚乙二醇-4000共置于容器内，78~82℃加热30分钟熔化并搅拌均匀，保温备用；
（2）取木糖醇，加入丙三醇搅拌15分钟溶散后倾入上述步骤（1）的容器内，78~82℃搅拌15分钟后继续保温备用；
（3）取十二烷基硫酸钠和纯化水（纯化水的用量为配方量扣除步骤（5）中配制20wt%的碘酸钾溶液用水后的余量，以下实施例同）共置于另一容器内，78~82℃加热搅拌15分钟溶解完全；
（4）在78~82℃下将上述两容器内的物料导入混合罐内搅拌15分钟混合均匀；
（5）降温至60~65℃，在搅拌状态下依次加入20wt%的碘酸钾水溶液和聚维酮碘粉末，均质机均质1.2小时；
（6）冷却至膏体形成，脱气，成膏。
实施例2：
一种聚维酮碘膏剂，其组分及用量如下：
组分名称 用量（kg） 组分的质量百分比 聚维酮碘 25 10% 碘酸钾 0.5 0.2%
聚乙二醇-400 52.5 21% 聚乙二醇-4000 65 26% 木糖醇 25 10% 丙三醇 45 18% 十二烷基硫酸钠 1.25 0.5% 纯化水 35.75 14.3% 合计 250 100%
上述配方的聚维酮碘膏剂的制备工艺步骤如下：
（1）取聚乙二醇-400和聚乙二醇-4000共置于容器内，78~82℃加热30分钟熔化并搅拌均匀，保温备用；
（2）取木糖醇，加入丙三醇搅拌15分钟溶散后倾入上述步骤（1）的容器内，78~82℃搅拌15分钟后继续保温备用；
（3）取十二烷基硫酸钠和纯化水共置于另一容器内，78~82℃加热搅拌15分钟溶解完全；
（4）在78~82℃下将上述两容器内的物料导入混合罐内搅拌15分钟混合均匀；
（5）降温至60~65℃，在搅拌状态下依次加入20wt%的碘酸钾水溶液和聚维酮碘粉末，均质机均质1.4小时；
（6）冷却至膏体形成，脱气，成膏。
实施例3：
一种聚维酮碘膏剂，其组分及用量如下：
组分名称 用量（kg） 组分的质量百分比 聚维酮碘 25 10% 碘酸钾 1 0.4% 聚乙二醇-400 50 20% 聚乙二醇-4000 65 26% 山梨醇 25 10% 丙三醇 45 18% 十二烷基硫酸钠 1.5 0.6% 纯化水 37.5 15%
合计 250 100%
上述配方的聚维酮碘膏剂的制备工艺步骤如下：
（1）取聚乙二醇-400和聚乙二醇-4000共置于容器内，78~82℃加热30分钟熔化并搅拌均匀，保温备用；
（2）取山梨醇，加入丙三醇搅拌15分钟溶散后倾入上述步骤（1）的容器内，78~82℃搅拌15分钟后继续保温备用；
（3）取十二烷基硫酸钠和纯化水共置于另一容器内，78~82℃加热搅拌15分钟溶解完全；
（4）在78~82℃下将上述两容器内的物料导入混合罐内搅拌15分钟混合均匀；
（5）降温至60~65℃，在搅拌状态下依次加入20wt%的碘酸钾水溶液和聚维酮碘粉末，均质机均质1.0小时；
（6）冷却至膏体形成，脱气，成膏。
实施例4：
一种聚维酮碘膏剂，其组分及用量如下：
组分名称 用量（kg） 组分的质量百分比 聚维酮碘 25 10% 碘酸钾 1.25 0.5% 聚乙二醇-400 77.5 31% 聚乙二醇-4000 75 30% 山梨醇 12.5 5% 丙三醇 37.5 15% 十二烷基硫酸钠 2.5 1.0% 纯化水 18.75 7.5% 合计 250 100%
上述配方的聚维酮碘膏剂的制备工艺步骤如下：
（1）取聚乙二醇-400和聚乙二醇-4000共置于容器内，78~82℃加热30分钟熔化并搅拌均匀，保温备用；
（2）取山梨醇，加入丙三醇搅拌15分钟溶散后倾入上述步骤（1）的容器内，78~82℃搅拌15分钟后继续保温备用；
（3）取十二烷基硫酸钠和纯化水共置于另一容器内，78~82℃加热搅拌15分钟溶解完全；
（4）在78~82℃下将上述两容器内的物料导入混合罐内搅拌15分钟混合均匀；
（5）降温至60~65℃，在搅拌状态下依次加入20wt%的碘酸钾水溶液和聚维酮碘粉末，均质机均质1.5小时；
（6）冷却至膏体形成，脱气，成膏。
实施例1-4制得的聚维酮碘膏剂产品的检测结果见以下表3-表6：
表3各实施例制得的聚维酮碘膏剂的加速稳定性试验观察结果
表4各实施例制得的聚维酮碘膏剂与按对比文献1方法制备样品的加速稳定性比较
表5按对比文献1制备的聚维酮碘膏剂（加入聚乙二醇之后在60-65℃条件下保温搅拌）加速稳定性考察
表6各实施例制得的聚维酮碘膏剂与按对比文献1方法制备工艺时间对比
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