罗氟司特干粉吸入剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103536582 A (43)申请公布日 2014.01.29 CN 103536582 A (21)申请号 201310473038.6 (22)申请日 2013.10.12 A61K 9/72(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (71)申请人 云南龙海天然植物药业有限公司 地址 650011 云南省昆明市高新技术产业开 发区民办园 6 号地 (72)发明人 闫文娜 陈艳明 倪成良 (54) 发明名称 罗氟司特干粉吸入剂 (。

2、57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 含 有 3-( 环 丙 基 甲 氧 基 )-N-(3， 5- 二氯吡啶 -4- 基 )-4-( 二氟甲氧 基 ) 苯甲酰胺 ( 按其国际非专利名称， 下文称为 Roflumilast) 吸入制剂及其制备方法。它是以 Roflumilast 作为药用活性成分的吸入剂， 与药 学上可接受的辅料混合后形成药用组合物， 采取 干粉吸入剂经口腔给药或鼻腔给药形式。本发明 的工艺方法简单， 适合产业化规模， 且具有给药简 便、 药效迅速、 携带方便等特点。能有效地用于支 气管哮喘和慢性阻塞性肺炎。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19。

3、)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103536582 A CN 103536582 A 1/1 页 2 1. 本发明可为一种干粉吸入剂， 用于通过口腔吸入或鼻腔吸入。 2. 按权利要求 1 所述的吸入剂， 其特征在于， 它以 Roflumilast 干粉作为活性成分， 与药学上可接受的辅料混合形成药用组合物， 所述的 Roflumilast 及其辅料的微粉粒径在 0.5 100m 之间， 优选 1-10m， 更优选 4-6m。 3. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 必须添加一些药用辅料， 这些辅料包括 左旋。

4、糖苷、 山梨醇、 甲壳素、 羟甲基淀粉钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 海藻酸钠、 微晶 纤维素、 蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 棉籽糖、 麦芽糖醇、 甘露醇、 羟丙基 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 苏氨酸、 谷氨酸、 亮氨酸、 甘氨酸、 木糖醇、 丙氨酸、 门冬氨酸、 聚乙 烯吡咯烷酮其中的一种或几种。 4. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 如果有必要， 还需添加适量的表面活性成 分， 如泊洛沙姆、 二月桂酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二棕榈酰磷脂酰胆碱， 还可以加入适当的高 分子物质， 如预胶化淀粉、 阿拉伯明胶、 淀粉、 聚乙二醇、 聚乳酸、 聚。

5、乳酸一羟基乙酸中的一 种或几种。 5. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 需要加入一定量的抗静电剂。 6. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 活性成分 Roflumilast 占药剂总重量的 0.01 1， 抗静电剂占药剂总重量的 0 2。 7. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 采取胶囊型、 泡囊型或直接装填于干粉吸 入器内。 8.如权利要求2所述的吸入剂， 其特征在于， 每个制剂单位的活性成分Roflumilast的 重量为 20-640mcg， 优选 40-320mcg。 9. 如权利要求 2 所述的吸入剂， 其特征在于， 所述的将 Roflumila。

6、st 与抗静电剂、 药用 辅料进行混合的过程中， 向混合物内添加赋形剂， 所述赋形剂的粒径在 150 300m。 10. 如权利要求 1 所述的吸入剂， 其特征在于， 制备方法如下 ： 方法 1 将 Roflumilast 溶解于一定的溶媒介质中 ； 将抗静电剂及其它的药用辅料混合均匀 后， 加入该溶液制备软材， 制粒、 干燥， 过 100 目筛， 再将其置入球磨机研磨 1h， 当其粒径达 到 0.5-50m 时， 取其粉体， 装入胶囊、 泡囊或干粉吸入器内。 方法 2 将 Roflumilast 过 100 目筛， 与抗静电剂及其它的药用可接受辅料按照等量递加法分 别混匀三次， 再将其置入球。

7、磨机中研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 装入胶囊、 泡囊或 干粉吸入器。 权 利 要 求 书 CN 103536582 A 2 1/6 页 3 罗氟司特干粉吸入剂 技术领域 0001 本发明涉及药品技术领域， 尤其涉及磷酸二酯酶抑制剂药物， 特别是一种含有 Roflumilast 的吸入剂及其制备方法。 背景技术 0002 慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulminary Disease,COPD) 是一种常 见的、 具有气流阻塞特性的慢性支气管炎或肺气肿引起的呼吸道疾病。 世界卫生组织(WHO) 预测， 至 2030 年 COPD 将成为第三大致。

8、死性疾病。目前中国 COPD 的总体患病率为 8.2， 在中国患者人数已经超过 4000 万， 预计 2003 2033 年期间， 中国将会有 6500 万人死于 COPD， 已造成严重的社会经济负担。 0003 目前药物治疗方面有糖皮质激素气雾剂、 - 受体激动剂、 抗胆碱能药物、 茶碱类 药物， 但药物治疗多用于预防和控制症状， 减少急性加重的频率和严重程度， 提高运动耐力 和生活质量。因此开发能有效控制气道炎症的磷酸二酯酶 -4 抑制剂成为哮喘及 COPD 药物 的主要研究方向。 0004 Rroflumilast 是 1993 年由德国安达 (Altana) 公司开发， 是一个具有高选。

9、择性的 PDE-4 抑制剂， 并通过临床试验证实可用于 COPD 的治疗。欧盟于 2010 年 7 月 6 日批准该药 上市， 商品名为 Daxas， 2011 年 2 月美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准该药在美国上市。 目前的剂型是 Roflumilast 片剂， 规格为 500g 片， 使用方法为口服， 每天 500g， 一天 一次。 0005 然而， 在一些哮喘及慢性阻塞性肺炎发作的情况下， 需要立即给药并且发挥作用， 这就要求一种药物形式来代替口服给药的形式， 从而研制成功 Roflumilast 的一种吸入剂 型。 0006 经口腔或鼻腔给药的吸入剂有很多特点 ： 药物经吸入。

10、可快速沉降在肺部， 能避免 或减少对其他部位的毒副作用 ； 肺部吸收表面积大， 膜通透性高， 血流丰富， 药物吸收迅速 ； 肺部酶活性较低， 且无肝脏首过效应， 提高了生物利用度。目前已经有很多成功的范例， 如 噻托溴铵等。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种含有 Roflumilast 的吸入剂， 所述的这种含有 Roflumilast 的吸入剂是一种吸收迅速、 方便、 安全有效的给药制剂。 0008 本发明还提供了这种吸入剂的制备方法。 0009 本发明中， 在干粉吸入剂的实现过程中， 需要将药物与抗静电剂及其它药用可接 受辅料混合。 0010 进一步的， 活性成分Roflumi。

11、last占药剂总重量的0.011， 抗静电剂占药剂 总重量的 0 2。 0011 进一步的， 抗静电剂为生理可接受的抗静电剂。 说 明 书 CN 103536582 A 3 2/6 页 4 0012 进一步的， 这些辅料包括左旋糖苷、 山梨醇、 甲壳素、 羟甲基淀粉钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 海藻酸钠、 微晶纤维素、 蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 棉籽糖、 麦芽 糖醇、 甘露醇、 羟丙基 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 苏氨酸、 谷氨酸、 亮氨酸、 甘氨 酸、 木糖醇、 丙氨酸、 门冬氨酸、 聚乙烯吡咯烷酮其中的一种或几种。如果有必要， 还需添加 适量的表面。

12、活性成分， 如二月桂酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二棕榈酰磷脂酰胆碱等。如果有必 要， 还需添加适量的表面活性成分， 如泊洛沙姆、 二月桂酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二棕榈酰磷 脂酰胆碱， 还可以加入适当的高分子物质， 如预胶化淀粉、 阿拉伯明胶、 淀粉、 聚乙二醇、 聚 乳酸、 聚乳酸一羟基乙酸中的一种或几种。 0013 进一步的， 由于经肺部给药， 该药用组合物必须经过微分化处理， 就本发明而言 Roflumilast 及其辅料的微粉粒径优选 0.5 100m， 优选 1-10m， 更优选 4-6m。 0014 进一步的， 经微粉化处理后， 可以采取胶囊型、 泡囊型或直接装填于干粉吸入器 内。 。

13、0015 具体的， Roflumilast 的分子式为 ： (C17H14C12F2N2O3)。 0016 具体的， 每个制剂单位的活性成分 Roflumilast 的重量为 20-640mcg， 优选 40-320mcg。 0017 具体的， 由于 PDE4 抑制剂类活性成分在水中溶解度较低， 2l时， Roflumilast 在 水中的溶解度是0.53mgL(专利WO9501338)， 因而当需要高浓度的Roflumilast时最 好使用加溶剂。 在涉及的加溶剂范围内， 可以使用聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)、 聚氧乙烯 单油酸脱水山梨醇酯(吐温80)、 氯化苄乙氧铵(Triton-X。

14、-100)、 Lauromocrogol、 十二烷基 硫酸钠、 醇。 0018 本吸入剂的制备可以通过以下途径得到实现 ： 0019 方法一 0020 将 Roflumilast 溶解于一定得溶媒介质中 ； 将其它的药用辅料混合均匀后， 加入 该乙醇溶液制备软材， 制粒、 干燥， 过 100 目筛， 再将其置入球磨机研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 取其粉体， 装入胶囊、 泡囊或干粉吸入器内。 0021 方法二 0022 将 Roflumilast 过 100 目筛， 与其它的药用可接受辅料按照等量递加法分别混匀 三次， 再将其置入球磨机中研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-5。

15、0m 时， 装入胶囊、 泡囊或干粉吸 入器内。 0023 按本发明这样制得的具极好吸收特性的 Roflumilast 吸入剂可以方便地用于哮 喘和慢性阻塞性肺炎的治疗， 并能够迅速而简易地对所需部位给予限定量的药物。 此外， 该 吸入剂给药不产生对身体刺激， 也没有痛苦， 并且所述吸入剂在局部使用时并不需要如使 用油膏时需要洗除药物， 因而在使用时是非常方便的。 具体实施方式 0024 下列实施例说明本发明的优选实施例， 但并非用以限制本发明。 0025 实施例 1 0026 说 明 书 CN 103536582 A 4 3/6 页 5 0027 制备方法 ： 0028 将 Roflumila。

16、st 过 100 目筛， 乳糖、 甘氨酸、 微粉硅胶分别过 100 目筛， 按照等量递 加法分别混匀三次， 再将其置入球磨机中研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 置于胶囊填 充机内灌装 3 号胶囊 1000 粒。 0029 实施例 2 0030 0031 制备方法 ： 0032 将泊洛沙姆、 微晶纤维素分别过 100 目筛， 将 Roflumilast 溶解于 90乙醇中 ； 泊 洛沙姆、 微晶纤维素按照的等量递加法分别混匀三次， 加入溶将其它的药用辅料混合均匀 后， 加入该乙醇溶液有活性成分的乙醇溶液制备软材， 过 30 目筛制粒、 60干燥， 过 100 目 筛整粒， 再将其。

17、置入球磨机研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 置于胶囊填充机内灌装 3 号胶囊 1000 粒。 0033 实施例 3 0034 说 明 书 CN 103536582 A 5 4/6 页 6 0035 制备方法 ： 0036 将 Roflumilast 溶解于乙醇中 ； 羟丙基甲基纤维素、 左旋糖苷、 山梨醇按照等量递 加法分别混匀三次， 加入溶解有活性成分的乙醇溶液制备软材， 过 40 目筛制粒、 60干燥， 过100目筛整粒， 再将其置入球磨机研磨1h， 当其粒径达到0.5-50m时， 取其粉体， 定量装 入泡囊中， 约 1000 粒。 0037 实施例 4 0038 0039。

18、 制备方法 ： 0040 将 Roflumilast 过 100 目筛， - 环糊精、 亮氨酸分别过 100 目筛， 按照等量递加 法分别混匀三次， 再将其置入球磨机研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 取其粉体， 定量 装入泡囊中， 约 1000 粒。 0041 实施例 5 0042 说 明 书 CN 103536582 A 6 5/6 页 7 0043 制备方法 ： 0044 将 Roflumilast 溶解于乙醇中 ； 羟甲基淀粉钠、 海藻酸钠、 甲壳素、 - 环糊精、 甘 露醇按照等量递加法分别混匀三次， 加入溶解有活性成分的乙醇溶液制备软材， 过 40 目筛 制粒、 60。

19、干燥， 过 100 目筛整粒， 再将其置入球磨机研磨 1h， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 取其粉体， 定量装入泡囊中， 约 1000 粒。. 0045 实施例 6 0046 0047 制备方法 ： 0048 将 Roflumilast 溶解于乙醇中 ； 预胶化淀粉、 - 环糊精、 二棕榈酰磷酸酯酰胆 碱、 谷氨酸、 胆固醇按照等量递加法分别混匀三次， 加入溶解有活性成分的乙醇溶液制备软 材， 过 40 目筛制粒、 60干燥， 过 100 目筛整粒， 再将其置入球磨机研磨 lh， 当其粒径达到 0.5-50m 时， 取其粉体， 定量装入泡囊中， 约 1000 粒。 0049 实施例 7 0050 说 明 书 CN 103536582 A 7 6/6 页 8 0051 制备方法 ： 0052 将 Roflumilast、 阿拉伯明胶、 甲基纤维素经扁平式气流磨气流粉碎， 用有聚合物 内衬的旋转混合机团聚， 喷入少量乙醇作粘合剂， 制成蓬松的团聚物， 直接装入干粉吸入 器。 0053 如上所述， 按本发明的含 Roflumilast 作为药物活性成分的吸入剂可以迅速提供 药物作用并有效地增加它的医学用途。 说 明 书 CN 103536582 A 8 。