在精神分裂症的治疗中施用41R,3S6氯3苯基茚满1基1,2,2三甲基哌嗪及其盐的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103608015 A (43)申请公布日 2014.02.26 CN 103608015 A (21)申请号 201280029452.1 (22)申请日 2012.06.20 PA201100465 2011.06.20 DK 61/498653 2011.06.20 US A61K 31/496(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 H. 隆德贝克有限公司 地址 丹麦哥本哈根 (72)发明人 R. 霍尔姆 L. 布鲁昂 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 郭煜 李进 (54) 发明名称 在。

2、精神分裂症的治疗中施 用 4-(1R,3S)-6- 氯 -3- 苯基 - 茚 满 -1- 基 )-1,2,2- 三甲基 - 哌嗪及其盐的方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 以 每 周 1 次 的 给 药 方 案 用 于 治 疗 中 枢 神 经 系 统 疾 病 的 对 多 巴 胺 D1 和 D2受 体 以 及 5- 羟 色 胺 5HT 2受 体 具 有 活性的 4-(1R,3S)-6- 氯 -3- 苯基 - 茚 满 -1- 基 )-1,2,2- 三甲基 - 哌嗪及其盐。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2013.12.16 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT。

3、/EP2012/061779 2012.06.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/175531 EN 2012.12.27 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103608015 A CN 103608015 A 1/2 页 2 1.用于治疗中枢神经系统疾病的化合物(I)， 其特征在于， 作为化合物(I)的游离碱计 算， 以与 20 mg/ 周至 50 mg/ 周对应的剂量， 每半周、 每周或每 2 周施用化合物 (。

4、I)。 2. 根据权利要求 1 所述的化合物 (I)， 其中作为化合物 (I) 的游离碱计算， 以 20 mg/ 剂量至 50 mg/ 剂量的剂量每周施用化合物 (I)。 3.根据权利要求1或2所述的化合物(I)， 其中作为化合物(I)的游离碱计算， 以约30 mg/ 剂量至约 45 mg/ 剂量的剂量每周施用化合物 (I)。 4. 根据权利要求 1、 2 或 3 所述的化合物 (I)， 其中作为化合物 (I) 的游离碱计算， 以约 30 mg/ 剂量的剂量每周施用化合物 (I)。 5. 根据权利要求 1、 2 或 3 所述的化合物 (I)， 其中作为化合物 (I) 的游离碱计算， 以约 45。

5、 mg/ 剂量的剂量每周施用化合物 (I)。 6.化合物(I)， 其用于根据权利要求1所述的治疗， 其中所述疾病选自 ： 精神病， 尤其是 精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病， 例如， 精神分裂症、 精神分裂症样精神障碍、 情 感分裂性精神障碍、 妄想性精神障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍以及呈现精神病症状 的其它精神病障碍或疾病， 例如双相型障碍， 诸如双相型障碍中的躁狂症， 和用于治疗帕金 森病中的精神病。 7. 化合物 (I) 用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗精神病， 尤其是精神分裂症或 涉及精神病症状的其它疾病， 例如， 精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、 妄想。

6、性 精神障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍以及呈现精神病症状的其它精神病障碍或疾病， 例如双相型障碍， 诸如双相型障碍中的躁狂症， 和用于治疗帕金森病中的精神病， 其中作为 化合物 (I) 的游离碱计算， 以与 20 mg/ 周至 50 mg/ 周对应的剂量， 每半周、 每周或每 2 周 施用化合物 (I)。 8. 根据权利要求 1 所述的化合物 (I) 或者根据权利要求 7 所述的化合物 (I) 和或和 选自舍吲哚、 奥氮平、 利培酮、 喹硫平、 阿立哌唑、 氟哌啶醇、 氯氮平、 齐拉西酮和奥沙奈坦的 另一种化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗精神病， 尤其是精神分裂症或涉及 精。

7、神病症状的其它疾病， 例如， 精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、 妄想性精神 障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍以及呈现精神病症状的其它精神病障碍或疾病， 例如 双相型障碍， 诸如双相型障碍中的躁狂症， 和用于治疗帕金森病中的精神病， 其中作为化合 物 (I) 的游离碱计算， 以与 20 mg/ 周至 50 mg/ 周对应的剂量， 每半周、 每周或每 2 周施用 化合物 (I)。 9. 一种治疗罹患精神病的患者， 所述精神病尤其是精神分裂症或涉及精神病症状的 其它疾病， 例如， 精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、 妄想性精神障碍、 短时精神 障碍、 分享性精神障碍以及呈。

8、现精神病症状的其它精神病障碍或疾病， 例如双相型障碍， 诸 如双相型障碍中的躁狂症， 和用于治疗帕金森病中的精神病的方法 ； 所述方法包括 ： 单独 地或者与一种或多种选自舍吲哚、 奥氮平、 利培酮、 喹硫平、 阿立哌唑、 氟哌啶醇、 氯氮平、 齐 拉西酮和奥沙奈坦的精神抑制剂联合地给患者施用有效量的化合物 (I)， 其中作为化合物 (I)的游离碱计算， 以与20 mg/周至50 mg/周对应的剂量， 每半周、 每周或每2周施用化合 物 (I)。 10.一种药物组合物， 其包含化合物(I)或化合物(I)的盐和一种或多种药学上可接受 的载体、 稀释剂和赋形剂， 其用于治疗中枢神经系统疾病， 尤其。

9、是精神病， 诸如精神分裂症， 权 利 要 求 书 CN 103608015 A 2 2/2 页 3 其特征在于， 所述包含化合物 (I) 的药物组合物每半周、 每周或每 2 周施用。 11. 权利要求 10 所述的药物组合物， 其进一步包含一种或多种选自舍吲哚、 奥氮平、 利 培酮、 喹硫平、 阿立哌唑、 氟哌啶醇、 氯氮平、 齐拉西酮和奥沙奈坦的精神抑制剂。 权 利 要 求 书 CN 103608015 A 3 1/8 页 4 在精神分裂症的治疗中施用 4-(1R,3S)-6- 氯 -3- 苯 基 - 茚满 -1- 基 )-1,2,2- 三甲基 - 哌嗪及其盐的方法 技术领域 0001 本发。

10、明涉及以每周 1 次的给药方案用于治疗中枢神经系统疾病的对多巴 胺 D1和 D2受体以及 5- 羟色胺 5HT2受体具有活性的 4-(1R,3S)-6- 氯 -3- 苯基 - 茚 满 -1- 基 )-1,2,2- 三甲基 - 哌嗪及其盐。 背景技术 0002 在WO2005/016900中公开了4-(1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三 甲基 - 哌嗪及其盐、 含有这些盐的药物组合物和它们的医学用途， 包括治疗精神分裂症或 涉及精神病症状的其它疾病。 4-(1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌 嗪在下文中被称作化合物 (I) 化合物 。

11、(I) 也被称作齐洛那平。 0003 EP 638 073 涵盖了在哌嗪环的 2- 和 / 或 3- 位被取代的 3- 芳基 -1-(1- 哌嗪基 ) 茚满的一组反式异构体。所述化合物被描述为对多巴胺 D1和 D2受体和 5-HT2受体具有高 亲和力， 并且被提议可用于治疗中枢神经系统的几种疾病， 包括精神分裂症。 0004 Bges 等人在J. Med. Chem., 1995, 38, 第 4380-4392 页 （参见表 5， 化合物 (-)-38） 中已经描述了富马酸盐形式的上述化合物 (I)。该出版物的结论是， 化合物 38 的 (-)- 对映异构体是在体外表现出一些 D1选择性的有。

12、效 D1/D2拮抗剂。所述化合物也被描述 为有效 5-HT2拮抗剂。还提及的是， 所述化合物在大鼠中没有诱导僵直性昏厥。 0005 精神分裂症的病原学是未知的， 但是在二十世纪六十年代早期提出的精神分裂 症的多巴胺假设已经提供了理解该障碍的基础生物学机制的理论框架 (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173)。以它的最简单形式， 所述多巴胺假设指出， 精神 分裂症与高多巴胺能状态有关， 该观念得到下述事实支持 ： 目前市场上的所有抗精神病药 物发挥一些多巴胺D2受体拮抗作用(Seeman Science and Medicine 1995, 。

13、2, 28-37)。 但是， 尽管普遍认为在脑周边区域中的多巴胺 D2受体的拮抗作用在精神分裂症的阳性症状 说 明 书 CN 103608015 A 4 2/8 页 5 的治疗中起关键作用， 在脑的纹状体区域中的 D2受体的阻断会造成锥体外系症状 (EPS)。 如在 EP 638 073 中所述， 已经观察到在精神分裂症患者的治疗中使用的一些所谓的 “非典 型” 抗精神病化合物、 尤其是氯氮平 (8- 氯 -11-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5H- 二苯并 b,e 1,4 二氮杂环庚三烯 ) 的混合多巴胺 D1/D2受体抑制特性。 0006 此外， 已经将选择性的 D1拮抗剂与睡眠障碍和。

14、酒精滥用的治疗相关联 (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288)。 0007 多巴胺也可能在情感障碍的病原学中起重要作用 (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 和 237-246; Bges 等人 , J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828)。 0008 在 EP 638 073 中描述了对 5-HT2受体具有亲和力的化合物、 尤其是 5-HT2A受体 拮抗剂如何已经被提议用于治疗不同的疾病。

15、， 诸如精神分裂症 （包括精神分裂症患者中的 阴性症状） 、 抑郁症、 焦虑、 睡眠紊乱、 偏头痛发作和精神安定剂诱发的帕金森综合征。还已 经提议， 5-HT2A受体拮抗作用会降低由经典的神经安定剂诱发的锥体束外副作用的发生率 (Balsara 等人 . Psychopharmacology 1979, 62, 67-69)。 0009 精神病患者并且尤其是精神分裂症患者经常不愿或不能定期接受他们的药物治 疗 ； 几项研究已经证实， 更低频率的给药会导致更高的顺应性程度， 并从而导致患者的最终 更好的治疗。因此， 对于抗精神病药物的长效制剂， 存在未得到满足的需要。具体地， 需要 代表肌肉内贮。

16、库制剂的替代制剂的、 非侵袭性形式的抗精神病药物的长效制剂， 以便使得 给药方案、 给药频率或药物类型的变化更灵活。 发明内容 0010 本发明的发明人已经令人惊讶地发现， 化合物 (I) 在人类中的消除半衰期是约 150 小时。该长消除半衰期以及对多巴胺 D1 和 D2 受体的亲和力使得化合物 (I) 成为假定 的长效抗精神病化合物， 其可以每周、 每 2 周或每半周施用， 例如以非侵袭性形式， 诸如以 用于口服施用的即时释放制剂 (IR- 制剂 )、 延长的、 受控的或延迟的释放制剂的形式。 0011 此外， 本发明的发明人已经令人惊讶地发现， 化合物 (I) 在人类中的主要代谢物， 即反。

17、式 -1(6- 氯 -3- 苯基 - 茚满 -1- 基 )-3,3- 二甲基 - 哌嗪， 化合物 (II)， 且其也具有对 多巴胺 D1 和 D2 受体的亲和力， 具有约 300-400 小时的消除半衰期。 0012 化合物 (I) 和它的主要代谢物的长半衰期和对多巴胺 D1 和 D2 受体的亲和力的这 种惊人组合， 已经导致本发明的发明人得出结论 ： 与在精神病的治疗中通常所见相比， 可以 说 明 书 CN 103608015 A 5 3/8 页 6 以更长的时间间隔施用化合物 (I)。因此， 预见到， 在精神病的维持治疗中以及在精神病的 急性恶化的治疗中， 可以每周 1 次、 每周 2 次。

18、 ( 每半周 )、 或每两周 ( 每 2 周 ) 施用化合物 (I)。 0013 本申请的发明人已经令人惊讶地发现， 以约30 mg/周至约45 mg/周的剂量每周1 次施用化合物 (I)， 会将 PANSS 总评分至少降低至与 10 mg/ 天的每日剂量相同的程度。这 允许给人类施用更低的剂量 （即对全身例如肝造成更少的负担） 和更低频率的给药。 附图说明 0014 图 1 显示了为化合物 (I) 的每周 1 次给药应用的研究设计。 具体实施方式 0015 如已经指出的， 化合物 (I) 是对多巴胺 D1 和 D2 受体具有亲和力的假定抗精神病 化合物。使用条件性回避反应 (CAR) 模型 。

19、( 实验操作以前描述在 ： Hertel P, Olsen CK, Arnt J., Eur. J. Pharmacol. 2002;439(1-3):107-11.) 在大鼠中的临床前实验已经 指示， 化合物 (I) 在非常低水平的 D2 受体占据时具有抗精神病活性。 0016 在使用 11C-SCH23390和11C-雷氯必利作为D1和D2受体示踪剂的健康受试者的正 电子发射断层摄影术 (PET) 研究中， 发现当将每天施用的剂量从 2mg/ 天增加至 10mg/ 天持 续18天时， 化合物(I)会在核壳中诱导11-43%的D2受体占据。 与当前使用的抗精神病药物 （其通常需要约50%或超。

20、过50%的D2受体占据才能为治疗上有效的） 相比， 这样的D2受体占 据水平较低(Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Schizophr Bull. 2008年2 月 26 日 )。在相同的 PET 研究中， 发现当将每天施用的剂量从 2mg/ 天增加至 10mg/ 天持续 18 天时， 化合物 (I) 会在核壳中诱导从 32% -69% 的 D1 受体占据的增加。用当前使用的抗 精神病药物通常不会观察到如此高的 D1 占据水平 (Farde L, Nordstrm AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedv。

21、all G. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.)。 因 而， 化合物 (I) 表现出独特的 D1 受体占据与 D2 受体占据之比。 0017 基于以上内容， 预见到在仅诱导低 D2 受体占据水平的剂量 ( 从 4 mg/ 剂量至 60 mg/ 剂量 )， 化合物 (I) 在精神分裂症患者中具有临床上显著的治疗效果。这可能刚好是化 合物(I)表现出的高D1受体占据和独特的D1受体占据相对于D2受体占据之比的后果。 以 减少的诱导由 D2 受体阻断介导的麻烦的副作用 （包括锥体外系副作用和高催乳素血症） 的 趋势的方式， 在治疗有效剂量的低 D2 受。

22、体占据将是有益的。 0018 化合物 (I) 以 4-60 mg（作为游离碱计算） 的治疗有效量口服施用， 并且可以以适 合这样的施用的任意形式呈现， 例如以片剂、 胶囊剂、 散剂、 糖浆剂或溶液的形式呈现。 0019 在一个实施方案中， 以固体药物实体的形式， 适当地作为片剂 （诸如口腔崩解片） 或胶囊的形式， 施用化合物 (I) 的盐。 0020 药学上可接受的盐 本发明还包含化合物 (I) 的盐， 通常是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受 的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。 0021 合适的无机酸的代表性例子包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 磷酸、 硫酸、 氨基磺酸、 硝。

23、 酸等。 合适的有机酸的代表性例子包括甲酸、 乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 肉桂 说 明 书 CN 103608015 A 6 4/8 页 7 酸、 柠檬酸、 富马酸、 乙醇酸、 衣康酸、 乳酸、 甲磺酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 草酸、 苦味酸、 丙酮酸、 水杨酸、 琥珀酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 酒石酸、 抗坏血酸、 扑酸、 双亚甲基水杨 酸、 乙二磺酸、 葡糖酸、 柠康酸、 门冬氨酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 EDTA、 乙醇酸、 对氨基苯甲酸、 谷 氨酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 茶碱乙酸， 以及8-卤代茶碱， 诸如8-溴代茶碱等。 药学上可接受 的无机或。

24、有机酸加成盐的其它例子包括在Berge, S.M. 等人, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 中列出的药学上可接受的盐， 其内容特此通过引用并入。 0022 此外， 本发明的化合物 (I) 及其盐可以以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶 剂诸如水、 乙醇等的溶剂化形式存在。一般来讲， 对于本发明的目的而言， 溶剂化形式视为 等同于未溶剂化形式。 0023 在本发明的一个特定实施方案中， 化合物 (I) 是呈琥珀酸盐或丙二酸盐的形式。 0024 药物组合物 本发明另外提供了一种药物组合物， 其包含治疗有效量的本发明的化合物 (I) 和药学 上可接受的载体或稀释剂。 0025 。

25、本发明的化合物 (I) 可以单独或与药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂组合， 以单一或多剂量给药。可将根据本发明的药物组合物用药学上可接受的载体或稀释剂以 及任何其它已知的辅料和赋形剂根据常规技术配制， 所述技术诸如公开于 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 19 版 , Gennaro, 编 , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995。 0026 在一个特定实施方案中， 根据在 Remington s Pharmaceutical Sciences, 第 18 版 (Ed. A. R. G。

26、enaro), 1990, 第 1640-1641 页中描述的操作来测量， 包含化合物 (I) 的 药物组合物在 15 分钟内崩解， 具体地在 10 分钟内， 诸如 5 分钟、 4 分钟、 3 分钟、 2 分钟或 1 分钟崩解。 0027 可将药物组合物具体配制成用于通过任何合适途径施用， 所述途径诸如口服、 鼻、 局部(包括含服和舌下)和胃肠外(包括皮下、 肌肉内、 鞘内、 静脉内和真皮内)途径。 应当 理解， 途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、 待治疗的疾病的性质和活性成分。 0028 本发明的化合物 (I) 一般是作为游离物质或作为其药学上可接受的盐使用。在上 面描述了合适的有。

27、机和无机酸的例子。 0029 给药方案 长效抗精神病化合物、 长效制剂和抗精神病化合物的长效制剂表示这样的化合物和化 合物制剂 ： 其将外源施用的化合物的药学活性水平维持超过 1 天， 诸如持续 1 周， 使得所述 化合物不需要每天施用， 而是每半周、 每周或甚至每 2 周施用。 0030 本发明涉及用于治疗中枢神经系统疾病的化合物 (I)， 所述中枢神经系统疾病包 括精神病， 尤其是精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病， 例如， 精神分裂症样精神障 碍、 情感分裂性精神障碍、 妄想性精神障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍以及呈现精神 病症状的其它精神病障碍或疾病， 例如双相型障碍， 诸如。

28、双相型障碍中的躁狂症， 其中每半 周、 每周或每 2 周施用化合物 (I)。 0031 本发明也涉及化合物 (I) 的医学应用方法， 诸如用于治疗中枢神经系统疾病， 包 括精神病， 尤其是精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病， 例如， 精神分裂症样精神障 碍、 情感分裂性精神障碍、 妄想性精神障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍以及呈现精神 说 明 书 CN 103608015 A 7 5/8 页 8 病症状的其它精神病障碍或疾病， 例如双相型障碍， 诸如双相型障碍中的躁狂症， 其中每半 周、 每周或每 2 周施用化合物 (I)。 0032 作为游离碱计算的化合物(I)的每周(即以7天的间隔。

29、)或每半周(即每周2次， 以 3-4 天的间隔 ) 或每 2 周 ( 即以 14 天的间隔 ) 剂量适当地是在 1 mg/ 剂量至 100 mg/ 剂 量之间， 更合适的是在 1 mg/ 剂量至 60 mg/ 剂量之间， 例如优选地在 5 mg/ 剂量至 55 mg/ 剂量之间， 诸如在 10 mg/ 剂量至 45 mg/ 剂量 mg 之间， 尤其是在 30 mg/ 剂量至 45 mg/ 剂 量之间， 诸如 40 mg/ 剂量或 45 mg/ 剂量。 0033 因此， 在一个具体实施方案中， 本发明涉及用于治疗中枢神经系统疾病的化合物 (I)， 其特征在于， 以与 20 mg/ 周至 50 m。

30、g/ 周 （作为化合物 (I) 的游离碱计算） 对应的剂量， 每半周、 每周或每 2 周施用化合物 (I)。 0034 化合物 (I) 的每周、 每半周 ( 即每周 2 次， 以 3-4 天的间隔 ) 或每 2 周 ( 即以 14 天的间隔 ) 施用可以是用于中枢神经系统疾病 （尤其是精神病） 的维持治疗， 以及用于治疗 精神病的急性恶化。 0035 在用本发明的化合物 (I) 或用不同的抗精神病化合物稳定患者以后， 使用维持治 疗来防止复发。 0036 急性恶化是精神病病症的突然恶化。 0037 本文引用的所有参考文献 （包括出版物、 专利申请和专利） 特此通过引用整体并 入， 并达到如同将。

31、每篇参考文献个别地和具体地指出通过引用并入并以其整体阐明的相同 程度 ( 达到法律允许的最大程度 )。 0038 标题和小标题仅为了方便而用于本文中， 且不应解释为以任何方式限制本发明。 0039 任何和所有实施例或示例性语言 ( 包括 “诸如” 、“例如” 、“如” 和 “就这样” ) 在本 说明书中的使用， 只是意图更好地阐述本发明， 且不构成对本发明范围的限制， 除非另外指 出。 0040 本文中使用的术语 “约” 在本文中用于表示大约、 大致、 约或在一定范围内。 当术语 “约” 与数字范围结合使用时， 它通过将边界向所述数值的上面和下面延伸来修饰该范围。 一般而言， 术语 “约” 在。

32、本文中用于将数值向所述值的上面和下面调节 10%( 更高或更低 ) 的变化。 0041 本文中使用的与数字范围结合使用的术语 “在之间” 包括该范围的下限和上 限值 ( 端点 )。 0042 在描述本发明的上下文中使用的术语 “一个” 、“一种” 和 “所述的” 和类似的指示 物应当解释为包括单数和复数， 除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。 0043 除非另有说明， 本文提供的所有精确值是对应的近似值的代表 ( 例如， 关于特定 因子或量度所提供的所有精确示例值可被认为是也提供相应的近似量度， 在适当时， 用 “约” 修饰 )。 0044 在本文中关于一个或多个要素使用诸如 “包含” 、“。

33、具有” 、“包括” 或 “含有” 等术语 对本发明的任意一个或多个方面的描述， 意图提供对由所述一个或多个特定要素 “组成” 、 “基本上由所述要素组成” 或 “基本上包含所述要素” 的本发明的一个或多个类似方面的支 持， 除非另有说明或与上下文明显矛盾。 0045 本文对专利文献的引用和并入只是为了方便， 而不反映此类专利文献的有效性、 说 明 书 CN 103608015 A 8 6/8 页 9 专利性和 / 或可实施性的任何观点。 0046 本发明包括在其附带的权利要求书中叙述的主题的、 被适用法律允许的所有变体 和等同方案。 0047 实验部分 结合测定 人 D2结合测定的描述 可以在。

34、含有 120 mM NaCl、 5 mM KCl、 4 mM MgCl2、 1.5 mM CaCl2、 1 mM EDTA 的 50 mM Tris pH 7.4 测定缓冲液中进行测定， 作为基于 SPA 的竞争结合。 0048 将 1.5 nM 3H- 雷氯必利 (Perkin Elmer, NET 975) 与试验化合物混合， 然后加 入 20 微克匀浆化的人 D2受体膜制品和 0.25 mg SPA 珠子 (WGA RPNQ 0001, Amersham)， 总体积为 90 微升。将测定平板在搅拌下在室温温育 60 分钟， 随后在闪烁计数器 (TriLux, Wallac) 中计数。使用。

35、测定缓冲液定义总结合， 其包含大约 15% 的添加的放射性配体， 而在 有 10 M 氟哌啶醇存在下定义非特异性结合。非特异性结合构成总结合的大约 10%。 0049 以 3H- 雷氯必利的特异性结合的百分比来表达数据点， 并使用 S 形变量斜率曲线 拟合通过非线性回归分析确定 IC50值 ( 造成 3H- 雷氯必利特异性结合的 50% 抑制的浓度 )。 从 Cheng Prusoff 方程式 (Ki = IC50/(1+(L/KD) 计算解离常数 (Ki)， 其中游离放射性配体 L 的浓度接近在测定中添加的 3H- 雷氯必利的浓度。从 2 个独立饱和测定 （每个测定一式三 份地进行） ， 确。

36、定 3H- 雷氯必利的 K D为 1.5 nM。 0050 人 D1结合测定的描述 在含有120 mM NaCl、 5 mM KCl、 4 mM MgCl2、 1.5 mM CaCl2、 1 mM EDTA的50 mM Tris pH 7.4测定缓冲液中进行测定， 作为基于SPA的竞争结合。 将大约1 nM 3H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) 与试验化合物混合， 然后加入 2.5 微克匀浆化的人 D1受体膜制品和 0.25 mg SPA 珠子 (WGA RPNQ 0001, Amersham)， 总体积为 60 微升。 0051 将测定平板在搅拌下在室温温育。

37、 60 分钟， 然后将平板离心， 随后在闪烁计数器 (TriLux, Wallac) 中计数。使用测定缓冲液定义总结合， 其包含大约 15% 的添加的放射性 配体， 而在有 10 M 氟哌啶醇存在下定义非特异性结合。 0052 以特异性结合的百分比来表达数据点， 并使用 S 形变量斜率曲线拟合通过非线性 回归分析确定 IC50值 ( 造成特异性结合的 50% 抑制的浓度 )。从 Cheng Prusoff 方程式 (Ki = IC50/(1+(L/KD) 计算解离常数 (Ki)， 其中游离放射性配体 L 的浓度接近在测定中添加的 放射性配体的浓度。 0053 人 5-HT2A结合的描述 在 C。

38、erep Contract Laboratories (Cat. ref. # 471) 进行实验。 0054 与大鼠脑中的 D2受体的体内结合的描述 根据Andersen等人(Eur J Pharmacol, (1987)144:1-6)， 经过稍微修改(Kapur S. 等 人 , J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631)， 进行体内结合。简而言之， 将 6 只大鼠 ( 雄性 Wistar, 180-200 g) 用 20 mg/kg 试验化合物皮下处理 30 分钟， 然后经由尾静脉静 脉内地施用 9.4 Ci 3H- 雷氯必利。 0055 在注射放射。

39、性配体以后 15 分钟， 通过颈脱位法杀死动物， 快速地取出脑， 并切细 纹状体和小脑， 在 5 mL ( 小脑在 20 mL 中 ) 冰冷的缓冲液 (50 mM K2PO4, pH 7.4) 中均质 说 明 书 CN 103608015 A 9 7/8 页 10 化。将 1.0 mL 匀浆物穿过 0.1% PEI 浸渍的 Whatman GF/C 过滤器过滤。这在断头术以后 60 秒内完成。将过滤器用 5 mL 冰冷的缓冲液洗涤 2 次， 并在闪烁计数器中计数。使用一组 媒介物处理的动物来确定纹状体中的 3H- 雷氯必利总结合和小脑中的非特异性结合。通 过BCA蛋白确定测定(Smith P.。

40、K. 等人(1985)Anal. Biochem., 150: 6-85)， 测量匀浆物 的蛋白质含量。 0056 实施例 1 ： 化合物 (I) 的结合亲和力 以前进行的体外结合研究已经证实， 化合物 (I) 以下述亲和力结合 D1、 D2和 5-HT2A 受 体 ： 人 D1结合 ： Ki = 19 nM 人 5-HT2A结合 ： Ki = 4.2 nM 与脑中 D2受体的体内结合 ： ED50 = 4.1 mg/kg。 0057 实施例 2 ： 研究设计 在图 1 中描绘了为了评价每周 1 次施用化合物 (I) 的可行性而进行的研究的设计， 所 述化合物 (I) 以化合物 (I) 的琥珀。

41、酸氢盐 （hydrogen succinate salt） 的形式施用。所述 研究是在精神分裂症患者中每天施用相对于每周施用化合物(I)的安全性、 耐受性和PK的 随机化、 双盲、 平行组探究研究。 0058 标签公开阶段 (OL_ 阶段 )是从标签公开治疗开始 ( 基线 ) 直到标签公开治疗结 束 ( 在 OL- 撤销或随机化为双盲治疗时， 以先发生者为准 ) 的阶段。 0059 安慰剂阶段 (PBO_ 阶段 )是双盲治疗的第一周， 其中随机化至每周给药的患者接 受安慰剂治疗， 而随机化至每天给药的患者继续用 10 mg/ 天化合物 (I) 治疗。 0060 双盲阶段(DB_阶段)是从双盲治。

42、疗开始(随机化)直到双盲治疗停止(在DB-撤 销或结束时， 以先发生者为准 ) 的阶段， 也就是说， 整个双盲阶段包括 PBO_ 阶段。 0061 IMP施用阶段(IMP_阶段)是从标签公开治疗开始(基线)直到双盲治疗停止(在 撤销或结束时， 以先发生者为准 ) 的阶段， 也就是说， OL_ 阶段 + DB_ 阶段。 0062 实施例 3 ： PANSS 总评分的得自随机化的变化 用在实施例 2 中描述的研究设计， 进行研究。 0063 在表 1 中提供了作为 PANSS 总评分的得自随机化的变化的结果。 说 明 书 CN 103608015 A 10 8/8 页 11 0064 以上数据表明， 在20 mg/周至45 mg/周、 尤其是30 mg/周至45 mg/周的范围内， 每周 1 次给药像 10 mg/ 天的每日剂量一样有效地降低 PANSS 总评分。 说 明 书 CN 103608015 A 11 1/1 页 12 图 1 说 明 书 附 图 CN 103608015 A 12 。