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1、(10)申请公布号 CN 103655540 A (43)申请公布日 2014.03.26 CN 103655540 A (21)申请号 201210362396.5 (22)申请日 2012.09.26 A61K 31/352(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 23/00(2006.01) (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成都市武侯区国学巷 37 号 (72)发明人 吕小兰 (74)专利代理机构 成都蓉信三星专利事务所 ( 普通合伙 ) 51106 代理人 杨春 (54) 发明名称 杨梅素晶体。
2、化合物用于神经抑制剂的药物的 应用 (57) 摘要 本发明涉及杨梅素晶体化合物用于神经抑制 剂的药物的应用， 具体的说就是杨梅素晶体化合 物在麻醉药领域的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103655540 A CN 103655540 A 1/1 页 2 1. 一种如 (I) 所示的晶体化合物的用途， 其特征在于所述化合物用于制备抑制神经活 动的药物 (I) 其中所述晶体化合物属于三斜晶系， P-1 空间群， a=1.09091， b=1.162。
3、57， c=1.94343， =81.38， =84.47， =65.29， V=2.2122。 2. 据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于所述晶体化合物用于制备麻醉剂的药物。 3. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于所述晶体化合物用于制备抑制神经活跃的 药物时， 有效剂量的范围在 1mg-2000mg。 4. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于所述晶体化合物可制成医疗上可接受的口 服制剂、 注射剂、 颗粒剂、 丸剂、 胶囊剂、 喷雾剂、 洗剂、 栓剂、 滴丸剂、 合剂、 擦剂、 贴剂、 膜剂、 纸型剂、 混悬剂、 酊剂、 干糖浆剂、 泡腾片、 硬膏剂、 软膏剂、 糖浆剂、。
4、 乳剂、 散剂、 缓释、 控释制 剂、 靶向制剂及其它给药途径的制剂和化妆品。 权 利 要 求 书 CN 103655540 A 2 1/4 页 3 杨梅素晶体化合物用于神经抑制剂的药物的应用 技术领域 0001 本发明涉及杨梅素用于神经抑制剂的药物的应用， 具体的说就是杨梅素在麻醉 剂领域的应用。 背景技术 0002 杨梅素 (Myricetin) 如 (I) 所示， 为一黄酮醇类天然化合物， 黄色针状晶体， 熔点 为 324.0 325.5， 溶于甲醇、 乙醇、 丙酮或乙酸乙酯， 微溶于水， 难溶于氯仿、 石油醚， 置 于空气中易氧化变绿。 0003 (I) 目前对杨梅素已进行了较为广泛的。
5、药理研究， 黄酮类天然产物是近年来天然药物和人 类健康产品研究开发的热点， 杨梅素具有清除自由基、 抗氧化、 抗血栓、 抗肿瘤、 消炎抗菌等 多种功效， 科学家开始研究杨梅素用于医药、 食品、 保健品和化妆品。国外保健品美国保健 品药FYI已将杨梅素作为添加剂用作治疗预防关节炎和各种炎症,尤其对妊娠及哺乳期妇 女和婴儿更加适合 , 由此杨梅素有望进一步开发为特殊人群的消炎用药， 从而减轻西药抗 生素对人体的毒副作用。随着杨梅素药理作用的进一步研究， 市场对杨梅素的需求量将急 剧增加， 杨梅素的研究开发前景广阔。已公开的有关杨梅素的专利有 ： 发明名称为 “杨梅素 在制备尿酸转运子 URAT1 。
6、抑制药物中的应用” 的 CN101181261A ； 公开了用作妇科炎症且发 明名称为 “杨梅素的制备方法、 药物制剂及医药新用途” 的 CN10150175A ； 公开了用作预防 和治疗老年痴呆症且发明名称为 “蛇葡萄茎叶总黄酮及单一成分杨梅素的医药新用途” 的 CN101297900A。 0004 但是， 迄今为止有关杨梅素的其它更加高效和确切的作用靶点、 机制等尚未被发 现， 经本发明人长期研究， 发现杨梅素对神经活动具有一定的抑制作用。经过进一步研究， 发明人发现杨霉素的特定晶形与杨霉素化合物相比对神经活动具有更好的抑制作用， 特别 是作为局部麻醉药物使用时。 0005 麻醉药分为全身。
7、麻醉药、 局部麻醉药和肌肉松弛药， 局部麻醉药简称局麻药， 作用 于神经末梢及神经干， 阻滞神经冲动的传导， 使局部的感觉消失。临床上， 理想的局麻药应 该具备的特点 ： 1) 麻醉作用强， 吸收快 ； 2) 无明显毒性， 安全范围大， 对神经组织及其他组 织无刺激性和局部毒性 ； 3) 能透过粘膜并在组织中扩散， 穿透神经组织的能力强 ； 4) 性质 稳定等。 说 明 书 CN 103655540 A 3 2/4 页 4 发明内容 0006 基于上述认识， 我们研究发现， 杨梅素具有强烈的阻断神经信号转导系激活的作 用。进一步的实验证明式 (I) 化合物晶体可以更直接与神经元发生专一性结合，。
8、 并发生强 大地抑制作用。 0007 一方面， 本发明提供了一种式 (I) 化合物的晶体 ； 另一方面， 本发明提供了所述式 (I) 化合物的晶体的用途。 0008 根据对杨梅素制剂的研究， 发明了杨梅素可制成医疗上可接受的用作神经抑制剂 的口服制剂、 注射剂及其他给药途径的制剂。 0009 具体实施方式 0010 实施例 1 ： 杨梅素晶体化合物的制备 取 100 g 商购杨霉素化合物， 在通风橱中将称量好的化合物放入玛瑙研体中充分研磨 使其混合均匀， 然后将样品装入铂坩埚里。 为使后期反应顺利进行， 放入箱式炉中在80预 烧、 研磨。最后在 80下恒温 2h， 经分阶段缓慢冷却到室温后， 。
9、在坩埚底部得到块状晶体。 0011 将上述所得块状晶体溶于无水丙酮中， 在室温下搅拌数分钟至固体完全溶解， 逐 滴加入 5% 氢氧化钠水溶液， 反应液由淡黄色清液变为酒红色清液， 反应完全， 旋转蒸发除 去丙酮， 向残液中加入热水至红色固体全部溶解， 通入二氧化碳 30 min 左右至反应液不再 变色为止， 有淡黄色固体产生， 过滤， 水洗， 烘干， 得到淡黄色晶体。对该晶体进行单晶 X- 射 线衍射晶体学分析其晶体结构， 其晶体学参数如上所述。 0012 实施例 2 ： 杨梅素及其晶体对神经活动的抑制作用 表 1 中比较了式杨霉素化合物及其晶体的体外效能 抑制 35S- 叔丁基二环硫代磷 酸。
10、葡 (TBPS) 的结合的能力 ， 旋转棒 TD50（半数试验动物不能在旋转的棒上停留 1 分钟时 的剂量 ) 和所有试验动物都能通过旋转棒试验前时间的长度 ( 作用持续时间 )。用于测量 本发明化合物的体外和体内活性的这些方法完全公开在美国专利 5,232,917 中。TBPS 测 定得到了化合物的体外效能， 而旋转棒测定评价了化合物的镇静剂 / 安眠剂活性。既然化 合物的作用持续时间取决于剂量并将在更高的剂量下延长， 于是在所有动物都没有通过旋 转棒试验的最低剂量下测量作用持续时间。对于作用持续时间 240 分钟的化合物， 在 240 分钟时通过旋转棒试验的动物数记在圆括号中。可以看出， 。
11、本发明化合物具有大于 240 分 钟的生物学持续作用时间， 此外， 本发明化合物显示在 240 分钟时只有不到一半的动物通 过旋转棒试验， 这提示其作用持续时间明显更长。由此可以看出本发明化合物提供了独特 而出乎意料的药动学性能， 使得它们尤其可用作镇静剂 / 安眠剂和麻醉剂。 0013 表 1 式 I 化合物及其晶体的生物活性比较 化合物TBPSIC50(nM)RRTD50 口服 (mg/kg)作用持续时间 ( 分钟 ) 杨霉素化合物6741240(3/8 通过 ) 杨霉素化合物晶体5225240(1/8 通过 ) 实施例 3 ： 颗粒剂制备 配方 ： 杨梅素晶体化合物 2000g 蔗糖 5。
12、000g 说 明 书 CN 103655540 A 4 3/4 页 5 糊精 400g 乙醇 适量 按普通制粒法制粒， 分装成 1000 袋 ( 每袋约 7.4g)， 每袋含杨梅素 2000mg。 0014 实施例 4 ： 胶丸剂 配方 ： 杨梅素晶体化合物 75g 聚乙二醇 -400 300g 按普通胶丸 ( 软胶囊 ) 剂制备方法制备， 每粒内容物重约 375mg， 可得 1000 粒， 每粒含 杨梅素 75mg。 0015 实施例 5 ： 冻干粉针剂 配方 ： 杨梅素杨梅素晶体化合物 25g 甘露醇 100g 按普通冻干法制备成冻干制剂， 可制得 1000 支 25mg 之规格的杨梅素冻。
13、干粉针。 0016 实施例 6 ： 冻干粉针剂 配方 ： 杨梅素杨梅素晶体化合物 100g 卵磷脂 85g 甘露醇 100g 按普通冻干法制备成冻干制剂， 可制得 1000 支 100mg 之规格的杨梅素冻干粉针。 0017 实施例 7 ： 口服液 配方 ： 杨梅素杨梅素晶体化合物 360g 阿魏酸 155g 蜂蜜 1000g 蒸馏水 加至 10kg 按普通口服液制备方法制备， 可得 1000 支 ( 每支约重 15g) 的口服液。 0018 实施例 8 ： 滴丸剂 配方 ： 杨梅素杨梅素晶体化合物 10g PEG-6000 200g 按普通滴丸剂制备方法制备， 每丸重约22.8mg， 可得约。
14、10000粒， 每丸含杨梅素约1mg。 0019 实施例 9 ： 口腔速崩片 配方 (1000 片 ) ： 杨梅素杨梅素晶体化合物 ( 粒径 35m) 20g 微晶纤维 (100 目 ) 120g 乳糖 (120 目 ) 54g 羧甲纤维素钠 (80 目 ) 10g 聚乙二醇 -10000(60 目 ) 8g 说 明 书 CN 103655540 A 5 4/4 页 6 山梨醇 (120 目 ) 40g 草莓香精 0.1g 制备工艺 ： 将杨梅素和上述各种原料进行超细化， 按配方充分混匀后直接压片， 即得每 片含杨梅素 ( 规格 )20mg 的口腔速崩片。 0020 本发明提供的产品经药学研究， 其结果如下 ： 结果表明本发明提供的样品， 经过初步稳定性考察， 产品质量基本稳定， 可达一年以 上。 0021 虽然本发明以示例性实施例和实施方式进行描述， 但所公开的系统和方法并不局 限于这些示例性实施例 / 实施方式。而且， 可以理解的是本领域技术人员明显可以从以上 描述中， 且在没有背离目前公开的精神和范围的情况下， 对所公开的系统和方法进行修饰、 改变和改善。因此， 本发明明显地包括包含上述在其范围内的所有修饰、 改变和改善。 说 明 书 CN 103655540 A 6 。