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1、(10)授权公告号 CN 103110607 B (45)授权公告日 2014.02.19 CN 103110607 B (21)申请号 201310065167.1 (22)申请日 2013.03.01 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 浙江华立南湖制药有限公司 地址 314033 浙江省嘉兴市经济开发区云海 路 340 号 (72)发明人 吴伟 薛春雅 朱乐民 钱晓俊 。
2、许高伟 CN 101299997 A,2008.11.05, 权利要求 1. CN 101889987 A,2010.11.24, 实施例 1. (54) 发明名称 一种头孢克肟胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种头孢克肟胶囊及其制备 方法， 该制剂由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳 而成， 所述的干颗粒是由含二氧化硅的头孢克肟 磷脂复合物与填充剂、 崩解剂混匀后通过干法制 粒得到的， 所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合 物中， 头孢克肟、 磷脂和二氧化硅的重量比为 1 ： 1-3 ： 0.2-0.8。本发明制备的头孢克肟胶囊稳定 性强、 溶出度高、 生产工艺简单。 (51)Int.C。
3、l. (56)对比文件 审查员 张朝磊 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)授权公告号 CN 103110607 B CN 103110607 B 1/1 页 2 1. 一种头孢克肟胶囊， 由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成， 其特征在于 ： 所述的 干颗粒是由含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与填充剂、 崩解剂混匀后通过干法制粒得到 的， 所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中， 头孢克肟、 磷脂和二氧化硅的重量比为 1 ： 1-3 ： 0.2-0.8。 2. 根据权利要求 1 所述。
4、的头孢克肟胶囊， 其特征在于 ： 所述含二氧化硅的头孢克肟磷 脂复合物中， 头孢克肟、 磷脂和二氧化硅的重量比为 1 ： 1.5-2.5 ： 0.3-0.5。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的头孢克肟胶囊， 其特征在于 ： 所述的磷脂选自如下的一 种或多种 ： 卵磷脂、 豆磷脂、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱。 4. 根据权利要求 1 所述的头孢克肟胶囊， 其特征在于 ： 所述填充剂选自如下的一种或 多种 ： 乳糖、 微晶纤维素、 甘露醇。 5. 根据权利要求 1 所述的头孢克肟胶囊， 其特征在于 ： 所述崩解剂选自如下的一种或 多种 ： 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧。
5、甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素。 6.一种根据权利要求1或2所述头孢克肟胶囊的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 将头孢克肟和磷脂溶于甲醇中， 加入二氧化硅， 搅拌 ； 50以下减压蒸干甲醇， 将蒸干的复 合物取出， 过 80-100 目筛， 得含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物 ； 将含二氧化硅的头孢克 肟磷脂复合物与填充剂、 崩解剂混匀后干法制粒， 所得干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳， 得 头孢克肟胶囊。 权 利 要 求 书 CN 103110607 B 2 1/4 页 3 一种头孢克肟胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药制剂技术领域， 具体而言， 涉及一种能在体内外快速。
6、溶出的头孢 克肟胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 头 孢 克 肟 (Cefixime)， 化 学 名 称 为 ： 6R， 7R)-7-(Z)-2-（2- 氨 基 -4- 噻 唑 基） -2-( 羧甲氧亚氨基）乙酰氨基 -8- 氧代 -3- 乙烯 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸三水合物， 分子式 ： C16H15N5O7S23H2O， 分子量为 507.50， 结构式如下 ： 0003 0004 头孢克肟为第三代口服头孢菌素， 通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。头 孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、 化脓性链球菌， 革兰氏性阴性杆菌。
7、如 流感杆菌、 卡他莫拉菌、 大肠杆菌、 奇异变形杆菌、 淋球菌均具有良好抗菌作用 ； 头孢克肟 在体外对肺炎球菌、 副流感杆菌、 普通变形杆菌、 肺炎克雷伯杆菌、 多杀巴斯德菌、 普罗威登 菌、 沙门菌属、 志贺菌属、 粘质沙雷菌、 异型枸橼酸菌亦具抗菌活性。 临床上头孢克肟用于敏 感菌所致的咽炎、 扁桃体炎、 急性支气管炎、 慢性支气管炎急性发作、 中耳炎、 尿路感染、 单 纯性淋病等。 0005 目前上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、 片剂、 分散片、 咀嚼片、 颗粒剂、 干混悬剂， 均 为传统的口服给药剂型。由于头孢克肟的稳定性较差， 并且几乎不溶于水， 导致其生物利 用度也相对较低， 药物。
8、在体内的吸收和分布较慢， 影响了药物的治疗速度和效果， 普通制剂 的技术不能解决制剂过程及放置过程中头孢克肟的不稳定性问题。如 ： CN101889987A 公开 了一种新的头孢克肟片及胶囊的制备方法， 该方法包括将头孢克肟、 增溶剂和水溶性辅料 微粉化， 再与其余辅料混合后干法制粒 ； CN101721363A 公开了一种头孢克肟口服混悬液及 其制备方法， 该口服混悬液每 100ml 由以下成分组成 ： 头孢克肟 0.5 4.0g， 增稠助悬剂大 于 0 至 20.0g， 助溶剂、 矫味剂、 防腐剂， 其余为非水液体介质 ； CN101606913A 公开一种头孢 克肟分散片及其制备方法， 。
9、每片含头孢克肟 40 420mg、 淀粉 0 100mg、 预胶化淀粉 0 250mg、 甘露醇 10 80mg、 微晶纤维素 0 150mg、 羧甲淀粉钠 10 60mg、 聚维酮 K30 2 20mg、 硬脂酸镁 0.4 10mg、 甜菊素 0 10mg、 甜橙香精 0 10mg ； CN101496791A 公开了 一种头孢克肟缓释片及其制备方法， 该缓释片由下述重量配比的原辅料组成 ： 200 份头孢 说 明 书 CN 103110607 B 3 2/4 页 4 克肟 ( 以无水物计 )， 20 200 份的可调节药物持续缓慢完全释放的至少一种药学上可接 受的缓释材料， 20 400 。
10、份的至少一种药学上可接受的赋形剂， 5 100 份的至少一种能 有效提高药物释放速率的增溶剂 ； CN1803138A 公开了一种头孢克肟口腔崩解片及其制备 方法， 包含的重量比组分为 ： 头孢克肟 10.0 35.0、 微晶纤维素 0 10.0、 乳糖淀 粉 0 35.0、 甘露醇 35.0 59.0、 交联羧甲基纤维素钠 4.0 15.0、 共聚维酮 1.05.0、 十二烷基硫酸钠0.011.0、 微粉硅胶0.010.5。 上述文献报道 的头孢克肟制剂都存在稳定性较差， 溶出度较低， 药物在体内的吸收和分布较慢， 影响了药 物的治疗速度和效果等问题。 0006 综上所述， 通过研究开发一种。
11、稳定性强、 溶出快的头孢克肟胶囊， 这显得尤为必 要。 发明内容 0007 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于通过对干法制粒的处方和工艺进行研 究， 提供一种稳定性强、 溶出快的头孢克肟胶囊及其制备方法。 0008 为了实现本发明的目的， 发明人通过大量试验研究， 最终获得了如下技术方案 ： 0009 一种头孢克肟胶囊， 由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成， 所述的干颗粒是 由含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与填充剂、 崩解剂混匀后通过干法制粒得到的， 所 述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中， 头孢克肟、 磷脂和二氧化硅的重量比为 1 ： 1-3 ： 0.2-0.8。 0010 优选地， 上。
12、述的头孢克肟胶囊， 其中所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中， 头 孢克肟、 磷脂和二氧化硅的重量比为 1 ： 1.5-2.5 ： 0.3-0.5。 0011 进一步优选地， 上述的头孢克肟胶囊， 其中所述的磷脂选自如下的一种或多种 ： 卵 磷脂、 豆磷脂、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱。 0012 进一步优选地， 上述的头孢克肟胶囊， 其中所述填充剂选自如下的一种或多种 ： 乳 糖、 微晶纤维素、 甘露醇。 0013 进一步优选地， 上述的头孢克肟胶囊， 其中所述崩解剂选自如下的一种或多种 ： 交 联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素。 0014 。
13、一种上述头孢克肟胶囊的制备方法， 包括如下步骤 ： 将头孢克肟和磷脂溶于甲醇 中， 加入二氧化硅， 搅拌 ； 50以下减压蒸干甲醇， 将蒸干的复合物取出， 过 80-100 目筛， 得 含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物 ； 将含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与填充剂、 崩解 剂混匀后干法制粒， 所得干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳， 得头孢克肟胶囊。 0015 与现有技术相比， 本发明制备的头孢克肟胶囊稳定性强， 在加速 6 个月后含量和 有关物质均无显著变化。 同时， 本发明制备的头孢克肟胶囊在常温(20)条件下的溶出速 率显著高于现有技术， 其5min、 15min的溶出度高达86%、 94%。 。
14、另外， 本发明的头孢克肟胶囊 剂生产工艺简单， 缩短生产周期， 提高生产效率， 节能省时， 从而可以降低产品的生产成本， 适合工业化大生产。 附图说明 0016 图 1 为实施例 1 制备的头孢克肟胶囊的累积溶出率曲线图。 说 明 书 CN 103110607 B 4 3/4 页 5 0017 图 2 为实施例 2 制备的头孢克肟胶囊的累积溶出率曲线图。 0018 图 3 为实施例 3 制备的头孢克肟胶囊的累积溶出率曲线图。 具体实施方式 0019 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明， 但不应将此理 解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容所实现。
15、的技术均 属于本发明的范围。 0020 实施例 1 0021 取 500g 头孢克肟、 750g 卵磷脂溶于 10L 甲醇中， 加入 200g 二氧化硅， 搅拌 ； 50 以下减压蒸干甲醇， 将蒸干的复合物取出， 粉碎过 80-100 目筛， 得含二氧化硅的头孢克肟 磷脂复合物 ； 称取 145g 含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物， 与 180g 乳糖、 30g 交联羧甲基 纤维素钠混匀后干法制粒， 所得干颗粒与 3.5g 滑石粉混匀后装胶囊壳， 得头孢克肟胶囊。 0022 实施例 2 0023 取 500g 头孢克肟、 1000g 卵磷脂溶于 10L 甲醇中， 加入 250g 二氧化硅， 搅拌。
16、 ； 45 以下减压蒸干甲醇， 将蒸干的复合物取出， 粉碎过 80-100 目筛， 得含二氧化硅的头孢克肟 磷脂复合物 ； 称取 175g 含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物， 与 200g 微晶纤维素、 25g 交联 聚维酮混匀后干法制粒， 所得干颗粒与 4.0g 滑石粉混匀后装胶囊壳， 得头孢克肟胶囊。 0024 实施例 3 0025 取 500g 头孢克肟、 1250g 二硬脂酰磷脂酰胆碱溶于 10L 甲醇中， 加入 200g 二氧化 硅， 搅拌 ； 50以下减压蒸干甲醇， 将蒸干的复合物取出， 粉碎过 80-100 目筛， 得含二氧化 硅的头孢克肟磷脂复合物 ； 称取195g含二氧化硅的头。
17、孢克肟磷脂复合物， 与180g微晶纤维 素、 45g 甘露醇、 35g 低取代羟丙基纤维素混匀后干法制粒， 所得干颗粒与 4.0g 滑石粉混匀 后装胶囊壳， 得头孢克肟胶囊。 0026 实施例 4 头孢克肟胶囊的稳定性研究 0027 按照按市售包装， 取实施例 1-3 制备的头孢克肟胶囊样品， 在温度 (4O2)， 相 对湿度 (755)% 的条件下放置 6 个月。在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末分别 取样一次， 按稳定性重点考察项目检测， 以确定其稳定性。试验结果见表 1。由表 1 的试验 结果可以看出， 本发明实施例 1-3 制备的头孢克肟胶囊在加速 6 个月后。
18、含量和有关物质均 无显著变化， 这充分说明了采用本发明的处方和工艺制备的头孢克肟胶囊具有非常好的稳 定性。 0028 表 1 头孢克肟胶囊的加速试验结果 0029 0030 说 明 书 CN 103110607 B 5 4/4 页 6 0031 实施例 5 头孢克肟胶囊的体外溶出度研究 0032 照中国药典 2005 版二部附录 XC 第二法， 以经过脱气处理的磷酸盐缓冲液 (pH=6.5)1000mL 为溶出介质， 温度 370.5， 转速 100r/min。于 30min 取样， 经 0.45m 微孔滤膜过滤 ( 取样和过滤操作应在 30s 内完成 )。精密量取续滤液适量， 用磷酸盐缓冲 。
19、液(pH=6.5)稀释成l0g/mL的溶液 ； 另取头孢克肟对照品适量， 加上述磷酸盐缓冲液制成 10g/mL 的溶液 ( 必要时超声处理使溶解完全 )。取上述两种溶液， 进行测定， 在 288nm 的 波长处分别测定吸收度， 计算溶出度。分别取本发明实施例 1-3 制备的样品各 6 粒， 依照上 述方法进行检查， 分别于 5， 10， 15， 30， 45min 取样测定。溶出曲线见图 l-3。 0033 由图1-3的试验结果可见， 本发明制备的头孢克肟胶囊在常温(20)条件下的溶 出速率大大增加， 其 5min、 15min 的溶出度高达 86%、 94%。 说 明 书 CN 103110607 B 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103110607 B 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 103110607 B 8 。