技术领域
本发明涉及医学领域，公开了一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂及 其制备方法。
背景技术
2型糖尿病是一种由于多种代谢障碍，包括胰岛素分泌不全、肝 应答以及胰岛素周缘组织受损、β细胞渐进性缺失、胰高血糖素分泌 紊乱和肠降血糖素妨碍所导致的一种血糖控制紊乱。该病的发病率在 世界范围内逐年增加，预计将从2000年的2.8%增加到2030年的 4.4%。患病总人数从2000年的17100万上升到2030年的36600万。
2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰 岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗， 但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症 状不明显，常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食 治疗和口服降多糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为 主，临床上需要补充外源性胰岛素。
阿格列汀是高度选择的DPP-4活性抑制剂，能通过提高机体内 GLP-1的血浆浓度来促进与糖浓度有关的胰岛素的分泌。因此，在低 血糖时促进胰岛素分泌不会加重低血糖症状。
苯甲酸阿格列汀片，中文化学名为2-（6-（（3R）-3-氨基哌啶 -1-基）-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）基）甲基）苯甲腈 单苯甲酸盐，化学式C18H21N5O2·C7H6O2，分子量461.5，化学结构式如 下：
最早由日本Takeda公司生产，不过具有崩解速度慢、溶出率低 以及不方便使用的缺点。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂，所述 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、甘露 醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤 维素水溶液，具有合成原料易得、成本低，且崩解速度快、溶出率高、 稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点。
为了达到以上技术效果，本发明的技术方案如下：
生产25mg规格的苯甲酸阿格列汀组合物片剂，以重量份数计， 所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 34份、甘露醇45份、微晶纤维素68份、交联羧甲基纤维素钠1.5 份、硬脂酸镁0.8份以及5%羟丙基纤维素水溶液15份。
生产12.5mg规格的苯甲酸阿格列汀组合物片剂，以重量份数计， 所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 17份、甘露醇62份、微晶纤维素68份、交联羧甲基纤维素钠1.5 份、硬脂酸镁0.8份以及5%羟丙基纤维素水溶液15份。
本发明的苯甲酸阿格列汀组合物片剂以苯甲酸阿格列汀为药物 活性成分，配以一定的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁以及5%的羟丙基纤维素水溶液制成。
由于苯甲酸阿格列汀本身溶解性差，为增加片剂的崩解时间和溶 出度，加入交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，加入羟丙基纤维素水溶 液作为粘合剂，加入甘露醇以及微晶纤维素作为填充剂，加入硬脂酸 镁作为润滑剂。
交联羧甲基纤维素钠为水溶性纤维素的醚，约有70%的羧基为钠 盐型，具有较大的引湿性，由于交联键的存在，不溶于水，在水中能 吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解作用和可压性。
羟丙基纤维素在常温下溶于水和多种有机溶剂，如:无水甲醇、 乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷，也可溶于丙酮、氯仿、甲苯和溶 纤剂,溶液均透明，是良好的热塑性物质，具有优良的成膜性，所成 膜非常坚韧，光泽性良好，弹性充分；灰份极低，使本产品具有优良 的粘结性，作为乳液增粘用，十分稳定，而且分散性好。
甘露醇(Mannitol)又称D-甘露糖醇，是一种人们熟悉的六元醇， 与山梨醇为同分异构体。它是一种不吸湿、无臭、白色或无色的结晶 粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度为蔗糖的0.55-0.65倍， 具有多元糖醇的通性。甘露醇是最早进入人们生活的一种功能性糖 醇。在功能性糖醇中,甘露醇是唯一一种不易吸潮的六元糖醇,同时具 有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点。在人体生理代谢中，它与 其他功能糖醇一样，具有与胰岛素无关，不提高血糖值，不致龋齿等 特点，可用作糖尿病人、肥胖病人的甜味剂。
微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，它不 具有纤维性而流动性极强，在羧甲基酰化、乙酰化、酯化过程中具有 较高的反应性能，对化学改性极为有利。由于微晶纤维素分子之间存 在氢键，受压时氢键缔合，固具有高度的可压性，同时，压制的片剂 遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断 裂。本发明所述的磷酸二甲啡烷片组合物中的微晶纤维素，大大提高 了片剂的硬度、崩解性及可压性。
硬脂酸镁为疏水性润滑剂，其质地很软，因此主要用作润滑剂， 起到填平颗粒表面坑凹的作用，使用后颗粒之间的嵌合作用变弱，彼 此之间易于滑动，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。
本发明还公开了一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法，包 括以下步骤：
（1）过筛：将苯甲酸阿格列汀过90-110目筛，将甘露醇、微晶 纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过筛70-95目筛；
（2）混合：将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠混合均匀得第一混合物备用；
（3）制粒：将称好的5%的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物 中制软材，过20-25目筛后进行制粒；
（4）将步骤（3）的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过15-25 目筛后整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压 片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物。
优选的，步骤（1）中所述的苯甲酸阿格列汀过100目筛，所述 的甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛。
优选的，步骤（3）中的过筛为过24目筛。
优选的，步骤（4）中的过筛为过20目筛。
优选的，步骤（4）中的压片过程片剂硬度控制不小于8Kg/mm2。
采用上述制备方法具有的效果为：步骤简单，工艺过程容易控制， 生产周期短，生产成本低，适合工业化应用。
为了达到更好的技术效果，本发明还公开了一种苯甲酸阿格列汀 组合物薄膜衣片，以重量份数计，采用以上所述的苯甲酸阿格列汀组 合物片剂以及胃溶型薄膜包衣预混剂制成；
所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂150份；
所述胃溶型薄膜包衣预混剂由16.0-16.5份的欧巴代包衣粉和 84份的水制成。
为了达到更好的技术效果，本发明还提供了上述苯甲酸阿格列汀 组合物薄膜衣片的制备方法，包括以下步骤：
（1）称好欧巴代包衣粉以及水，混合制成包衣液，备用，最好 是采用纯化水；
（2）称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内，调整包衣锅 转速为5-10转/分钟，控制进风温度为55-65℃吹热风使素片温度达 到35-45℃，喷入步骤（1）所述的包衣液直至包衣增重2.0%～4.0%， 停喷包衣液，视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅，再进干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。
应用本发明的技术方案，具有以下技术效果：（1）本发明所述 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、甘露 醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤 维素水溶液，具有合成原料易得、成本低，且崩解速度快、溶出率高、 稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点；（2）本发明制备 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的方法步骤简单，工艺过程容易控制，生 产周期短，生产成本低，适合工业化应用；（3）本发明提供的苯甲酸 阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳定性，且片剂增重小、对崩 解速度影响小；（4）本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片的 制备方法操作简单，生产周期短，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例来详细说明本发明的技术方案，在此本 发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明的技术方案，但并不作 为对本发明的限定。
本发明方案中各原料的来源以及质量标准如下表1所示：
表1 原料的来源以及质量标准表
实施例1：
生产1000片规格为25mg的苯甲酸阿格列汀组合物片剂，所述苯 甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、甘露 醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤 维素水溶液，各原料的用量如表2所示。
具体制备步骤如下：
第一步：过筛，将苯甲酸阿格列汀过100目筛，将甘露醇、微晶 纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
第二步：混合，将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物，备 用；
第三步：制粒，将称好的5%的羟丙基纤维素水溶液加入第一混 合物中制软材，过24目筛后进行制粒；
第四步：将步骤（3）的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过 20目筛整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，压片即得苯甲酸阿 格列汀片剂组合物，所示压片过程片剂硬度控制不小于8Kg/mm2。
表2 原料的用量表
原辅料名称 用量(g) 苯甲酸阿格列汀（g） 34 甘露醇（g） 45 微晶纤维素（g） 68 交联羧甲基纤维素钠（g） 1.5 硬脂酸镁（g） 0.8 羟丙纤维素（g） 15
按照本配方以及本方法获得的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各 项指标如表3所示：
表3 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标数据表
苯甲酸阿格列汀组合物片剂合成原料易得、成本低，且崩解速度 快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带；上述制 备方法步骤简单、工艺过程容易控制、生产周期短、生产成本低、适 合工业化应用。
实施例2：
生产1000片规格为12.5mg的苯甲酸阿格列汀组合物片剂，所述 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、甘露 醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤 维素水溶液，各原料的用量如表4所示。
具体制备步骤如下：
第一步：过筛，将药物活性成分苯甲酸阿格列汀过100目筛，将 甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
第二步：混合，将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物，备 用；
第三步：制粒，将称好的5%的羟丙基纤维素水溶液加入第一混 合物中制软材，过24目筛后进行制粒；
第四步：将步骤（3）的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过 20目筛整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后 压片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物，所示压片过程片剂硬度控制不 小于8Kg/mm2。表4 原料的用量表
原辅料名称 用量(g) 苯甲酸阿格列汀（g） 17 甘露醇（g） 62 微晶纤维素（g） 68 交联羧甲基纤维素钠（g） 1.5 硬脂酸镁（g） 0.8 羟丙纤维素（g） 15
按照本配方以及本方法获得的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各 项指标如表5所示：
表5 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标数据表
苯甲酸阿格列汀组合物片剂合成原料易得、成本低，且崩解速度 快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带；上述制 备方法步骤简单、工艺过程容易控制、生产周期短、生产成本低、适 合工业化应用。
实施例3：
采用实施例1的苯甲酸阿格列汀组合物片剂制成规格为25mg的 苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片，配方如下：
制备方法如下：
第一步：称好欧巴代包衣粉以及水，混合制成包衣液，备用；
第二步：称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内，调整包衣 锅转速为5-10转/分钟，控制进风温度为55-65℃吹热风使素片温度 达到35-45℃，喷入步骤（1）所述的包衣液直至包衣增重2.0%～4.0%， 停喷包衣液，视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅，再进干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。
在高温（40℃、60℃）、高湿（75%RH、92.5%RH）和光照（4500lx） 条件下进行影响因素试验，重点对片剂的外观性状、含量和有关物质 进行考察结果见表6所示：
表6 苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片影响因素试验
注：本片经92.5%RH放置5天后吸湿增重2.29%，10天后吸湿增重8.02%；经75%RH放 置5天后吸湿增重0.83%，10天后吸湿增重2.95%。
实验结果表明，本制剂在高湿、光照（4500lx）条件下放置5、 10天，各项考察指标与0天相比均无明显变化，在60℃条件下有关 物质略有增加，在40℃条件下有关物质无明显变化，所以建议本品 常温保存
本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳 定性，且片剂增重小、对崩解速度影响小；本发明提供的苯甲酸阿格 列汀组合物薄膜衣片的制备方法操作简单，生产周期短，生产成本低， 适合工业化生产。
实施例4：
采用实施例2的苯甲酸阿格列汀组合物片剂制成规格为12.5mg 的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片，配方如下：
制备方法如下：
第一步：称好欧巴代包衣粉以及水，混合制成包衣液，备用；
第二步：称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内，调整包衣 锅转速为5-10转/分钟，控制进风温度为55-65℃吹热风使素片温度 达到35-45℃，喷入步骤（1）所述的包衣液直至包衣增重2.0%～4.0%， 停喷包衣液，视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅，再进干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。
在高温（40℃、60℃）、高湿（75%RH、92.5%RH）和光照（4500lx） 条件下进行影响因素试验，重点对片剂的外观性状、含量和有关物质 进行考察，结果见表7所示：
表7 苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片影响因素试验（规格12.5mg）
注：本片经92.5%RH放置5天后吸湿增重1.58%，10天后吸湿增重8.31%；经75%RH放 置5天后吸湿增重1.02%，10天后吸湿增重2.52%。
实验结果表明，本制剂在高湿、光照条件下放置5、10天，各项 考察指标与0天相比均无明显变化，在60℃条件下有关物质略有增 加，在40℃条件下有关物质无明显变化，所以建议本品常温保存。
本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳 定性，且片剂增重小、对崩解速度影响小；本发明提供的苯甲酸阿格 列汀组合物薄膜衣片的制备方法操作简单，生产周期短，生产成本低， 适合工业化生产。
实施例5：
采用实施例3的配方进行放大试验，原料具体用量如下表8所示：
表8 规格为25mg的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片放大试验原料用量
具体工艺中控制参数如表9所示：
表9 关键工艺参数控制表
结果显示，在放大过程中，此规格制剂的处方工艺均实用可行， 工艺稳定。对制备的样品参照实施例3进行指标考察，各项指标均符 合临床研究用质量标准。
实施例6：
采用实施例4的配方进行放大试验，批号为WA110517、WA110519、 WA110521，原料具体用量如下表10所示：
表10 规格为12.5mg的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片放大试验原料用量
具体工艺中控制参数如表11所示：
表11 关键工艺参数控制表
结果显示，在放大过程中，此规格制剂的处方工艺均实用可行， 工艺稳定。对制备的样品参照实施例4进行指标考察，各项指标均符 合临床研究用质量标准。
以上实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5以及实 施例6工艺中用到的检测仪器及其检测方法归总如下：
1、颗粒水分：采用卡氏微量水分测定仪，参照《中国药典》2010 年版二部附录ⅧM第一法A测定颗粒水分。
2、片剂脆碎度检查：采用片剂脆碎度测定仪，参照《中国药典》 2010年版二部附录XG进行检查。
3、片剂硬度及崩解时限检查：采用片剂四用测定仪，参照《中 国药典》2010年版二部附录XA进行检查。
4、溶出度检查：参照《中国药典》2010年版（二部）溶出度测 定法（附录Ⅹ C第二法），具体如下：
以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30 分钟，取溶液适量滤过，取续滤液(样品浓度12.5μg/ml)作为供试 品溶液，另精密称取苯甲酸阿格列汀对照品适量，用溶出介质稀释成 每1ml约含有12.5μg的阿格列汀作为对照品溶液；分别取上述两种 溶液于275nm波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
5、有关物质检查：参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法，照高效 液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录ⅤD）测定。
（1）色谱条件：检测波长为224nm，柱温为30℃，流速为 1.0ml/min，理论板数按苯甲酸阿格列汀计不低于3000。
（2）流动相A为0.1%高氯酸水溶液（含0.3%三乙胺）（pH=3.0）， 流动相B为乙腈，具体如下表12所示：
表12 流动相A以及流动相B与时间的对应关系表
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%) 0 80 20 10 80 20 20 55 45 30 55 45 31 80 20 40 80 20
（3）系统适用性试验：取苯甲酸阿格列汀和杂质F1008各约5mg 分别置10ml和1000ml量瓶内，加初始流动相使溶解并稀释至刻度， 摇匀，分别取上述两种溶液2ml混匀，精密量取混合溶液20μl注入 液相色谱仪，记录色谱图（出峰顺序依次为阿格列汀、苯甲酸和杂质 F1008），理论板数按阿格列汀峰计算不低于3000。
（4）测定法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于苯 甲酸阿格列汀10mg）置20ml容量瓶中，加初始流动相溶解并稀释置 刻度，过滤，制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密 量取供试品溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分 峰保留时间的5倍。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰， 检测单个最大杂质与总杂质含量。
6、含量测定：参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法，照高效液相 色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件参考有关物质检查的色谱条件如下：
色谱柱：YMC C18柱；
流动相：乙腈－0.1%高氯酸（含0.3%三乙胺）（pH=3.0）=20： 80；
测波长：224nm；
柱温：30℃；
进样量：20μl；
方法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于苯甲酸阿格 列汀12.5mg），置25ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇 匀过滤；精密量取1ml置10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇 匀，得供试品溶液。另精密称取对照品适量，同法制成每1ml约含有 50μg苯甲酸阿格列汀溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液 和对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面 积计算本品含量。
7、对映异构体检查：参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法，照高 效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含25μg苯甲 酸阿格列汀的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取苯甲酸阿格列汀消 旋体适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含25μg的溶液，作 为系统测试溶液。用CBH手性柱为色谱柱，以水相(10mM的醋酸胺和 50μM的乙二胺四乙酸二钠，用冰醋酸调PH至6.0):甲醇=95:5为流 动相，流速为0.2ml/分钟，检测波长为224nm。取系统测试溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，各成份间的分离度应不得小于 1.5。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱 仪，记录色谱图。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域 的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若 干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。