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本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号 US61/792,521的优先权，将该文献完整地引入本文参考。
技术领域
本文描述了不含明胶作为成膜聚合物的肠溶药物软胶囊。具体地， 描述了用于制备包含角叉菜胶作为成膜聚合物的肠溶软胶囊的组合物 和方法。
背景
角叉菜胶是天然水胶体，更具体地是多糖水胶体，其衍生自可食 用红藻，特别是红藻纲(Rhodophyceae)的种类。角叉菜胶是为直链且 没有较大数量的支链或取代的重复半乳糖和3,6-去水半乳糖(糖)单元 的碳水化合物聚合物。角叉菜胶分子上的大部分(如果不是全部)的半 乳糖单元具有硫酸化酯基。硫酸酯基的确切位置、硫酸酯机上的阳离 子和该分子上可能存在的无水桥区分不同类型的角叉菜胶。这些分子 较大且是高度灵活性的并且可以形成螺旋结构。这使得它们能够在环 境温度下形成凝胶。
近年来对于用于软胶囊制备的明胶可替代选择的需求已经上 升。这种需求主要因牛(即用于软胶囊的明胶的主要来源)中的牛绵 状脑病(BSE)的鉴定而受到驱动。此外，素食者和消费者因宗教信仰对 动物来源的消费材料的严格限制进一步升高了对研发无动物软胶囊的 需求。无动物软胶囊如国际专利申请公开号WO2005/004840和美国 专利US6,214,376；US6,949,256；和US7,887,838中所述被研发，将 这些文献因这样的教导各自完整地引入本文参考。尽管这种软胶囊技 术用于胃递送，但是对于用于无明胶肠溶软胶囊技术仍然存在需求。
因此，期望研发包含角叉菜胶作为成膜剂替代明胶的肠溶软胶囊。 这允许制备无动物肠溶软胶囊。
概述
本文所述的一个实施方案是由凝胶块组合物为形成的口服肠溶软胶囊壳，所述凝胶块组合物包含：(a)角叉菜胶组合物；(b)填充剂；(c)甲基丙烯酸共聚物；(d)一种或多种增塑剂；(e)碱水溶剂；和(f)水。在本文所述的一个方面，所述角叉菜胶组合物占凝胶块重量的约1％－约15％。在本文所述的另一个方面，所述角叉菜胶组合物占凝胶块重量的约3％－约5％。在本文所述的另一个方面，所述角叉菜胶组合物包含ι角叉菜胶和κ角叉菜胶。在本文所述的另一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶的重量百分比范围约为2.5:1－约5:1。在本文所述的另一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶的重量百分比范围约为3:1－约4:1。在本文所述的另一个方面，ι角叉菜胶占凝胶块重量的约0.5％－约12％重量。在本文所述的另一个方面，ι角叉菜胶以约9％－约12％重量的量存在于凝胶块中。在本文所述的另一个方面，ι角叉菜胶占凝胶块重量的约2.5％－约4％重量。在本文所述的另一个方面，κ角叉菜胶占凝胶块重量的约0.5％－约4％重量。在本文所述的另一个方面，κ角叉菜胶占凝胶块重量的约0.5％－约1％重量。在本文所述的另一个方面，甲基丙烯酸共聚物占凝胶块重量的约8％－约20％。在本文所述的另一个方面，甲基丙烯酸共聚物占凝胶块重量的约9％－约11％。在本文所述的另一个方面，角叉菜胶组合物与甲基丙烯酸共聚物的重量比范围约为3:9(≈0.3)－约4:3(≈1.3)。在本文所述的另一个方面，角叉菜胶组合物与甲基丙烯酸共聚物的重量百分比占凝胶块重量的约12.5％－约15％。在本文所述的另一个方面，所述填充剂包含改性淀粉。在本文所述的另一个方面，所述填充剂包含磷酸羟丙基淀粉。在本文所述的另一个方面，填充剂的重量百分比范围约为9％－约14％。在本文所述的另一个方面，所述一种或多种增塑剂包含山梨醇、非结晶山梨醇、山梨醇玉米糖浆、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、柠檬酸、柠檬酸酯类、柠檬酸三乙酯或其组合。在本文所述的另一个方面，所述一种或多种增塑剂包含甘油、山梨醇、玉米糖浆或柠檬酸三乙酯。在本文所述的另一个方面，增塑剂的总重量百分比占凝胶块重量的约9％－约12％。在本文所述的另一个方面，所述碱中和剂包含氨。在本文所述的另一个方面，碱中和剂的重量百分比占凝胶块重量的约1％－约2％。
在本文所述的一个方面，所述组合物还包含如下任选成分的任一 种：密封剂、遮光剂、着色剂、矫味剂或药学上可接受的赋形剂。在 本文所述的一个方面，所述组合物还包含密封剂。
本文所述的另一个实施方案是肠溶软胶囊壳组合物，其包含：(a) 约3％－约5％角叉菜胶组合物；(b)约9％－约14％的磷酸羟丙基淀 粉；(c)约9％－约11％的甲基丙烯酸共聚物；(d)约9％－约12％的一 种或多种增塑剂，其包含甘油、山梨醇、玉米糖浆、柠檬酸三乙酯； (e)约1％－约2％的氨；和(f)水。在本文所述的一个方面，凝胶块中ι 角叉菜胶与κ角叉菜胶的重量百分比约为3:1－约4:1。在本文所述的 一个方面，ι角叉菜胶占凝胶块重量的约2.5％－约4％重量，κ角叉菜 胶占凝胶块重量的约0.5％－约1％重量。在本文所述的一个方面，角 叉菜胶组合物与甲基丙烯酸共聚物的重量比范围约为3:9(≈0.3)－约 4:3(≈1.3)。在本文所述的一个方面，角叉菜胶组合物与甲基丙烯酸共 聚物的总重量百分比占凝胶块重量的约12.5％－约15％。
本文所述的另一个实施方案是组合物，其包含：(a)约2.5％ι角 叉菜胶；(b)约0.6％ι角叉菜胶；(c)约9.2％磷酸羟丙基淀粉；(d)约9.7％ 甲基丙烯酸共聚物；(e)约6.3％甘油；(f)约2.9山梨醇或玉米糖浆；(g) 约1.2％柠檬酸三乙酯；(h)约1.2％氨；和(i)约63％水。
本文所述的另一个实施方案是包含上述组合物的任一种或本文所 述的组合物的肠溶软胶囊。
本文所述的另一个实施方案是上述组合物的任一种或本文所述的 组合物的肠溶软胶囊，其还包含基质填充物中的活性成分。在本文所 述的一个方面，所述胶囊包含为液体、半固体或固体的填充物。在本 文所述的另一个方面，胶囊壳不溶于人工胃液(pH1.2)至少2小时，在 约10分钟内开始在人工肠液(pH6.8)中溶出。在本文所述的另一个方 面，所述胶囊壳是澄清或透明的。在本文所述的另一个方面，所述胶 囊壳是透明和着色的。在本文所述的另一个方面，所述胶囊壳的厚度 约为0.010英寸－约0.050英寸。
本文所述的另一个实施方案是用于制备肠溶软胶囊凝胶块组合物 的方法，包含：(a)共同合并包含角叉菜胶、填充剂和甲基丙烯酸共聚 物的干燥壳成分以形成干燥混合物；(b)在搅拌下向所述干燥混合物中 加入增塑剂、溶剂和碱中和剂以形成湿润混合物；(c)在搅拌下加热该 湿润混合物并且施加真空以形成凝胶块；(d)将该凝胶块再加热一定期 限；(i)将加热的凝胶块转入挤出机；(ii)挤出凝胶块以形成条状物或薄 膜；和(iii)使用旋转模具技术形成肠溶软胶囊；或(i)冷却所述凝胶块 并且将该凝胶块研磨成颗粒；(ii)挤出冷却的凝胶块颗粒以形成条状物 或薄膜；和(iii)使用旋转模具技术形成肠溶软胶囊；和(e)干燥所述 肠溶软胶囊。在本文所述的一个方面，将所述湿润混合物加热至约 30℃－约90℃，同时施加真空约1小时－约6小时以形成凝胶块。 在本文所述的另一个方面，将所述凝胶块加热至约75℃－约90℃约 0.5小时－约72小时。
本文所述的另一个实施方案是根据上述方法或本文所述的任意适 合的方法形成的肠溶软胶囊，其包含上述组合物的任一种或本文所述 的组合物的肠溶软胶囊组合物。在本文所述的另一个实施方案中，上 述肠溶软胶囊还包含在基质填充物中的活性成分。在本文所述的另一 个方面，所述肠溶软胶囊壳在pH1.2下稳定至少2hr。在本文所述的 另一个方面，所述肠溶软胶囊壳在pH6.8下30min内溶解。在本文 所述的另一个方面，该胶囊包含为液体、半固体或固体的填充物。在 本文所述的另一个方面，所述胶囊壳是澄清或透明的。在本文所述的 另一个方面，所述胶囊壳是透明和着色的。在本文所述的另一个方面， 胶囊壳的厚度约为0.010英寸－约0.050英寸。
本文所述的另一个实施方案是包含如本文所述的肠溶软胶囊的药 物组合物。
本文所述的另一个实施方案是用于治疗、改善医学病症症状或延 迟其发作的方法，通过对有此需要的受试者提供药物组合物来进行， 该药物组合物还包含药物活性剂。
详细描述
本文描述了用于制备不含明胶作为成膜聚合物的肠溶软胶囊的组 合物和方法。
本文所述的一个实施方案是包含角叉菜胶作为成膜聚合物的肠溶 软胶囊组合物。肠溶软胶囊壳可以包含一种或多种成膜聚合物、一种 或多种肠溶聚合物、一种或多种增塑剂、一种或多种中和剂一种或多 种溶剂和任选的密封剂、着色剂、矫味剂或其它药学上可接受的赋形 剂或添加剂。
本文所用的术语“肠溶软胶囊组合物”、“肠溶软胶囊凝胶块”、“凝 胶块”或“肠溶软胶囊壳”可以互换使用且具有相同含义，即不含明胶作 为成膜聚合物的无动物的肠溶软胶囊组合物。典型地，本文所用的“肠 溶软胶囊组合物”或“凝胶块”是指形成肠溶软胶囊前的肠溶软胶囊组 合物，而“肠溶软胶囊壳”是指例如已经通过使用旋转模具包囊形成肠 溶软胶囊后的肠溶软胶囊壳。
本文所述的肠溶软胶囊可以用于口服递送对胃有刺激性的药物活 性剂，它们对于胃的酸度敏感或具有令人不愉快的味道或气味。本文 所述肠溶软胶囊不溶于胃环境(pH约1.2)，但易溶于肠环境(pH约6.8)。
肠溶软胶囊一般描述在国际专利申请号WO2004/030658和美国 申请公开号US2006/0165778中，因这样的教导而将这两篇文献引入 本文参考。
用于生成本文所述的无动物/无明胶肠溶软胶囊的成膜聚合物的 实例是κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、λ角叉菜胶或其组合。
如本文所述的酸不能溶解的肠溶聚合物的实例是丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、藻酸盐例如藻酸钠或藻酸钾或虫胶。在一些实施方案中，优选基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)阴离子共聚物。在商品名(EvonikIndustriesAG,Essen,Germany)下得到的聚(甲基)丙烯酸酯类(甲基丙烯酸共聚物)作为粉末或水分散液提供。在一些方面，甲基丙烯酸共聚物可以是L30D-55；L100-55；L100；L12.5；S100；S12.5；FS30D；E100；E12.5；EPO；RL100；RLPO；RL30D；RL12.5；RS100；RSPO；RS30D；RS12.5；NE30D；NE40D；NM30D；或其它聚(甲基)丙烯酸酯聚合物。在一个实施方案中，肠溶聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯，其为L100甲基丙烯酸共聚物A型。酸不能溶解的聚合物规格详细描述在美国药典(UnitedStatesPharmacopoeia)和不同的段落中。
如本文所述的有用的增塑剂是甘油、山梨醇、山梨醇(SPIPharma)、非结晶山梨醇、山梨醇85/70/00(Roquette)、玉米糖浆、聚乙二醇、1,2-丙二醇、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、三醋精、聚葡萄糖、麦芽糖糊精、柠檬酸、柠檬酸酯类例如柠檬酸三乙酯或其组合。调整成膜聚合物、酸不能溶解的肠溶聚合物、填充剂和增塑剂之间的重量比，使得凝胶块易于流动且不过于粘性，并且可以制成肠溶软胶囊，在本文所述的一个具体的实施方案中，所述增塑剂包含甘油、山梨醇、玉米糖浆、malatol、柠檬酸三乙酯的至少一种或其混合物或组合。
本文所述的有用的填充剂或膨胀剂是磷酸羟丙基淀粉、阿拉伯树胶、藻酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、豌豆淀粉、改性淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、麦芽糖糊剂、葡萄糖、蔗糖、糖粉、蔗糖糖浆、甘露糖醇、树胶如黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、格蓬(ferulagummosaboiss)、拜药、琼楠属(beilschmiedia)种子树胶、印度榅桲(aeglemarmelos)树胶、秋葵树胶、桂莲(cassiaroxburghii)子树胶、高岭土、滑石粉、膨润土、磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硫酸钙、氢化氯化钠、氯化钾、其组合或混合物以及本领域公知的其它成分。其它有用的填充剂是(辛烯基琥珀酸淀粉钠)、Hi-CapTM和UltraM。
在一些实施方案中，所述肠溶软胶囊壳组合物包含赋予胶囊壳防潮性能的密封剂聚合物。在一个方面，所述密封剂可以是甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素或专利密封剂例如Protect(BASF)。在本文所述的一个方面，所述密封剂Protect。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊壳组合物可以通过将 酸不能溶解的肠溶聚合物溶于碱中和剂水溶液制备，所述碱中和剂例 如氨、氢氧化钠、氢氧化钾或液体胺类，例如三乙醇胺或乙二胺。将 碱的量调整至得到最终凝胶块的pH值小于或等于约pH9.0。在一个 实施方案中，最终pH不超过8.5。在一个实施方案中，优选挥发性碱 中和剂是氨。可以合并成膜聚合物和填充剂与增塑剂和溶剂，然后与 酸不能溶解的凝胶掺合，在热控容器中制成均匀混合物，并且可以通 过使用真空脱气。挥发性氨在脱气过程中蒸发。使用上述方法，碱缩 物无需额外的步骤，例如用酸中和以便中和凝胶块。
在本文所述的另一个实施方案中，所述肠溶软胶囊壳可以通过使 用酸不能溶解的聚合物的水分散液、通过添加碱性物质例如氢氧化铵、 氢氧化钠或氢氧化钾、其它碱性或其组合制备，所述碱性物质可以导 致酸不能溶解的肠溶聚合物溶解。然后可以将增塑剂-湿润的成膜聚合 物和填充剂与酸不能溶解的聚合物溶液混合。在一个实施方案中，可 以将上述举出的碱或强碱的盐形式的酸不能溶解的肠溶聚合物直接溶 于水或与增塑剂-湿润的成膜聚合物混合。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊具有表1的组成，包 括得到100％总重量百分比的具体范围的所有可能的重复，包括或不 包括任选的密封剂、着色剂、矫味剂或赋形剂。
在本文所述的另一个实施方案中，肠溶软胶囊凝胶组合物中总角 叉菜胶(例如角叉菜胶组合物)的重量百分比约为1％－约15％。在另 一个实施方案中，凝胶块中总角叉菜胶组合物的重量百分约为3％－ 约10％。在另一个实施方案中，凝胶块中总角叉菜胶组合物的重量百 分比约为3％－约5％。在一些实施方案中，凝胶块中总角叉菜胶组合 物的重量百分比约为3％－约4％。在另一个实施方案中，凝胶块中总 角叉菜胶组合物的重量百分比约为3％。
在本文所述的另一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中ι角叉菜胶 与κ角叉菜胶的重量百分比的比例范围约为2.5:1－约5:1，包括在指定 范围内的所有整数。在另一个实施方案中，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角 叉菜胶的重量百分比的比例范围约为2.5:1－约4:1，包括在指定范围 内的所有整数。在一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶之比约 为4:1。在另一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶之比约为3:1。 在另一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶之比约为3.5:1。在另 一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶与κ角叉菜胶之比约为3.8:1。
在本文所述的另一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中ι角叉菜胶 的重量百分比约为0.5％－约12％，包括在指定范围内的所有整数。 在另一个实施方案中，凝胶块中ι角叉菜胶的重量百分约为2％－约 10％，包括在指定范围内的所有整数。在另一个实施方案中，凝胶块 中ι角叉菜胶的重量百分约为2.5％－约4％，包括在指定范围内的所有 整数。在一个方面，凝胶块中ι角叉菜胶的重量百分约为4％。在另一 个方面，凝胶块中ι角叉菜胶的重量百分约为3％。在另一个方面，凝 胶块中ι角叉菜胶的重量百分约为2.5％。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中κ角叉菜胶的 重量百分比约为0.5％－约4％，包括在指定范围内的所有整数。在另 一个实施方案中，凝胶块中κ角叉菜胶的重量百分约为0.5％－约 2.5％，包括在指定范围内的所有整数。在另一个实施方案中，凝胶块 中κ角叉菜胶的重量百分约为0.5％－约1％，包括在指定范围内的所 有整数。在一个方面，凝胶块中κ角叉菜胶的重量百分约为1％。在另 一个方面，凝胶块中κ角叉菜胶的重量百分约为0.8％。在另一个方面， 凝胶块中κ角叉菜胶的重量百分约为0.5％。
在本文所述的另一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中酸不能溶 解的肠溶聚合物的重量百分比约为8％－约20％。在另一个实施方案 中，凝胶块中总角叉菜胶的重量百分约为9％－约11％。在另一个实 施方案中，凝胶块中总角叉菜胶的重量百分约为9％－约10％。在一 些实施方案中，凝胶块中总角叉菜胶的重量百分约为9.8％。在另一个 实施方案中，凝胶块中总角叉菜胶的重量百分约为9.7％。
在本文所述的一个实施方案中，本文所述的肠溶软胶囊组合物的 总聚合物含量(即成膜聚合物(例如总角叉菜胶含量)和酸不能溶解的肠 溶聚合物)的重量百分比范围约为9％－约35％，包括在指定范围内的 所有整数。在另一个实施方案中，凝胶块中总聚合物重量百分比的范 围约为12％－约20％。在另一个实施方案中，凝胶块中总聚合物重量 百分比的范围约为12.5％－约15％。在一个方面，凝胶块中总聚合物 重量百分比约为16％。在另一个方面，凝胶块中总聚合物重量百分比 约为15％。在另一个方面，凝胶块中总聚合物重量百分比约为14％。 在另一个方面，凝胶块中总聚合物重量百分比约为13％。在一个方面， 凝胶块中总聚合物重量百分比约为12.8％。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中总增塑剂的 重量百分比范围约为4％－约20％，包括具有指定范围的所有整数重 复。在另一个实施方案中，凝胶块中总增塑剂的重量百分比范围约9％ －约12％，包括具有指定范围的所有整数重复。在一个方面，凝胶块 中总增塑剂的重量百分比约为11％。在另一个方面，总增塑剂重量百 分比约为10％。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂重量百分比约为 10.5％。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂重量百分比约为9％。在一 个方面，凝胶块中总增塑剂重量百分比约为10.4％。在另一个方面， 凝胶块中总增塑剂重量百分比约为10.5％。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中填充剂或膨 胀剂的重量百分比范围约为8％－约20％，包括具有指定范围的所有 整数重复。在另一个实施方案中，凝胶块中填充剂的重量百分比范围 约9％－约14％，包括具有指定范围的所有整数重复。在另一个实施 方案中，凝胶块中填充剂的重量百分比范围约为9％－约12％，包括 具有指定范围的所有整数重复。在一个方面，凝胶块中填充剂重量百 分比约为13％。在另一个方面，凝胶块中填充剂重量百分比约为12％。 在另一个方面，总增塑剂重量百分比约为11％。在另一个方面，凝胶 块中填充剂重量百分比约为10％。在一个方面，填充剂重量百分比约 为9％。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂重量百分比约为9.2％。
在本文所述的一个实施方案中，所述碱中和剂是氨(例如氢氧化 铵；30％w/v)，其加入至占总肠溶软胶囊组合物重量的约1－约5％的 重量。净加入氨并且稀释在计算重量百分比中不予考量；因此，所示 的重量百分比是加入到组合物中30％氢氧化铵的重量百分比。在一个 方面，氨占凝胶块重量的约2％重量百分比。在另一个方面，氨占凝 胶块重量的约1.7％的重量百分比。在一个方面，加入氨以得到肠溶软 胶囊组合物中的最终pH约9。在另一个方面，加入氨以得到肠溶软 胶囊组合物中的最终pH约8.5。在另一个方面，在填充和干燥胶囊后， 氨的浓度基本上降低，这归因于挥发性碱的挥发性。在一些方面中， 实际上从凝胶块中蒸发全部挥发性氨，除外包含铵离子的盐与组合物 的其它成分。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中成膜聚合物 (即总角叉菜胶组合物)与酸不能溶解的肠溶聚合物(成膜:肠溶软胶囊) 的重量比范围约为3:9(≈0.3)-约4:3(≈1.3)(即≈0.3–1.3)，包括指定范围 内的所有比值。在一些方面中，凝胶块中成膜聚合物与酸不能溶解的 肠溶聚合物之比约为1:3(≈0.33)、约1:2.5(≈0.4)、约1:2(≈0.5)、约1:1.6 (≈0.6)、约1:1.25(≈0.8)、约1:1(≈1)、约1.1:1(≈1.1)、约1.21(≈1.2) 或约1.3:1(≈1.3)。在一个方面，凝胶块中成膜聚合物与酸不能溶解的 肠溶聚合物之比约为1:2.5(≈0.4)。在另一个方面，成膜聚合物与酸不 能溶解的肠溶聚合物之比约为1:3(≈0.3)。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中成膜聚合物 (即总角叉菜胶组合物)与填充剂(例如磷酸羟丙基淀粉)的重量比范围 约为3:9(≈0.3)－约4:3(≈1.3)(即≈0.3–1.3)，包括指定范围内的所有比 值。在一些方面，凝胶块中成膜聚合物与填充剂之比约为1:3(≈0.33)、 约1:2.5(≈0.4)、约1:2(≈0.5)、约1:1.6(≈0.6)、约1:1.25(≈0.8)、约1:1 (≈1)、约1.1:1(≈1.1)、约1.21(≈1.2)或约1.3:1(≈1.3)。在一个方面， 凝胶块中成膜聚合物与填充剂之比约为1:2.5(≈0.4)。在另一个方面， 凝胶块中成膜聚合物与填充剂之比约为1:3(≈0.3).
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中肠溶聚合物 与填充剂(例如磷酸羟丙基淀粉)的重量比范围约为1:1.4(≈0.7)－约 1.2:1(≈1.2)(即≈0.7–1.2)，包括指定范围内的所有比值。在一些方面， 凝胶块中成膜聚合物与填充剂之比约为1:1.4(≈0.7)、约1:1.25(≈0.8)、 约1:1.1(≈0.9)、约1:1(≈1)或约1.1:1(≈1.1)。在一个方面，凝胶块中 成膜聚合物与填充剂之比约为1.1:1(≈1.1)。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中总增塑剂与 成膜聚合物(总角叉菜胶)的重量比范围约为1:1.25-4:1(即≈0.8–4)，包 括指定范围内的所有比值。在一个方面，凝胶块中总增塑剂与成膜聚 合物的重量比约为3.4:1(≈3.4)。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂与 成膜聚合物的重量比约为3.1:1(≈3.1)。在另一个方面，凝胶块中总增 塑剂与成膜聚合物的重量比约为2.7:1(≈2.7)。在另一个方面，凝胶块 中总增塑剂与成膜聚合物的重量比约为1.4:1(≈1.4)。在另一个方面， 凝胶块中总增塑剂与成膜聚合物的重量比约为1:1.25(≈0.8)。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中总增塑剂与 肠溶聚合物的重量比约为1:1.24－约1.1:1(≈0.8–1.1)，包括指定范围 内的所有比值。在一个方面，凝胶块中总增塑剂与肠溶聚合物的重量 比约为1.1:1(≈1.1)。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂与肠溶聚合物 的重量比约为1:1(≈1)。在另一个方面，凝胶块中总增塑剂与肠溶聚 合物的重量比约为1:1.1(≈0.9)。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中总增塑剂与 总聚合物(即成膜与肠溶)的重量比范围约为1:2－约1:1.1(即 ≈0.50–0.9)，包括指定范围内的所有比值。在一个方面，凝胶块中总增 塑剂与总聚合物的重量比范围约为1:1.25(≈0.80)。在另一个方面，凝 胶块中总增塑剂与总聚合物的重量比范围约为1:1.4(≈0.7)。在另一个 方面，凝胶块中总增塑剂与总聚合物的重量比范围约为1.1.6(≈0.6)。 在另一个方面，凝胶块中总增塑剂与总聚合物的重量比范围约为1:2 (≈0.5)。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊组合物中总增塑剂与 填充剂或膨胀剂(例如磷酸羟丙基淀粉)的重量比范围约为1:1.16－约 1.2:1(≈0.6–1.2)，包括指定范围内的所有比值。在一个方面，凝胶块 中总增塑剂与肠溶聚合物的重量比约为1.1:1(≈1.1)。在另一个方面， 凝胶块中总增塑剂与肠溶聚合物的重量比约为1:1.1(≈0.9)。在另一个 方面，总增塑剂与肠溶聚合物的重量比约为1:1.14(≈0.7)。在另一个 方面，凝胶块中总增塑剂与肠溶聚合物的重量约为1:1.16(≈0.6)。
在本文所述的一个实施方案中，所述溶剂占肠溶软胶囊组合物重 量的约50％－约70％，包括指定范围内的所有整数。在一个实施方案 中，所述溶剂是水。组合物中水的量可以根据其它成分的量的不同而 改变。例如，遮光剂、着色剂、矫味剂或其它赋形剂的量可以改变组 合物中存在的水的百分比。在一个实施方案中，水的重量百分比高至 足以使总重量百分比达到100％(即足量；适量)。在另一个实施方案 中，水占肠溶软胶囊组合物重量的约70％、约60％、约50％、约40％ 或约30％。在另一个实施方案中，水占肠溶软胶囊组合物重量的约 50％－约70％。在另一个实施方案中，水占凝胶块组合物重量的约 60％。在一个实施方案中，水占凝胶块组合物重量的约63％。
在本文所述的一个实施方案中，由本文所述组合物形成的肠溶软 胶囊壳的最终含水量(水)约为8％－约15％，包括指定范围内的所有 整数。在另一个实施方案中，肠溶软胶囊壳的含水量约为8％－约 12％，包括指定范围内的所有整数。在一个方面，肠溶软胶囊壳的最 终含水量约为8％。在一个方面，肠溶软胶囊的最终含水量约为9％。 在一个方面，肠溶软胶囊壳的最终含水量约为10％。在一个方面，肠 溶软胶囊壳的最终含水量约为11％。在另一个方面，肠溶软胶囊壳的 最终含水量约为12％。
在本文所述的一个实施方案中，本文所述的肠溶软胶囊包含如下 组成：约3％成膜聚合物；约10％酸不能溶解的肠溶聚合物；约10％ 填充剂；约10％增塑剂；约1％碱中和剂；约2％密封剂；和约60％ 溶剂。
在本文所述的一个实施方案中，所述肠溶软胶囊具有表2中所示 的示例性组成。
在本文所述的一个实施方案中，肠溶软胶囊包括约3％角叉菜胶；约9％磷酸羟丙基淀粉；约6％甘油；约3％山梨醇；约1％柠檬酸三乙酯；约2％氨；约10％聚(甲基)丙烯酸酯共聚物；约60％水和任选的约2％密封剂(例如Protect)。
在一些实施方案中，可以用玉米糖浆或malatol(例如氢化葡萄糖糖浆)取代山梨醇。
在本文所述的其它实施方案中，可以用豌豆淀粉、马铃薯淀粉或 玉米淀粉取代磷酸羟丙基淀粉。在一些实施方案中，淀粉是改性淀粉。
所述肠溶软胶囊组合物可以任选地包括一种或多种添加剂，例如 密封剂、遮光剂、防腐剂、矫味剂、着色剂或其它药学上可接受的赋 形剂等。
本文所述的另一个实施方案提供分散于成膜聚合物凝胶块中的酸 不能溶解的肠溶聚合物，所述成膜聚合物凝胶块提供具有肠酸不能溶 解的特性的总软胶囊组合物，其酸不能溶解的肠溶聚合物的浓度相对 低(例如约8％－约20％的总湿凝胶块组合物)且无需过量的碱，由此 避免可能减弱肠溶软胶囊壳完整性的成膜聚合物的变性或降解。
肠溶软胶囊壳的薄膜不溶于酸或不在酸中崩解，例如0.1N盐酸 或人工胃液(约pH1.2)，不过，实际上大部分壳成分(即大于50％)通 常溶于酸或与酸溶混。使用本文所述组合物制备的肠溶软胶囊在盐酸 或人工胃液中保持完整至少2小时。胶囊在溶液例如人造肠液pH向 约6.8移动时易于释放内容物。
在本文所述的另一个实施方案中，最终肠溶软胶囊组合物提供增 加强度的薄膜，基本上不会损害薄膜弹性。此外，可以在典型地用于 制备传统软胶囊的正常温度范围密封由如本文所述肠溶软胶囊组合物 制成的薄膜。在一个方面，使用美国专利US5,459,983；5,146,730；和 6,482,516中所述旋转模具设备制备肠溶软胶囊，将所述文献各自这样 的教导引入本文参考。
本文所述的另一个实施方案包括制备包含如本文所述药物组合物 的肠溶软胶囊的方法。该方法包括：制备包含成膜、水溶性聚合物和 酸不能溶解的肠溶聚合物的凝胶块组合物；并且与适合的增塑剂和溶 剂混合；使用热控滚筒或表面将所述凝胶块浇铸成薄膜或条状物；和 使用旋转模具技术制备包含基质填充物的软胶囊。形成肠溶软胶囊壳 的薄膜或条状物的厚度约为0.010英寸(≈0.254mm)－约0.050英寸 (≈1.27mm)，包括指定范围内的所有整数。壳厚度可以约为0.010英 寸(≈0.254mm)、约0.015英寸(≈0.381mm)、约0.02英寸(≈0.508mm)、 约0.03英寸(≈0.762mm)、约0.04英寸(≈1.02mm)或约0.05英寸(≈1.27 mm)。在一个实施方案中，厚度约为0.02英寸(≈0.508mm)－约0.040 英寸(≈1.02mm)。在一个实施方案中，壳厚度约为0.028英寸(≈0.711 mm)。在另一个实施方案中，壳厚度约为0.033英寸(≈0.838mm)。在 另一个实施方案中，壳厚度约为0.038英寸(≈0.965mm)。
本文所述的肠溶软胶囊可以包含为液体、半固体或固体的基质填 充物。如本文所述制备的胶囊可以包含疏水性溶液或混悬液，例如植 物油或酥油(shortening)或蜡或其组合。可以配制基质填充物以便防止 与胶囊壳成分的相互作用并且以指定速率释放药物组合物。
所述基质填充物可以包含一种或多种活性成分和任选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂。
适合的活性成分可以包括，例如药物活性剂(例如治疗剂、预防剂 和诊断剂)、营养制品、维生素、矿物或其组合。
在本文所述的一些实施方案中，所述组合物可以提供用于施用的 活性成分剂量。例如，可以将剂型施用于受试者或有此需要的受试者。 在一个方面，所述受试者可以是哺乳动物或有此需要的哺乳动物。在 一个方面，例如，可以将剂型施用于人或有此需要的人。在一个方面， 人体受试者或有此需要的人体受试者是内科患者。在另一个方面，人 体受试者或有此需要的人体受试者是具有医学病症或需要治疗或诊断 医学病症的内科患者。
本文所述的一个实施方案是包含如本文所述的肠溶软胶囊的药物 组合物，所述肠溶软胶囊包含药物活性剂。
本文所述的另一个实施方案是用于治疗、改善医学病症或延迟其 发作的方法，通过对有此需要的受试者施用包含如本文所述的肠溶软 胶囊的药物组合物来进行，所述肠溶软胶囊包含药物活性剂作为活性 成分。本文所用的医学病症可以包含受试者可能寻求或需要医学护理 的任意确切或疑似疾病、障碍或病症。本文所述的一个实施方案是治 疗、改善医学病症或延迟其发作的方法，通过对有此需要的受试者施 用具有期望的治疗或生物活性或疑似具有期望的治疗或生物活性的药 物活性剂来进行。在一个方面，施用药物活性剂可以使用如本文所述 的肠溶软胶囊来进行，其包含药物活性或成分。
可以作为活性成分包括的药物活性剂的实例包括分类为如下的活 性剂，例如，肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、醛固酮拮抗剂、 氨基酸、促蛋白合成类固醇、雄激素、拮抗剂、驱肠虫药、抗痤疮药、 抗肾上腺素药、抗过敏药、抗阿米巴药、抗雄激素药、补血药、抗心 绞痛药、抗关节炎药、止喘药、抗动脉粥样硬化药、抗菌药、抗胆石 药(anticholelithic)、抗胆结石药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗球虫药 (anticoccidal)、抗糖尿病药、止泄药、抗利尿药、解毒药、抗雌激素 药、抗纤维蛋白溶解药、抗真菌药、抗青光眼药、抗血友病药、抗出 血药、抗组织胺药、抗高血脂药、抗高脂蛋白血药、抗高血压药、抗 低血压药、抗感染药、抗感染药、抗炎药、抗角质化剂、抗疟药、抗 微生物药、抗有丝分裂药、抗霉菌药、抗肿瘤药、抗中性白细胞减少 药、抗寄生虫药、抗蠕动药、抗肺囊虫药(antipneumocystic)、抗增殖 药、抗前列腺肥大药(antiprostatichypertrophy)、抗原生动物药、止 痒药、抗银屑病药、抗风湿药、抗血吸虫药、抗皮脂溢药、抑制分泌 的药、解痉药、抗血栓药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿石药、抗病毒药、 食欲抑制剂、良性前列腺增生症治疗剂、骨再吸收抑制剂、支气管扩 张药、碳酸酐酶抑制剂、心脏抑制药、保心药、强心药、心脏血管药 物、利胆药、胆碱能药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶去活化剂、抗球虫 药、造影剂、诊断辅助物、利尿药、杀体外寄生虫药、酶抑制剂、雌 激素、溶纤维蛋白药、氧自由基清除剂、糖皮质激素、促性腺物质、 毛发生长刺激物质、止血药、激素、降血胆固醇药、降血糖药、降血 脂药、降血压药、显像剂、免疫剂、免疫调节剂、免疫调节物、免疫 刺激剂、免疫抑制剂、阳痿治疗辅助物、抑制剂、角质分离剂、LHRH 激动剂、肝病治疗剂、黄体溶素、粘液溶解药、扩瞳药、鼻血管收缩 药、神经肌肉阻断剂、非激素固醇衍生物、催产药、纤溶酶原激活物、 血小板活化因子拮抗剂、抗血小板聚集药、增强剂、孕激素、前列腺 素、前列腺增生抑制药、促甲状腺素(prothyrotropin)、放射性试剂、 调节剂、弛缓药、再分配剂(repartitioningagent)、杀疥螨药、硬化剂、 选择性腺苷A1拮抗剂、类固醇、抑制剂、症状性多发性硬化、增效 剂、甲状腺激素、甲状腺抑制剂、拟甲状腺素药、肌萎缩侧索硬化用 药、佩吉特病用药、不稳定型心绞痛用药、促尿酸尿药、血管收缩药、 血管扩张药、疗创药、伤口愈合用药和黄嘌呤氧化酶抑制剂。适合的 药物活性剂的另外的实例包括MerckIndex(第13版,Wiley,2001)、 美国药典–国家处方集(USP–NF)和FDA橙皮书列出的那些，将这些文 献各自有关药物活性剂教导的内容引入本文参考。
营养制品的实例包括、但不限于氨基酸、萜类化合物(例如类胡萝 卜素萜类和非类胡萝卜素萜类)、草药补充剂、顺势疗法补充剂、腺体 补充剂、多酚类、类黄酮多酚类、酚酸、姜黄素、白藜芦醇、木酚素 类、硫代葡糖酸盐类、异硫氰酸盐类、吲哚类、硫代磺酸盐、植物甾 醇类、蒽醌类、辣椒辣素、胡椒碱、叶绿素、甜菜碱、草酸、乙酰-L- 肉碱、尿囊素、雄烯二醇、雄烯二酮、甜菜碱(三甲基甘氨酸)、咖啡 因、丙酮酸钙(丙酮酸)、肉碱、肌肽、胡萝卜素、类胡萝卜素、胆碱、 绿原酸、胆酸、硫酸软骨素、硫酸软骨素、脱乙酰壳多糖(cholestan)、 白杨黄素、辅酶Q10、共轭亚油酸、科罗索酸、肌酸、去氢表雄酮、 双氯酚、二吲哚基甲烷(diindolymethane)、二甲基甘氨酸、二巯基琥 珀酸、依布硒、鞣花酸、酶、非瑟酮、芒柄花素、葡糖二酸(葡萄糖二 酸盐)、葡糖胺(HCl或硫酸盐)、葡糖胺(N-乙酰基)、谷胱甘肽、橙皮 碱、羟基-3-甲基丁酸、5-羟基色氨酸、吲哚-3-甲醇、肌醇、异硫氰酸 盐类、亚麻酸-γ、硫辛酸(α)、褪黑激素、甲基磺酰基甲烷、矿物、柑 桔甙、胰酶、对氨基苯甲酸、对羟苯甲酸酯(甲或丙)、酚类化合物、 磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂类、植物甾醇类、孕酮、孕烯诺龙、 ω3脂肪酸类、槲皮素、白藜芦醇、D-核糖、芦丁、S-腺苷甲硫氨酸、 水杨酸、莱菔硫烷、酒石酸、花旗松素、四氢帕马丁、茶碱、可可碱、 惕告吉宁、曲克芦丁、色氨酸、生育三烯酸(α、β和λ)、玉米黄质、银 杏、猫爪草、金丝桃属(hypericum)、芦荟、月见草、大蒜、辣椒、当 归(dongquai)、人参、feverview、胡芦巴、紫锥花属(Echinacea)、绿 茶、药蜀锦葵、沙巴棕、茶树油、鱼油、洋车前草(payllium)、卡瓦根、 甘草、冬青叶十大功劳(manoniaaquifolium)、霍索恩、hohimbr、姜 黄、金缕梅、缬草、槲寄灌木、覆盆子、花粉、薄荷油、β胡萝卜素、 染料木黄酮、叶黄素、番茄红素、多酚等。适合的营养制品的另外的 实例包括RobertE.C.Wildman编辑的HandbookofNutraceuticals andFunctionalFoodsCRCPress(2001)列出的那些，将该文献有关营 养制品的教导引入本文参考。
可以包括作为活性成分的其它有用的药物活性剂包括鱼油、蛋黄 油、乌贼油、磷虾油、胡桃油、种子油；大豆油、鳄梨油、沙棘子或 果油、鼠尾草种子油、藻油、亚麻子油、美藤果油(sachaichioils)、 蓝蓟属(echium)油、大麻油、ω3脂肪酸类、多不饱和ω3脂肪酸类、 十六碳三烯酸(HTA)、α亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳 三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(icosatetraenoicacid)(ETA)、二十碳五 烯酸(EPA,二十碳五烯酸)、二十一烷酸(heneicosapentaenoicacid) (HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、鰶鱼酸)、二十二碳六烯酸(DHA,神 经酸(cervonicacid))、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸(鲱酸)及其游 离酸、乙烯基(etheyl)酯类或其它酯类或盐。在一些方面，所述药物活 性剂是高度纯化的ω3脂肪酸、其酯或盐。
可以使用本文所述的肠溶软胶囊施用维生素。维生素包括典型地 被视为受试者(例如所述组合物所施用的人或非人的动物患者)正常生 长和活动所必需的有机物质。维生素的实例包括、但不限于维生素A (视黄醇)、B1(硫胺)、B2(核黄素)、B复合物、B6(吡多辛)、B12(钴 胺)、C(抗坏血酸)、D(胆骨化醇)、E(生育酚)、F(亚油酸)、G、H(生 物素)和K和胆碱、叶酸、肌醇、烟酸、泛酸和对氨基苯甲酸。
维生素还可以包括天然存在的典型地被视为受试者(例如所述组 合物所施用的人或非人的动物患者)正常生长和活动所必需的无机物。 矿物的实例包括、但不限于硼、钙、铬、铜、铁、镁、锰、钼、镍、 磷、硒、硅、锡、钒和锌。
本文所述的肠溶软胶囊的基质填充物可以任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括：缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和具有其它有机酸的缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽类；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；鳌合剂，例如EDTA；糖醇类，例如甘露糖醇或山梨醇；成盐的抗衡离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如(ICI,Inc.；Bridgewater,NewJersey)、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM(BASF；FlorhamPark,NJ)。还可以将本领域常用的稀释剂包囊在壳中，包括水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类和这些物质的混合物。
示例性脂质或亲脂性物质包括：矿物油；轻质液体石蜡；天然油(例 如植物、玉米、芸苔、向日葵、大豆、橄榄、椰子、可可、花生、杏 仁、棉籽、桃仁、芝麻、角鲨烷、蓖麻、鱼肝等)、氢化植物油；部分 氢化油；蜂蜡；聚乙氧基化蜂蜡；石蜡；标准蜡；中链单酸甘油酯类、 二脂酰甘油酯类和甘油三酯类；高级脂肪醇类；高级脂肪酸；长链脂 肪酸；饱和或不饱和脂肪酸；氢化脂肪酸；脂肪酸甘油酯类；聚氧乙 基化甘油酯类；单酸甘油酯类和二脂酰甘油酯类；单-、二-或三-取代 的甘油酯类；甘油单油酸酯类；甘油单癸酸酯类；单辛酸甘油酯；丙 二醇二辛酸酯；丙二醇单月桂酸酯；棕榈硬脂酸甘油酯；山嵛酸甘油 酯；棕榈硬脂酸二甘醇酯；硬脂酸聚乙二醇酯；棕榈硬脂酸聚乙二醇 酯；单棕榈硬脂酸甘油酯；棕榈酸鲸蜡酯；棕榈硬脂酸聚乙二醇酯； 二甲基聚硅氧烷；山嵛酸单甘油酯或山嵛酸二甘油酯；与聚乙氧基脂 肪醇结合的脂肪醇类；鲸蜡醇；辛基十二烷醇；肉豆蔻醇；肉豆蔻酸 异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、十八醇和本领域中已知的其它物质。
用于基质填充物的另外的溶剂或溶解度促进剂包括MCM、355、RH40、交联羧甲纤维素、交聚维酮、交聚维酮CL、交聚维酮CL-F,交聚维酮CL-M、742、CL、CL-F、CL-M、LabrafacTMLipophileWL1349、M2125CS,F68,MaisineTM35-1、甘露糖醇、812,Flash、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、OleiqueCC497、聚维酮K17、聚维酮K30、丙二醇和月桂硫酸钠。
在一些实施方案中，所述基质填充物可以包括释放调节剂，例如 脂肪酸盐、脂肪酸酯或脂肪酸聚氧乙烯衍生物。所述释放调节剂还可 以是具有约2－约40亲水/亲油平衡值(HLB)的表面活性剂。可以根据 “PhysicalPharmacy:PhysicalChemicalPrinciplesinthe PharmaceuticalSciences,”第4版,pp.371-373,A.Martin,Ed., LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia(1993)测定表面活性剂的 HLB特征，将该文献有关这样的教导引入本文参考。
另外的药物赋形剂包括，例如如下：酸化剂(乙酸、冰醋酸、柠檬 酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、 酒石酸)；碱化剂(氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化 钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺)；消泡剂(二 甲硅油、西甲硅油)；抗菌性防腐剂(苯扎氯铵、苯扎氯铵溶液、苄索 氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、三氯叔丁醇、 氯甲酚、甲酚、脱氢醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸甲酯钠、苯酚、苯乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸 钾、山梨酸钾、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、甲 醋吡喃酮钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚)；抗氧化剂(抗坏 血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、 没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、 生育酚、生育酚类(赋形剂)；缓冲剂(乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、 柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、 柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)；鳌合剂(乙二胺 四乙酸二钠、乙二胺四乙酸和盐、依地酸)；包衣衣料(羧甲基纤维素 钠、醋酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、明胶、药用釉料、羟丙基 纤维素。羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙 烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫 胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白)；着色剂 (焦糖、红色、黄色、黑色或掺合物、氧化铁)；配位剂(乙二胺四乙酸 和盐(EDTA)、依地酸、龙胆酸乙醇酰胺、硫酸羟喹啉)；干燥剂(氯化 钙、硫酸钙、二氧化硅)；乳化剂和/或增溶剂(阿拉伯胶、胆固醇、二 乙醇胺(助剂)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、单酸甘油酯类 和二脂酰甘油酯类、单乙醇胺(助剂)、油酸(助剂)、油醇(稳定剂)、泊 洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40 氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯 40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山 梨醇酯80、丙二醇二醋酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、月桂硫酸钠、硬脂 酸钠、月桂山梨坦、去水山梨糖醇单油酸酯、棕榈山梨坦、硬脂山梨 坦、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡)；助滤剂(粉状纤维素、精制硅土)； 香料和香精(茴香脑、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷醇、水杨酸甲酯、谷 氨酸一钠、橙花油、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑、玫瑰油、浓玫瑰水、 麝香草酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊、香草酊)；保湿剂(甘油、2- 甲-2,4-戊二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑剂(蓖麻油、二乙酰单酸甘油 酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、一-单酸甘油酯和二乙酰单酸甘油酯、 聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如醋酸纤维 素、烷基纤维素、羟基烷基丙烯酸聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇、 稀醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉 籽油、乙酸乙酯、甘油、2-甲-2,4-戊二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、 甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、 芝麻油、注射用水、无菌注射用水、灭菌冲洗用水、纯水)；吸着剂(粉 状纤维素、活性炭、精制硅土)；二氧化碳吸着剂(氢氧化钡石灰、苏 打石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、十六 烷基酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、十八醇、乳化蜡、白蜡、黄 蜡)；助悬剂和/或增粘剂(阿拉伯胶、琼脂、藻酸、单硬脂酸铝、膨润 土、精制皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基 纤维素钠12、角叉菜胶、微晶和羧甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、 瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁 铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、藻酸丙二 醇酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶)；甜味剂 (阿司帕坦、葡聚糖结合剂、葡萄糖、赋形剂葡萄糖、果糖、甘露糖醇、 糖精、糖精钙、糖精钠、山梨醇、山梨醇溶液、蔗糖、可压缩糖、糖 食制造用糖、糖浆)；片剂粘合剂(阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙 基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶化淀粉、糖 浆)；片剂和/或胶囊稀释剂(碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、 微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果 糖、高岭土、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、 可压缩糖、糖食制造用糖)；片剂崩解剂(藻酸、微晶纤维素、交联羧 甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预 胶化淀粉)；片剂和/或胶囊润滑剂(硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸 镁、轻质液体石蜡、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、纯化硬 脂酸、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌)；张度剂(葡萄糖、甘油、甘 露糖醇、氯化钾、氯化钠)；媒介物：矫味剂和/或甜味剂(芳香酏剂、 化合物苯甲醛酏剂、等醇酏、薄荷水、山梨醇溶液、糖浆、吐鲁香脂 糖浆)；媒介物：油脂性(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆 蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻质液体石蜡、肉豆蔻醇、辛 基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鲨烷)； 媒介物：固体载体(糖球)；媒介物：无菌(抑菌性注射用水、抑菌性氯 化钠注射液)；增粘剂(参见助悬剂)；防水剂(环甲硅油、二甲硅油、西 甲硅油)；和湿润剂和/或增溶剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、多 库酯钠、壬苯醇醚9,壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯 35蓖麻油、聚氧乙烯40、氢化蓖麻油、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧 乙烯10油醚、聚氧乙烯20、鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚 山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂 硫酸钠、月桂山梨坦、去水山梨糖醇单油酸酯、棕榈山梨坦、硬脂山 梨坦、泰洛沙泊)。该清单并非意味着排他性的，而仅代表可以用于如 本文所述的口服剂型的药学上可接受的赋形剂的类型。
在一些实施方案中，所述基质填充物是液体(例如溶液、混悬液或 分散液)或半固体(例如糊剂或凝胶)。在一些情况中，所述活性成分固 有地是液体或半固体。在一些情况中，可以将所述活性成分制备成液 体或半固体，例如，通过将活性成分和任选的一种或多种药物佐剂溶 于载体，否则就是与之混合来进行，所述载体是，例如水、盐水、葡 萄糖水溶液、甘油、二元醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、乙醇、脂肪 酸、甘油酯类、油、固醇类、磷脂类等，由此形成溶液。
在本文所述的一些实施方案中，本文所述的肠溶软胶囊包含具有 控释或延长释放特性的基质填充物。这种控释或延长释放基质填充物 描述在国际专利申请公开WO2005/009409和美国专利申请公开号 US2006/0115527中，将这两篇文献有关这样的教导引入本文参考。在 一些方面，可以配置所述基质以提供控释、延长释放、缓释、延迟释 放或其组合。
因此，本文所述的一个实施方案是具有壳和基质填充物的控释肠 溶软胶囊，其中所述基质填充物包括活性成分。
在一些实施方案中，所述活性成分可以分散于或混悬于液体载体 中。在一些实施方案中，可以将所述活性成分制备成自乳化/微乳化递 药系统(SEDDS/SMEDDS)。任选地，SEDDS系统可以包括油、表面 活性剂、辅助表面活性剂或增溶剂和活性成分。
可以制备包含0.005％－100％的活性成分的基质填充物，其中余 量部分由无毒性载体构成。制备这些组合物的方法是本领域技术人员 公知的。参见，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,第15版,1975，将该文献有关这样 的教导引入本文参考。液体填充物可以包含0.001％－100％、0.1％－ 95％、1％－90％、5％－70％或10％－50％重量的活性成分。
显而易见，相关领域的普通技术人员可以在不脱离任意实施方案 或方面的范围的情况下对本文所述的组合物、方法和应用进行适当的 变型和修改。所提供的组合物和方法是示例性的且不预以限定请求保 护的实施方案的范围。可以以所有变化形式组合本文公开的所有不同 方面、实施方案和选择。本文所述的组合物和方法的范围包括本文所 述的实施方案、方面、实施例和优选方案的所有实际或可能的组合。 将本文引述的全部专利和出版物有关特定的教导引入本文参考。
实施例
实施例1
使用表3中所示的组成制备如本文所述的肠溶软胶囊。
实施例2
制备方法
将壳成分在搅拌下调配入加热容器。在混合的同时，施加加热和 真空1－5小时。当蒸煮完成时，将凝胶块转入另一加热容器，保持在 80℃0.5–72小时。可以通过定容泵将熔化的凝胶块直接转入挤出机。 或者，还可以将凝胶块冷却至5–30℃，然后研磨0.125英寸(3.175mm) －0.75英寸(19.05mm)的颗粒。将冷却和研磨的凝胶块颗粒通过定容 加料器进料入挤出机。
通过薄膜挤出形成条状物。将形成的条状物进料入旋转模具包囊 机以形成软胶囊。与胶囊相比，挤进和滚筒温度非常高(>75℃)。通过 粘附形成接合。用转筒式干燥机将形成的胶囊干燥15–90分钟，然后 在托盘上在温度/湿度控制槽中干燥12–96小时。
最终的胶囊可以经受酸性介质(pH1.2)中的USP桨式崩解试验至 少2小时并且在缓冲介质(pH6.8)中释放活性剂。
实施例3
用于生产无动物肠溶软胶囊的凝胶块组合物的实例如下所示。组 合物成分以占凝胶块组合物总重的重量百分比举出。