技术领域
本发明涉及一种化合物的新应用，特别涉及青蒿烯的新应用。
背景技术
Keap1-Nrf2信号通路是高等生物最重要的抗氧化防卫反应 (anti-oxidant defense response)系统. Keap1-Nrf2信号通路的激活可导致启动子上包含抗氧化反应元件（antioxidant response element）的下游数百个基因的表达. 这些基因的表达产物可清除生物体内的活性氧种类，化学致癌原等有毒物质，维持生物体内的氧化还原平衡[1]。Keap1-Nrf2信号通路的失调会导致体内活性氧种类（ROS）的积累，即氧化应激（Oxidative stress），损伤核酸、蛋白质、脂类等生物大分子，严重地影响着细胞的生理功能。大量的研究表明，癌症、炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、衰老等无不与氧化应激相关，与生物体失调的抗氧化防卫反应能力相关联[1, 2]。Keap1-Nrf2信号通路的靶向疗法，对于预防、延缓和治疗这些疾病有着非常重要的应用前景[3]。随着环境污染的越来越严重，作为体内清除自由基和有毒致癌物质的抗氧化防卫反应系统的主要调节子Nrf2的研究越来越重要，有关激活或抑制Nrf2的小分子药物的研发显得非常重要和迫切。
Keap1-Nrf2信号通路是受紧密调控的。Keap1是Nrf2的一个负性调节子，控制着Keap1-Nrf2信号通路的激活或关闭。Keap1对Nrf2的调节主要是调节Nrf2的蛋白稳定性。在正常情况下，作为Cul3-依赖的E3泛素（Ubiquitin）连接酶的底物接头蛋白，Keap1能特异地作用于Nrf2，导致Nrf2的多聚UB修饰和细胞质的滞留。多聚UB修饰的Nrf2随即通过26S Protasome降解途径降解， 从而维持低水平Nrf2. 然而当发生氧化应激时， Keap1上一些半胱氨酸，比如Cys151的修饰，导致Keap1与Nrf2的相互作用减弱， Nrf2的UB修饰被抑制，从而稳定、积聚，输入核内，作为转录因子启动下游基因的表达[4,5]。一个两点识别模型已经被提出来来解释Keap1对Nrf2的调节机理。在这个模型中，两个Keap1分子形成同二聚体， 与一个Nrf2分子相互作用。在Nrf2氨基端的Neh2区域有两个KEAP1的结合位点， DLG位点和ETGE位点，分别与Keap1二聚体的两个单体的KELCH 结构相互作用。ETGE与KELCH的结合力大约是DLG与KELCH结合力的100倍。当Nrf2的DLG 和ETGE分别与KEAP1二聚体中的两个单体结合时，Nrf2上DLG与ETGE之间的7个赖氨酸就被泛素化修饰。在氧化应激时，Keap1上的一些Cys发生修饰反应，导致Keap1的构象变化，从而破坏了DLG与Keap1之间的相互作用，使Nrf2的泛素化修饰大大减弱，但Nrf2与Keap1并没有分离，结果，Nrf2的蛋白水平增加，Nrf2的信号转导通路被激活[6, 7]。
总之，Keap1对Nrf2稳定性的调节决定着Nrf2依赖的抗氧化防卫反应的开关和反应强度。在此基础上，影响Keap1-Nrf2信号通路的新的调节元件及其调节机理不断被揭示。这些新发现的调节因子多是通过干扰或损坏了Keap1与Nrf2的相互作用， 从而提升或减弱了细胞的抗氧化反应能力。比如， p21能与Nrf2的DLG结合， 氧化应激情况下， p21表达上调，干扰了Keap1介导的Nrf2的泛素化，增强了Nrf2依赖的机体抗氧化防卫能力[6]。另外，PALB2，BRCA复合物的一个成分，能与Keap1相互作用，促进Nrf2聚集在细胞核内[8]。P21, PALB2上调Nrf2依赖的抗氧化防卫反应，有利于维持基因组的稳定性。
DJ-1（PARK-7），一个癌症与帕金森病相关的蛋白，能促进Nrf2的稳定。帕金森病等一些神经退行性疾病可能与DJ-1功能的丧失有关，DJ-1功能的缺失提升了脑细胞的氧化应激， 导致了细胞凋亡[9]。最近发现，细胞的自噬（autophagy）缺陷会导致Nrf2过分表达，细胞抗氧化能力上调，这是很多肿瘤细胞常见的现象，也是肿瘤耐药的重要原因之一。细胞的自噬
（autophagy）缺限造成细胞内p62蛋白积累，而p62可特异地与Keap1相互作用，从而激活Nrf2信号通路[10, 11]。另一些肿瘤细胞特别是肺癌细胞通过Keap1或Nrf2突变，永久地激活了Nrf2的下游信号通路[12]。
由上可知，Nrf2介导的抗氧化防卫反应是把“双刃剑”[13]。对于肿瘤细胞而然，Nrf2信号通路的激活有利于癌细胞的生存，促进药物代谢，导致肿瘤耐药性问题[13, 14, 15]；对于正常细胞而然，Nrf2信号通路的适当的激活可以增强细胞的抗氧化应激能力，维持细胞内的氧化还原平衡，减少自由基和化学致癌原对细胞的损伤，从而保持细胞正常的生理功能。因此研发Nrf2小分子化学抑制子可以和癌症化疗药物结合使用，增强化疗的效果[14]；而Nrf2的小分子化学诱导子可预防或延缓氧化应激相关疾病的发生和发展[16-22]。近年来中国一些地方出现了一些癌症乡县，这可能与环境污染，如地下水砷污染，化工废物的污染相关。Nrf2是人体抵御环境污染伤害的最重要的调节子。Nrf2化学诱导子可有效减轻这些化学致癌原等有毒物质对人体的伤害。大量流行病学和实验室研究已经表明一些植物性化学成分，能诱导Nrf2的激活，预防癌症的发生发展[25]。
老鼠试验表明。Nrf2化学诱导子可有效抑制重金属和其它化学药物对组织，如肺和肾的损害；可有效抑制糖尿病模型鼠的发病进程和症状。另外，Nrf2化学诱导子可改善肺泡巨噬细胞清除细菌的能力，治疗慢性阻塞性肺疾病。总之，Nrf2化学诱导子已经显示出广阔的应用前景[16-22]。在美国，Nrf2化学诱导子Bardoxolone已经进入了三期临床试验[16]。遗憾的，由于发现其与很多蛋白相互作用，特异性不够，临床试验被终止。现在已经发现了一些Nrf2化学诱导子，如Sulforaphane, BHA等，但它们的作用机理还不完全清楚。
青蒿烯（Artemisitene）来源于植物黄花蒿，其分子式为C15H20O5，化学结构式为 ，现有技术中，未有实验数据证实其具有特定的药理活性。
主要参考文献：
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发明内容
本发明的目的在于提供青蒿烯的新应用。
青蒿烯的衍生物或类似物的结构通式为：
，
式中，R1～R3独立为H、烃基、羟基，R1位于1～3号位中的一个；R3位于4或5号位；R4为H、烷基。
作为上述化合物的进一步改进，R3、R4独立为H。
作为上述化合物的进一步改进，R1～R4中的烃基独立为C1～C4的烃基，含有至多一个烯键；特别的，R1～R4中的烃基独立为甲基或乙基。
发明人将ARE-荧光素酶报告基因整合在MDA-MB-231细胞的基因组中，建立了稳定的细胞系，并以此为基础进行高通量筛查能激活荧光素酶基因表达的化学分子，发现青蒿烯（Artemisitene）能够大幅度激活荧光素酶基因的表达。ARE（antioxidant responsive element）是抗氧化反应元件的英文缩写，是抗氧化主要调节子Nrf2特异性结合的一段三十多碱基的核苷酸序列。因此青蒿烯能显著激活荧光素酶基因的表达这一结果表明青蒿烯是一个Nrf2的化学诱导子（或称为激活子），而且以前从未报道过。同时发明人研究发现，青蒿素不能激活ARE下游的荧光素酶基因的表达，结合青蒿烯与青蒿素的结构差异，可以推断青蒿烯具有而青蒿素不具有的双键对于Nrf2的诱导非常重要。
接着发明人以MDA-MB-231和RAW264.7细胞系为例，进一步证实青蒿烯确实能激活细胞内的Nrf2及其下游效应。青蒿烯可诱导细胞内的Nrf2的蛋白水平，增强Nrf2依赖的下游基因如NQO1，Mrp2的表达，能降低遭受双氧水（H2O2）处理的细胞内的活性氧种类（ROS）水平。与其它Nrf2激活子SF和tBHQ相比，青蒿烯对细胞内的Nrf2的激活更灵敏。0.5-1uM青蒿烯能有效激活细胞内的Nrf2 水平，而SF 是2.5-5uM左右，tBHQ是25-50uM。进一步的实验表明，青蒿烯是通过减少Nrf2的泛素化降解并提高其稳定性，从而实现Nrf2的激活。
最后，发明人在鼠个体上平上，证实青蒿烯可激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应通路。腹腔注射青蒿烯（10mg/kg），48小时候能检测到肺组织中的Nrf2蛋白水平升高，下游靶基因如NQO1, HO-1的表达增强。以博莱霉素（Bleomycin）诱导的肺损伤鼠模型为基础，证实青蒿烯能有效抑制博莱霉素（Bleomycin）诱导的肺损伤。肺组织切片的HE染色发现青蒿烯抑制了博莱霉素诱导的组织病理损害。炎性及组织纤维化相关的细胞因子的检测暗示青蒿烯抑制了博莱霉素诱导的肺部炎症及纤维化。
发明人在世界上首次鉴定青蒿烯是Nrf2的一个新的化学激活子。在细胞水平上，青蒿烯激活Nrf2及其下游抗氧化保护效应。在老鼠模型上，青蒿烯显著抑制博来霉素（Bleomycin）诱导的肺损伤[23-24]。由于青蒿素不能诱导Nrf2的激活，比较青蒿素和青蒿烯的化学结构可推测青蒿烯具有而青蒿素不具有的化学双键对于激活Nrf2起着非常重要的作用。作为Nrf2的化学激活子，青蒿烯及其具有功能的衍生物具有广阔的应用前景，作为食品辅助剂，可预防环境有毒物质或致癌原对人体组织器官的损害，可预防或抑制与氧化应激相关的疾病如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、慢性肾病和肺病等的发生、发展和进程[16-22, 26-28]。
附图说明
图1是青蒿烯抗氧化反应组件的诱导效果图；
图2是青蒿烯激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应实验结果；
图3是青蒿烯激活Nrf2的机理实验结果；
图4是青蒿烯激活老鼠肺部组织中的Nrf2依赖的抗氧化防卫反应的实验结果；
图5是青蒿烯对Bleomycin诱导的肺损伤抑制效果图；
图6是青蒿烯复原Bleomycin诱导的肺组织中的炎性相关的淋巴因子的变化结果。
具体实施方式
下面结合实验及实验数据，进一步说明本发明的技术方案。
青蒿烯作为新的Nrf2激活子的发现与鉴定
使用稳定整合ARE-荧光素酶的MDA-MB-231细胞，通过高通量筛查，发明人从一个化学分子库中鉴定了Nrf2的一个新的激活子青蒿烯。
图1中，（A）青蒿烯的化学结构式 （B）高通量筛选出新的Nrf2化学诱导子青蒿烯。稳定整合了ARE-Firefly荧光素酶的MDA-MB231细胞接种在96孔板里，当细胞密度达到80%时，1uM青蒿烯处理24小时，然后进行荧光素酶的活性分析。50uM tBHQ处理作为阳性对照。（C）MDA-MB231细胞被共转染NQO1-ARE-Firefly荧光素酶和TK-Rellina荧光素酶。转染的细胞使用不同浓度的青蒿烯处理，24小时后，检测Firefly荧光素酶和Rellina荧光素酶活性。ARE-Firefly荧光素酶表达用Rellina荧光素酶表达来校正。5uM SF作为阳性对照。实验重复三次，用标准方差表示。
青蒿烯是抗疟疾药物青蒿素的一个衍生物 （图1A），也是植物青蒿提取物中的一个成分。在稳定整合了ARE-荧光素酶的MDA-MB-231细胞中， 青蒿烯以剂量依赖的方式诱导ARE下游的荧光素酶基因的表达（图1B）。为了进一步证实青蒿烯对Nrf2的激活效应，发明人使用荧光素酶双报告基因系统，以Rellina荧光素酶作为内参，结果证实青蒿烯确实以剂量依赖的方式激活ARE依赖的下游荧光素酶基因的表达（图1C），而青蒿素不能激活ARE下游的荧光素酶的表达。以上这些结果说明青蒿烯是Nrf2的一个新激活子，具有了青蒿素不具有的新的特性。比较青蒿烯和青蒿素的化学分子结构式，可推测青蒿烯具有的独特的化学双键对于激活Nrf2很重要。
青蒿烯激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应。
实验结果如图2所示，图2中，（A）不同浓度的青蒿烯处理MDA-MDB231细胞，16小时后，收获细胞并裂解，用Nrf2, Keap1, Tubulin抗体进行Western-blot，检测相应的蛋白水平。5uM SF和5ouM tBHQ处理作为阳性 对照，2uM青蒿素处理也作为对照。（B）2uM 青蒿烯处理MDA-MB231细胞16小时，细胞的总RNA被提取，Nrf2, Mrp2, NQO1 mRNA水平通过定量PCR检测。50uMtBHQ处理作为对照。（C）不同浓度的青蒿烯处理RAW264.7细胞，16小时后，收获细胞并裂解，用Nrf2, Keap1, GAPDH抗体进行Western-blot，检测相应的蛋白水平。5uM SF和5ouM tBHQ处理作为阳性 对照。（D）0.5uM和1uM 青蒿烯处理RAW264.7细胞16小时，细胞的总RNA被提取， NQO1和HO1 mRNA水平通过定量PCR检测。（E）MDA-MB231细胞以2uM 青蒿烯或5uM SF 预处理8小时，再以0.2mM H2O2处理另外8小时，细胞ROS通过DCF染色和流式细胞仪检测。*P<0.05代表与对照组存在显著差异。#P<0.05代表与H2O2单独处理组存在显著差异。
已有研究表明，ARE相关的抗氧化基因的表达相关于Nrf2蛋白水平。发明人的研究显示青蒿烯刺激MDA-MB-231细胞并未影响Nrf2转录水平，而诱导Nrf2蛋白水平增加（图2A,B）。Nrf2下游靶基因如NQO1，Mrp2 表达也相应地增加（图2B）。为了进一步证实青蒿烯诱导的Nrf2依赖的抗氧化效应，2uM青蒿烯预处理MDA-MB-231细胞12小时，然后用0.2mM双氧水处理另外8个小时，细胞的ROS水平通过DCF染色方法测定(图2E)。青蒿烯预处理的细胞具有较低的ROS水平，这些结果表明通过激活Nrf2信号通路，青蒿烯能有效地保护细胞应对氧化应激。
接下来发明人检测青蒿烯在其它细胞类型中的效果。青蒿烯处理培养的鼠的巨噬细胞RAW264.7，细胞内的Nrf2蛋白水平和靶基因表达如NQO1，HO1水平显著增加（图2C， D）。
青蒿烯抑制Nrf2蛋白的泛素修饰，增加蛋白稳定性，从而激活Nrf2
青蒿烯激活Nrf2的机制研究结果如图3所示，图中，（A）MDA-MB231细胞在不处理或2uM青蒿烯预处理4小时的情况下，加入50uM CHX，在特定的各个时间点，收获细胞并裂解，遭受Western-blot检测Nrf2， GAPDH的蛋白水平。蛋白条带的强度用Quantity One软件定量分析，从而计算Nrf2的降解半衰期时间。（B）MDA-MB231细胞被共转染Keap1，Nrf2， Ub表达质粒。用2uM 青蒿烯或50uMtBHQ以及10uM MG132处理另外4个小时，细胞被裂解收获，遭受抗Nrf2免疫沉淀，用UB抗体检测Nrf2的UB修饰水平。同时，以Nrf2抗体Western-blot检测细胞裂解液中的Nrf2水平。
首先，细胞内的Nrf2蛋白降解的半衰期被检测。Cycloheximide加到青蒿烯处理或未处理的细胞培养液中。在特定的时间点，细胞裂解液被收集，进行Nrf2蛋白Western-blot检测（图3A）。未给予青蒿烯处理的MDA-MB-231细胞内，Nrf2降解半衰期是20.8分钟，而青蒿烯处理过的细胞内Nrf2蛋白降解半衰期延长至34.5分钟（图3A）。这个结果表明青蒿烯激活Nrf2-依赖的抗氧化防卫反应通过增强Nrf2蛋白的稳定性来实现的。
现有的研究证明，已知的Nrf2诱导子，如SF， tBHQ 诱导Nrf2的激活，通过抑制Keap1介导的Nrf2多聚泛素修饰。相似地，青蒿烯也抑制Nrf2的泛素修饰（图3B）。这表明青蒿烯增加Nrf2蛋白的稳定性是通过抑制它的泛素修饰实现的。
青蒿烯腹腔注射激活老鼠体内的Nrf2及其下游基因的表达
B6老鼠腹腔注射PBS 或10mg/kg体重的青蒿烯，48小时后，分离肺部组织。（A）肺组织的细胞裂解液进行Western-blot，检测Nrf2和GAPDH的蛋白水平。1-3泳道： 注射PBS的老鼠肺组织样品；4-6泳道：注射青蒿烯的老鼠肺组织样品。 （B）肺组织的总RNA被提取，Nrf2的下游靶基因NQO1， HO1的mRNA转录水平被定量PCR检测。结果显示青蒿烯处理增加了肺组织内的Nrf2蛋白水平（图4A），促进Nrf2依赖的下游基因如NQO1，HO1的表达（图4B）。
青蒿烯抑制Bleomycin诱导的肺损伤
Bleomycin腹腔注射8周龄B6 老鼠，剂量2mg/只，共注射三次，每周一次。每次注射Bleomycin前48小时，B6预先腹腔注射PBS或10mg/kg青蒿烯。最后一次注射Bleomycin后7天，分离肺部组织，固定，制成切片，HE染色。
与正常B6鼠肺组织切片比较，Bleomycin明显诱导了明显的组织病理变化，而青蒿烯预注射鼠尽管也进行了Bleomycin诱导，但肺组织的病理变化收到显著抑制（图5）。
青蒿烯复原了Bleomycin诱导的炎性因子的表达变化
定量PCR分析细胞因子IL-6， IL-4， TGF-β， IL-2， IFN? ，MCP-1的mRNA水平。*P<0.05表示BLM注射组与正常组有显著差异；#P<0.05表示BLM注射组与BLM+青蒿烯注射组存在显著差异。
Bleomycin 显著诱导了肺组织中相关细胞因子如IL-6， IL-4， TGF-β， IL-2， IFN? ， MCP-1的表达变化。其中IL-4，IL-6，TGF-β，MCP-1显著增加，而IL-2，IFN-γ显著减少。这些因子是与炎性相关的，其中TGF-β还与诱导组织纤维化相关。而青蒿烯很大程度中复原了Bleomycin诱导的这些变化。（图6）
结论：青蒿烯是一个新的Nrf2的化学诱导子，为世界上首次报道。青蒿烯在细胞水平上能激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应，有效保护细胞免受氧化应激的损害；更重要的，在老鼠体内青蒿烯被证明有效，能显著抑制Bleomycin诱导的肺损伤。作为一个Nrf2的激活子，青蒿烯也可能有效保护身体免受其它有害化学成分对其它组织器官的伤害，预防和抑制与氧化应激相关疾病的发生和发病进程。
应用前景分析：
1. 作为食品辅助剂，防止环境有害成分如有毒物质，致癌原，重金属有害成分对人体组织器官的伤害，以及抑制这些有害成分诱导的各种疾病的发生和发展。
2. 预防和抑制与氧化应激相关疾病的发生和发病进程。与氧化应激相关的疾病很多，比如慢性肾炎、肺病、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等其它疾病。
可以合理预见，青蒿烯衍生物或类似物，同样具有相同或相接近的作用，青蒿烯的衍生物或类似物的结构通式为：
，
式中，R1～R3独立为H、烃基、羟基，R1位于1～3号位中的一个；R3位于4或5号位；R4为H、烷基。
作为上述化合物的进一步改进，R3、R4独立为H。
作为上述化合物的进一步改进，R1～R4中的烃基独立为C1～C4的烃基，含有至多一个烯键；特别的，R1～R4中的烃基独立为甲基或乙基。