阿瑞吡坦纳米组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410587198.8 (22)申请日 2014.10.29 (71)申请人 北京乐嘉宝医药科技有限责任公司 地址 100080 北京市朝阳区松榆北路7号院 11号楼519室 (72)发明人 李馨儒 刘艳 杨卓理 陈蒙蒙 (51)Int.Cl. A61K 31/5377(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 35/00(2006。

2、.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/22(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 阿瑞吡坦纳米组合物 (57)摘要 本发明公开了一种阿瑞吡坦的纳米组合物， 该组合物由阿瑞吡坦、 油相、 乳化剂、 助乳化剂、 稳定剂、 辅助稳定剂和任选的固体吸附剂组成。 该纳米组合物显著提高了阿瑞吡坦的溶解度、 稳 定性和生物利用度。 权利要求书2页 说明书12页 附图2页 CN 105878250 A 2016.08.24 CN 105878250 A 1/2 页 2 1. 一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征是 ： 所述的纳米组合物的粒径满足 10。

3、-600nm， 优 选 20-400nm， 再优选 30-80nm， 和 / 或所述组合物的释放特性满足 ： 在溶出介质为 0.1mol/ L 盐酸溶液中， 5 分钟释放至少 20， 10 分钟至少释放 70， 20 分钟释放至少 95， 和 / 或所述组合物的生物利用度， 相对于 Emend 而言， 为其 90-250， 优选 120-200， 更优选 140-180。 2. 根据权利要求 1 所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征是 ： 所述的纳米组合物包括阿 瑞吡坦、 油相、 乳化剂、 助乳化剂和任选的固体吸附剂。 3. 根据权利要求 1 所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于， 所述油相选。

4、自 ： 长链油甘油三酯， 肉豆蔻酸异丙酯， 亚油酸乙酯， 中链油甘油三酯或其 中的两种或两种以上混合物 ； 所述乳化剂选自 ： 聚氧乙烯氢化蓖麻油， 聚氧乙烯蓖麻油， 聚乙二醇硬脂酸酯 15， 辛酸 癸酸聚乙二醇甘油酯， 聚乙二醇月桂酸甘油酯， 油酸聚乙二醇甘油酯， 聚山梨酯 80， 或其中 的两种或两种以上的混合物 ； 所述助乳化剂选自丙二醇、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 1000、 聚乙二醇 2000、 二乙二醇单 乙基醚、 乙醇或其中的两种或两种以上的混合物 ； 所述固体吸附剂选自 ： 微晶纤维素、 普朗尼克、 微粉硅胶、 羟丙基甲基纤维素、 甘露醇、 十二烷基硫酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮。

5、， 或其中两种或两种以上的混合物。 4. 根据权利要求 3 所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于， 各组分按重量份计， 为 ： 阿瑞吡坦 ： 20-150 份， 优选 40-125 份， 再优选 80-125 份 ； 和 / 或乳化剂 ： 40-900 份， 优选 60-800 份， 再优选 80-700 份， 再优选 90-600 份， 再优选 100-500 份， 再优选 200-400 份 ； 和 / 或助乳化剂 ： 20-1000 份， 优选 40-1000 份， 再优选 50-900 份， 再优选 60-800 份， 再优选 80-700 份， 再优选 100-600 份， 再优选。

6、 150-500 份， 再优选 200-400 份 ； 和 / 或油相 ： 10-250 份， 优选 15-220 份， 再优选 20-210 份， 再优选 30-200 份， 再优选 40-180 份， 再优选 50-160 份， 再优选 60-140 份， 再优选 80-120 份 ； 和 / 或固体吸附剂 ： 0-1500 份， 优选 100-1400 份， 再优选 150-1200 份， 再优选 200-1100 份， 再优选 250-1000 份， 再优选 300-900 份， 再优选 400-800 份。 5. 根据权利要求 1-3 任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征是 ： 。

7、所述的纳米组合 物还包括稳定剂与辅助稳定剂。 6. 根据权利要求 5 所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于， 所述的稳定剂为天然磷脂、 合成磷脂及其衍生物， 或其中的两种或两种以上的混合物。 其中， 天然磷脂包括磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、 鞘磷脂、 磷脂酸、 磷脂酰甘油、 磷脂酰丝氨 酸 ； 合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、 二硬脂酰磷脂酰甘油、 二 硬脂酰磷脂酸、 油酰磷脂酰胆碱、 油酰磷脂酰乙醇胺、 油酰磷脂酰甘油、 油酰磷脂酸、 棕 榈 酰磷脂酰胆碱、 棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 棕榈酰磷脂酰甘油、 棕榈酰磷脂酸、 肉豆蔻酰磷脂酰 胆碱、 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、 肉。

8、豆蔻酰磷脂酰甘油、 肉豆蔻酰磷脂酸、 二十二碳酰磷脂酰 胆碱、 二十二碳酰磷脂酰乙醇胺、 二十二碳酰磷脂酰甘油、 二十二碳酰磷脂酸 ； 和 / 或 所述的辅助稳定剂为抗坏血酸棕榈酸酯、 维生素 E、 维生素 E 棕榈酸酯、 硫脲、 对苯二 酚、 依地酸二钠、 依地酸钙钠， 或其中两种或两种以上的混合物。 7. 根据权利要求 5 所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于， 按重量份计， 权 利 要 求 书 CN 105878250 A 2 2/2 页 3 稳定剂为 ： 50-500 份， 优选 60-450 份， 再优选 80-400 份， 再优选 80-350 份， 再优选 100-300 份，。

9、 再优选 120-280 份， 再优选 150-250 份 ； 辅助稳定剂 ： 10-50 份， 优选 15-45 份， 再优选 20-40 份， 再优选 22-35 份， 再优选 25-30 份。 8. 根据权利要求 2-6 任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法， 其特征是 ： 所述 制备方法包括以下步骤 ： a、 按照比例称取阿瑞吡坦及稳定剂， 混合均匀， 作为混合物 I ； b、 按照比例称取乳化剂、 助乳化剂、 油相、 辅助稳定剂， 与混合物 I 混合均匀， 将其分装 入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存， 即得阿瑞吡坦纳米组合物。 按比例称取固体吸附剂， 加入上述阿瑞吡坦纳米组合。

10、物中， 并混合均匀， 采用适当的干 燥方法干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 9. 根据权利要求 8 所述的阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法中， 干燥方法为冷冻干燥、 真空干燥或喷雾干燥。 10. 根据权利要求 1-7 任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于， 所述组合物可 以用于以下剂型 ： 口服溶液剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 干混悬剂、 混悬剂、 片剂、 注射剂、 冻干 粉针剂。 11. 根据权利要求 1-10 任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物在制备预防化疗引起的急 性和迟发性恶心和呕吐， 以及用于预防手术后的恶心和呕吐的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 10587825。

11、0 A 3 1/12 页 4 阿瑞吡坦纳米组合物 技术领域 ： 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种阿瑞吡坦的纳米组合物及其制备方法。即通 过制备阿瑞吡坦的纳米制剂， 来提高阿瑞吡坦的溶解度、 稳定性和生物利用度。 背景技术 ： 0002 化疗引起的恶心、 呕吐 (CINV) 是肿瘤化疗药物在使用过程中最常见的不良反应， 这一不良反应使得肿瘤患者的依从性降低， 导致肿瘤控制效果不理想， 严重时会引起患者 脱水、 代谢紊乱、 营养不良以及吸入性肺炎。 因此， 及时有效地预防和减轻化疗导致的恶心、 呕吐， 缓解患者的心理压力， 提高抗肿瘤治疗效果， 是肿瘤化疗过程中急需解决的问题。 000。

12、3 自 1990 年盐酸昂丹司琼上市以来，“司琼” 类药物一直占据止吐药的主要市场， 先 后上市了七八个产品。尽管 “司琼” 的止吐效果大大优于之前上市的药物， 但即使采用司 琼 + 地塞米松的标准止吐方案， 仍有超过 50的患者在接受高度致吐风险化疗时会发生恶 心、 呕吐。 0004 阿瑞吡坦 (Aprepitant) 是 “司琼” 之后上市的又一类全新作用机制的止吐药， 是 第一个批准用于临床的， 具有全新机制的神经激肽 -1(NK-1) 受体拮抗剂， 它可透过血脑屏 障， 与脑部NK-1受体选择性结合以阻滞P物质的作用， 从而产生广泛的止吐作用， 且在迟发 性 CINV 中作用更为明显。。

13、其服用剂量为 ： 化疗前 1h 口服 125mg， 在第 2、 第 3 天早晨分别服 用80mg。 阿瑞吡坦可与其他抗恶心药联合用药来治疗重度呕吐的化疗患者。 阿瑞吡坦对各 种致吐剂引起的呕吐具有广泛、 强效止吐作用， 对迟发性呕吐的作用尤为突出 ： 0005 1、 急性呕吐 ( 化疗 24 小时内发生 ) ： 阿瑞吡坦与司琼 + 地塞米松方案合用， 对急 性呕吐的有效率比司琼 + 地塞米松高 11-15。 0006 2、 迟发性呕吐 ( 化疗 24 小时后发生 ) ： 司琼类药物对迟发性呕吐疗效轻微， 且随 着用药疗程的进展， 止吐作用还会进一步降低 ； 阿瑞匹坦对迟发性呕吐的作用突出， 是。

14、 FDA 批准用于预防迟发性呕吐的第一个药物， 三药合用的有效率比司琼 + 地塞米松高 19-21， 获得权威的美国国立综合癌症网络 (NCCN)、 美国临床肿瘤学会 (ASCO)、 癌症支持疗法多国 学会 (MASCC) 推荐， 用于与地塞米松、 司琼合用， 预防中、 高度致吐风险化疗引起的呕吐。此 外， 阿瑞吡坦还具有治疗抑郁及其他精神疾病的作用。 目前， 阿瑞吡坦被认为是效果最好的 化疗止吐药物之一。 0007 阿瑞吡坦的化学名称为 5-2(R)-1(R)-3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 乙氧 基-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基-3， 4-二氢-2H-1， 2， 4-三。

15、唑-3-酮， 性状为白色或 类白色晶体， 不溶于水， 微溶于乙腈， 可溶于乙醇。 阿瑞吡坦的合成存在合成步骤繁多、 反应 条件苛刻、 产物收率低等缺点， 使得原料的成本一直居高不下。此外， 阿瑞吡坦属于生物药 剂学分类系统(BCS)IV类药物， 口服生物利用度仅为9。 2003年4月， 美国FDA批准Merck 公司生产的阿瑞吡坦胶囊上市， 其商品名为 Emend， 该阿瑞吡坦胶囊采用了纳米技术制备所 得， 具体为 Elan 公司的 Nano-Crystal 专利技术 ( 介质研磨法 )， 规格有 80mg 和 125mg 两 种， 适应症为预防化疗引起的急性和延迟性恶心、 呕吐。2010 年。

16、 3 月， 美国 FDA 又批准规格 说 明 书 CN 105878250 A 4 2/12 页 5 为 40mg 的阿瑞吡坦胶囊上市， 其适应症为预防术后恶心、 呕吐。与普通方法制得的阿瑞吡 坦胶囊相比， 运用纳米技术研发的阿瑞吡坦胶囊显著提高了口服生物利用度， 经体内研究 表明， 同阿瑞吡坦普通混悬液相比， 纳米化后药物的生物利用度由 9提高到 65。并且， 纳米化技术显著降低了阿瑞吡坦的食物效应， 在进食状态下普通片剂生物利用度将增加 4 倍， 而纳米化制剂进食前后的生物利用度无显著变化。 但是， 上述技术中存在一个值得关注 的问题， 即研磨介质的质量和耐用性， 以及制备过程中研磨介质的。

17、磨损所造成的产品污染 ； 此外， 介质研磨法耗时较长， 一个生产周期可长达几小时至几天， 这也给生产带来不便， 造 成生产成本的提高， 以及稳定性降低、 污染增加的风险。 0008 发明概述 ： 0009 本发明涉及阿瑞吡坦的新型纳米组合物。 本发明的药用组合物用途包括用于预防 化疗引起的急性和迟发性恶心和呕吐， 以及用于预防手术后的恶心和呕吐， 其优越性在于 增加了阿瑞吡坦的溶解度、 稳定性和消化道吸收。另外， 其相对于现有技术中的 Emend 具有 更高的生物利用度和更快的释放速率。 0010 发明详述 ： 0011 发明目的 ： 提供一种溶解度高、 稳定性好、 生物利用度高的阿瑞吡坦纳米。

18、组合物及 其制备方法， 所述阿瑞吡坦纳米组合物能够有效用于化疗后的急性和延迟性恶心或呕吐发 作， 还可用于重度抑郁症 ( 伴随焦虑 ) 的治疗。 0012 技术方案 ： 一种新型阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征是 ： 所述的阿瑞吡坦纳米组合 物包括阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体和 / 或辅料。 0013 所述辅料包括以下组分 ： 0014 乳化剂、 助乳化剂、 油相、 稳定剂、 辅助稳定剂和固体吸附剂。 0015 优选地， 所述纳米组合物具有以下释放特性， 在溶出介质为 0.1mol/L 盐酸溶液 中， 5 分钟释放至少 20， 10 分钟至少释放 70， 20 分钟释放至少。

19、 95。 0016 优选地， 所述纳米组合物的生物利用度， 相对于 Emend 而言， 为其 90-250， 优选 120-200， 更优选 140-180。 0017 优选地， 所述纳米组合物的粒径为 10-600nm， 优选 20-400nm， 更优选 30-80nm。 0018 所述乳化剂选自 ： 聚氧乙烯氢化蓖麻油， 聚氧乙烯蓖麻油， 聚乙二醇硬脂酸酯 15， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯， 聚乙二醇月桂酸甘油酯， 油酸聚乙二醇甘油酯， 聚山梨酯 80， 或 其中两种或两种以上的混合物 ； 0019 所述助乳化剂选自丙二醇、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 1000、 聚乙二醇 2000、 二。

20、乙二 醇单乙基醚、 乙醇或其中两种或两种以上的混合物 ； 0020 所述油相选自 ： 长链油甘油三酯， 肉豆蔻酸异丙酯， 亚油酸乙酯， 中链油甘油三酯 或其中的两种或两种以上混合物 ； 0021 所述的稳定剂为天然磷脂、 合成磷脂及其衍生物， 或其中两种或两种以上的混合 物。 其中， 天然磷脂包括磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、 鞘磷脂、 磷脂酸、 磷脂酰甘油、 磷脂酰丝 氨酸 ； 合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、 二硬脂酰磷脂酰甘油、 二硬脂酰磷脂酸、 油酰磷脂酰胆碱、 油酰磷脂酰乙醇胺、 油酰磷脂酰甘油、 油酰磷脂酸、 棕榈 酰磷脂酰胆碱、 棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 棕榈酰。

21、磷脂酰甘油、 棕榈酰磷脂酸、 肉豆蔻酰磷脂酰 胆碱、 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、 肉豆蔻酰磷脂酰甘油、 肉豆蔻酰磷脂酸、 二十二碳酰磷脂酰 说 明 书 CN 105878250 A 5 3/12 页 6 胆碱、 二十二碳酰磷脂酰乙醇胺、 二十二碳酰磷脂酰甘油、 二十二碳酰磷脂酸。 0022 所述的辅助稳定剂为抗坏血酸棕榈酸酯、 维生素 E、 维生素 E 棕榈酸酯、 硫脲、 对苯 二酚、 依地酸二钠、 依地酸钙钠， 或其中两种或两种以上的混合物。 0023 所述固体吸附剂选自 ： 微晶纤维素、 普朗尼克、 微粉硅胶、 羟丙基甲基纤维素、 甘露 醇、 十二烷基硫酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮， 或其中两种或两。

22、种以上的混合物。 0024 各组分按重量份计， 所述阿瑞吡坦为 ： 20-150 份， 优选 40-125 份， 再优选 80-125 份 ； 所述乳化剂 ： 40-900 份， 优选 60-800 份， 再优选 80-700 份， 再优选 90-600 份， 再优选 100-500份， 再优选200-400份 ； 所述助乳化剂 ： 20-1000份， 优选40-1000份， 再优选50-900 份， 再优选 60-800 份， 再优选 80-700 份， 再优选 100-600 份， 再优选 150-500 份， 再优选 200-400 份 ； 所述油相 ： 10-250 份， 优选 15-。

23、220 份， 再优选 20-210 份， 再优选 30-200 份， 再 优选 40-180 份， 再优选 50-160 份， 再优选 60-140 份， 再优选 80-120 份 ； 所述固体吸附剂 ： 0-1500份， 优选100-1400份， 再优选150-1200份， 再优选200-1100份， 再优选250-1000份， 再优选 300-900 份， 再优选 400-800 份。所述稳定剂为 ： 50-500 份， 优选 60-450 份， 再优选 80-400 份， 再优选 80-350 份， 再优选 100-300 份， 再优选 120-280 份， 再优选 150-250 份 。

24、； 所述辅助稳定剂 ： 10-50 份， 优选 15-45 份， 再优选 20-40 份， 再优选 22-35 份， 再优选 25-30 份。 0025 所述阿瑞吡坦， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为0.5-15； 优选1-10更优 选3-7。 在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述所述阿瑞吡坦， 以组合物总 重的百分比计， 所占比例为 0.5-10 ； 优选 1-6 更优选 2-5。在一些实施例中， 当组合物为 固体纳米组合物时， 所述所述阿瑞吡坦， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.515； 优 选 0.8-8更优选 1-6。 0026 所述乳化剂， 以组合物总。

25、重的百分比计， 所占比例为 2-60， 优选 8-50， 更优选 15-40。在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述乳化剂， 以组合物总重的 百分比计， 所占比例为 10-60， 优选 20-50， 更优选 25-40。在一些实施例中， 当组合 物为固体纳米组合物时， 所述乳化剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 2-50， 优选 8-45， 更优选 15-40。 0027 所述助乳化剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 5-50， 优选 8-45， 更优选 10-35。 在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述助乳化剂， 以组合物总重的 百分比计， 所占。

26、比例为 5-50， 优选 8-45， 更优选 10-40。在一些实施例中， 当组合物 为固体纳米组合物时， 所述助乳化剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 5-40， 优选 8-35， 更优选 10-30。 0028 所述油相， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.2-10， 优选 0.4-8， 更优 选 0.5-6。在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述油相， 以组合物总重的 百分比计， 所占比例为 0.2-10， 优选 0.5-8， 更优选 1-6。在一些实施例中， 当组合 物为固体纳米组合物时， 所述油相， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.2-8， 优。

27、选 0.4-7， 更优选 0.5-6。 0029 所述的稳定剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 1-25， 优选 2-19， 更优 选 3-18。在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述稳定剂， 以组合物总重 的百分比计， 所占比例为 1-25。优选 2-20， 更优选 3-18。在一些实施例中， 当组合 说 明 书 CN 105878250 A 6 4/12 页 7 物为固体纳米组合物时， 所述稳定剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 1-20， 优选 2-18， 更优选 3-14。 0030 所述的辅助稳定剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.2-7， 。

28、优选 0.5-4.5， 更优选 1-4。在一些实施例中， 当组合物为液体纳米组合物时， 所述稳定剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.2-6， 优选 0.5-5， 更优选 1-4。在一些实施 例中， 当组合物为固体纳米组合物时， 所述乳化剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 0.2-5， 优选 0.5-4， 更优选 1-3。 0031 当组合物为固体组合物时， 在一些实施例中， 组合物含有固体吸附剂， 所述固体吸 附剂， 以组合物总重的百分比计， 所占比例为 18-65， 优选 20-50， 更优选 25-45。 0032 本发明所述的 “长链油” 及其各甘油酯的碳链是指碳原子。

29、数为 14-22， 优选碳原子 数为 16-20， 更优选碳原子数为 16-18。 0033 本发明所述的 “中链油” 及其各甘油酯的碳链是指碳原子数为 6-12， 优选碳原子数 为 7-11， 更优选碳原子数为 8-10。 0034 在优选的实施例中， 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其中阿瑞匹坦与乳化剂 的重量比为 1 24 1 1， 优选 1 12 1 2， 更优选 1 8 1 4。 0035 在优选的实施例中， 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其中阿瑞匹坦与助乳化 剂的重量比为 1 20 1 0.8， 优选 1 10 1 2， 更优选 1 8 1 3。 0036 在优选的实施例中，。

30、 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其中阿瑞匹坦与油相的 重量比为 1 5 5 1， 优选 1 3 3 1， 更优选 1 2 2 1。 0037 在优选的实施例中， 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其中阿瑞匹坦与稳定剂 的重量比为 1 8 1 1， 优选 1 6 1 1.5， 更优选 1 5 1 2。 0038 在优选的实施例中， 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其中阿瑞匹坦与辅助稳 定剂的重量比为 1 1 10 1， 优选 2 1 8 1， 更优选 3 1 7 1。 0039 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 各组分的单位重量为 ： 阿瑞吡坦 ： 20-150mg， 优 选 40-125。

31、mg， 再 优 选 80-125mg。 和 / 或 乳 化 剂 ： 40-900mg， 优 选 60-800mg， 再 优 选 80-700mg， 再优选 90-600mg， 再优选 100-500mg， 再优选 200-400mg。和 / 或助乳化剂 ： 20-1000mg， 优选 40-1000mg， 再优选 50-900mg， 再优选 60-800mg， 再优选 80-700mg， 再优选 100-600mg， 再优选 150-500mg， 再优选 200-400mg。和 / 或油相 ： 10-250mg， 优选 15-220mg， 再优选 20-210mg， 再优选 30-200mg，。

32、 再优选 40-180mg， 再优选 50-160mg， 再优选 60-140mg， 再优选 80-120mg。和 / 或稳定剂 ： 50-500mg， 优选 60-450mg， 再优选 80-400mg， 再优选 80-350mg， 再优选 100-300mg， 再优选 120-280mg， 再优选 150-250mg。和 / 或辅助稳定 剂 ： 10-50mg， 优选 15-45mg， 再优选 20-40mg， 再优选 22-35mg， 再优选 25-30mg。和 / 或固 体吸附剂 ： 0-1500mg， 优选 100-1400mg， 再优选 150-1200mg， 再优选 200-11。

33、00mg， 再优选 250-1000mg， 再优选 300-900mg， 再优选 400-800mg。 0040 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物， 其特征在于可以用于口服溶液剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 干混悬剂、 混悬剂、 片剂、 注射剂、 冻干粉针剂。 0041 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法， 其特征是 ： 所述制备方法包括以 下步骤 ： 0042 a、 按照比例称取阿瑞吡坦及稳定剂， 混合均匀， 作为混合物 I ； 说 明 书 CN 105878250 A 7 5/12 页 8 0043 b、 按照比例称取乳化剂、 助乳化剂、 油相、 辅助稳定剂， 与混合物 I 混合均匀， 。

34、将其 分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存， 即得阿瑞吡坦纳米组合物。 0044 按比例称取固体吸附剂， 加入上述阿瑞吡坦纳米组合物中， 并混合均匀， 采用适当 的干燥方法干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0045 发明人在实验室初步研究中发现， 阿瑞吡坦在油中溶解性很差， 溶解速度也很慢， 即使通过降低药物浓度使其勉强溶解于油相中， 在室温条件下放置几天后油相底部也会出 现沉淀， 表明药物在油相中容易析出固体。因此， 申请者尝试更换各种油相， 同时引入乳化 剂， 但阿瑞吡坦溶解后形成的溶液放置稳定性仍然很不理想。申请者在后来的筛选过程中 偶然发现 ： 当体系中加入稳定剂后， 虽。

35、然不能明显改善阿瑞吡坦的溶解速度， 但是长时间搅 拌后阿瑞吡坦溶解度明显增加， 尤其令人意外的是， 加入稳定剂后所形成的溶液， 经数十天 放置始终未析出沉淀， 一直为澄清溶液。 0046 在此基础上， 申请者通过进一步研究还发现， 混合顺序对阿瑞吡坦的溶解性有显 著影响， 将阿瑞吡坦先与稳定剂充分混合均匀， 更能充分发挥稳定剂的作用。此外， 在研究 过程中还发现， 当稳定剂比例过低时， 阿瑞吡坦在油中的溶解度增加不多， 不足以提高其口 服吸收能力， 这对于所有药剂学工作者都是可以理解的 ； 但令人意外的是， 当稳定剂用量过 大时， 并非如预测的那样使阿瑞吡坦溶解能力增强， 过量的稳定剂反而导致。

36、阿瑞吡坦溶解 速度变慢， 大大延长了溶解所需要的时间， 而且使体系的稳定性变差， 放置后易产生浑浊。 因此， 本发明对阿瑞吡坦与稳定剂的比例进行了全面细致的研究， 结果表明阿瑞吡坦与稳 定剂的比例在 1 5 1 2 范围内时， 阿瑞吡坦的溶解度和体系的稳定性最好。 0047 此外， 本发明研究还发现， 在上述比例的稳定剂提高阿瑞吡坦在油相中的溶解度 的优良性质下， 向体系中加入适当种类和用量的辅助稳定剂， 将进一步提高稳定剂的作用， 即使体系在 40， 相对湿度 75的加速实验条件下放置， 仍较为稳定， 溶液中未出现浑浊 或沉淀。 0048 阿瑞吡坦为口服止吐药， 将其制成口服制剂， 不仅需要。

37、解决溶出度及生物利用度 的问题， 其味道和口感对于患者的依从性也非常重要 ； 而本发明中使用的油溶性辅料 ( 例 如油相和乳化剂 ) 口感油腻， 因此， 申请者起初采用药剂学工作者通常采用的掩味剂 ( 粉 末香精、 甜味剂等 )， 初步结果表明， 这些掩味剂有一定效果， 但无法根除油溶性辅料特有的 不良口感和味道。 于是， 申请者在更广的范围内寻找可能掩味的方法， 经大量的考察研究发 现， 若采用微晶纤维素或微粉硅胶等固体辅料做吸附剂， 不但可以改善物料的状态， 更重要 的是可以充分掩味， 因此， 本发明所述的阿瑞吡坦纳米组合物的组成， 在原有阿瑞吡坦、 油 相、 乳化剂、 辅助乳化剂、 稳定。

38、剂和辅助稳定剂的基础上， 增加了固体吸附掩味剂， 使得该组 合物兼具口感佳、 吸收好两大优点。 0049 有益效果 ： 0050 本发明采用以上技术方案， 将阿瑞吡坦制成纳米组合物， 在提高阿瑞吡坦溶解度、 生物利用度的同时提高了阿瑞吡坦的物理稳定性， 避免了其结晶析出。 额外地， 将阿瑞吡坦 纳米组合物进一步制备成固体纳米组合物时， 大大改善了其不良的口感和味道， 这对于止 吐药而言， 是极为重要的一项性能改善， 使得患者服用的顺应性大大加强。 基于提高阿瑞吡 坦的生物利用度、 提高其稳定性和改善口感的有益效果， 本发明拓宽了阿瑞吡坦的使用人 群范围 ； 在提高了药物在组合物中的稳定性以及生。

39、物利用度的同时， 降低了阿瑞吡坦治疗 说 明 书 CN 105878250 A 8 6/12 页 9 的毒副作用， 能够有效地治疗各种化疗后的急性和延迟性恶心或呕吐发作。 所以， 阿瑞吡坦 纳米组合物具有较高的经济价值和社会推广价值。 附图说明 ： 0051 图 1 为阿瑞吡坦纳米组合物 ( 实施例 1) 再分散性试验粒径分布图 ； 0052 图 2 为阿瑞吡坦纳米组合物的溶出度曲线图 ； 0053 图 3 为阿瑞吡坦纳米组合物大鼠给药后的药时曲线图。 具体实施例 ： 0054 实施例 1 ： 0055 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0056 0057 阿瑞吡坦纳米组合物的。

40、制备方法包括以下步骤 ： 0058 按照比例称取阿瑞吡坦与天然大豆磷脂， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取 聚氧乙烯蓖麻油EL35、 丙二醇、 乙醇、 中链油甘油三酯、 维生素E， 与混合物I混合均匀， 即得 阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 0059 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与微粉硅胶、 微晶纤维素混合 均匀， 采用喷雾干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0060 实施例 2 ： 0061 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0062 说 明 书 CN 105878250 A 9 7/1。

41、2 页 10 0063 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0064 按照比例称取阿瑞吡坦与天然卵磷脂， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取聚 氧乙烯氢化蓖麻油 RH40、 聚乙二醇 1000、 乙醇、 亚油酸乙酯、 维生素 E 棕榈酸酯， 与混合物 I 混合均匀， 即得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 0065 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与普朗尼克 F68、 羟丙基甲基纤 维素混合均匀， 采用喷雾干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0066 实施例 3 ： 0067 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物，。

42、 其组成成分如下 ： 0068 0069 0070 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0071 按照比例称取阿瑞吡坦与磷脂酰乙醇胺， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取 聚山梨酯80、 聚乙二醇2000、 长链油甘油三酯、 抗坏血酸棕榈酸酯， 与混合物I混合均匀， 即 得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 说 明 书 CN 105878250 A 10 8/12 页 11 0072 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与微粉硅胶、 微晶纤维素、 甘露 醇混合均匀， 采用真空干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。。

43、 0073 实施例 4 ： 0074 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0075 0076 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0077 按照比例称取阿瑞吡坦与磷脂酰胆碱， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取聚 氧乙烯蓖麻油 EL35、 丙二醇、 乙醇、 中链油甘油三酯、 维生素 E、 依地酸钙钠、 对苯二酚， 与混 合物 I 混合均匀， 即得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存， 即得液体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0078 实施例 5 ： 0079 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0080 说 明 书 C。

44、N 105878250 A 11 9/12 页 12 0081 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0082 按照比例称取阿瑞吡坦与天然大豆磷脂、 磷脂酰甘油， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取聚乙二醇硬脂酸酯 15、 聚乙二醇 400、 乙醇、 中链油甘油三酯、 维生素 E、 依地 酸二钠， 与混合物 I 混合均匀， 即得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室 温避光保存 ； 0083 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与微晶纤维素和十二烷基硫酸 钠混合均匀， 采用冷冻干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0084 实施例。

45、 6 ： 0085 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0086 0087 说 明 书 CN 105878250 A 12 10/12 页 13 0088 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0089 按照比例称取阿瑞吡坦与磷脂酰丝氨酸， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、 二乙二醇单乙基醚、 聚乙二醇 400、 肉豆蔻酸异丙酯、 硫脲， 与混 合物 I 混合均匀， 即得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 0090 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与为粉硅胶、 羟丙基甲基纤维 素混合。

46、均匀， 采用冷冻干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0091 实施例 7 ： 0092 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0093 0094 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0095 按照比例称取阿瑞吡坦与天然卵磷脂， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取聚 氧乙烯氢化蓖麻油RH40、 丙二醇、 聚乙二醇1000、 长链油甘油三酯、 维生素E棕榈酸酯， 与混 合物 I 混合均匀， 即得阿瑞吡坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 0096 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组合物， 按照用量比例与十二烷基硫酸钠、 微晶纤。

47、维 素混合均匀， 采用冷冻干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0097 实施例 8 ： 0098 制备一种阿瑞吡坦纳米组合物， 其组成成分如下 ： 0099 说 明 书 CN 105878250 A 13 11/12 页 14 0100 阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法包括以下步骤 ： 0101 按照比例称取阿瑞吡坦与磷脂酸， 混合均匀， 作为混合物 I ； 按照比例称取聚乙二 醇硬脂酸酯15、 聚乙二醇400、 中链油甘油三酯、 维生素E， 与混合物I混合均匀， 即得阿瑞吡 坦纳米组合物 ； 将其分装入适宜容器中， 密闭， 室温避光保存 ； 0102 取上述制得的阿瑞吡坦纳米组。

48、合物， 按照用量比例与甘露醇、 普朗尼克 F68、 聚乙 烯吡咯烷酮混合均匀， 采用冷冻干燥法进行干燥， 即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。 0103 具体实验例 ： 0104 实验例 1 ： 阿瑞吡坦纳米组合物的再分散性试验 0105 包括以下步骤 ： 0106 取不同实施例制备所得的阿瑞吡坦纳米组合物， 向其中加入 20 倍量的水， 磁力搅 拌使分散均匀， 以 0.8m 微孔滤膜过滤除去不溶物， 滤液以马尔文激光粒度仪测定其粒 径， 结果见下表和图 1( 实施例 1 制得阿瑞吡坦纳米组合物的粒径分布图 )。 0107 马尔文激光粒度仪的粒径分析结果 ： 0108 处方号平均粒径 (nm)多分散指数 (PDI) 实施例 1 43.50.256 实施例 3 44.50.251 实施例 5 41.40.228 实施例 7 47.70.231 实施例 8 49.30.219 0109 由上述结果可以看出， 该组合物再分散后的平均粒径为 40 50nm， 粒径分布较 窄， 多分散指数低于 0.27， 符合口服微粒给药系统的要求。 说 明 书 CN 105878250 A 14 12/12 页 1。