技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种具有安神作用的药物组合物及其制备方 法和应用。
背景技术
由于现代生活中作压力沉重，现代人中罹患失眠症的人群渐见庞大，这些人往往 心烦气躁，注意力不集中，由于夜晚失眠导致白天精神不佳。中医认为，失眠主要是脏腑失 和、气血失调所致。睡眠是人的生命活动中一个非常重要的生理过程，睡眠障碍通常表现为 入睡困难、早醒、易醒，患者常有精神疲劳、头昏眼花、头痛耳鸣、心悸气短、注意力不集中、 工作效率下降等现象。长期睡眠障碍容易影响身体代谢和机体免疫力；容易出现情绪沮 丧、焦虑，影响人际关系和生活质量；严重者则出现抑郁症。然而睡眠障碍问题几乎每个 人都会遭遇到。
目前，失眠患者缓解此病症的通常方法是服用西药安眠药，但不能根本治疗，长期 服用会形成对安眠药的依赖，又由于这类药物都具有一定的副作用，长期服用还可能引起 比失眠更为严重的疾病。因此，以中医中药为基础，开发一种能治疗失眠的安神药物具有重 要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中存在的上述问题，提供一种 具有安神作用的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：
一种具有安神作用的药物组合物，由如下中药原料制成：沉香、薰衣草和石菖蒲。
优选地，所述的药物组合物，由如下重量份的中药原料制成：沉香5~20份；薰衣草 5~20份；石菖蒲5~20份。
进一步优选地，所述的药物组合物，由如下重量份的中药原料制成：沉香5~10份； 薰衣草5~10份；石菖蒲5~10份。
最优选地，所述的药物组合物，由如下重量份的中药原料制成：沉香10份；薰衣草 10份；石菖蒲10份。
所述的薰衣草为干燥的薰衣草全草。所述的石菖蒲为干燥的石菖蒲全草。
沉香：中药名，为瑞香科植物白木香Aquilariasinensis(Lour.)Gilg含有树脂的 木材。具有行气止痛，温中止呕，纳气平喘之功效。常用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呕吐呃逆，肾 虚气逆喘急。
薰衣草：拉丁学名为LavandulaangustifoliaMill.，具有镇静催眠、解痉以及 抗菌等作用。
石菖蒲：拉丁学名为Acorustatarinowii，具有化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智等 作用。
本发明发明人为可发安神药物，从成千上万种中药中寻找出具有安神作用的中 药，并通过大量的实验筛选出上述3种组合，经实验证明，上述3种中药组合具有非常好的安 神作用，同时该组合物还具有很好的健脑作用。
优选地，所述的药物组合物，其中还包含可药用辅料。
优选地，该中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或汤剂。
本发明提供一种上述药物组合物的制备方法，通过包含如下步骤的方法制备得 到：
S1.将沉香、薰衣草和石菖蒲混合后用有机溶剂提取，得有机溶剂提取物；
S2.将所得到的有机溶剂提取物上大孔树脂柱，先用体积分数为30%~60%的乙醇洗脱 除杂，然后再用体积分数为70%以上的乙醇洗脱，收集70%以上的乙醇洗脱液，浓缩成稠膏， 加辅料，混匀，按本领域技术人员公知的技术制成制剂；
优选地，所述的制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或汤剂；
优选地，所述的大孔树脂为非极性大孔树脂；
最优选地，所述的非极性大孔树脂为D101型大孔树脂或HP-20型大孔树脂。
优选地，步骤S1中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或正丁醇；优选地 步骤S1中所用的有机溶剂为体积分数为50~100%的甲醇、乙醇或丙酮；更优选地，步骤S1中 所用的有机溶剂为体积分数为80~100%的甲醇、乙醇或丙酮；优选地，所述的提取方法为回 流提取。
优选地，步骤S2中先用体积分数为50%~60%的乙醇洗脱除杂；
最优选地，步骤S2中先用体积分数为60%的乙醇洗脱除杂。
优选地，步骤S2中，经洗脱除杂后，再用体积分数为80~100%的乙醇洗脱；
进一步优选地，步骤S2中，经洗脱除杂后，再用体积分数为80~95%的乙醇洗脱；
最优选地，步骤S2中，经洗脱除杂后，再用体积分数为85%的乙醇洗脱。
本发明在筛选出具有安神作用的中药组合的基础上，进一步利用中药现代化手 段，制备出上述3种中药组合物的有效部位，大大提高了上述组合物的药效，且有利于控制 药物组合物的质量，有利于控制用药安全。
上述的药物组合物在制备具有安神或健脑作用的药物中的应用。
有益效果：（1）本发明提供了一种全新配方的天然来源的安神药物；（2）所述的药 物经中药现代化手段制备后具有显著的安神作用，此外还具有明显的健脑作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限 定。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪 器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
中药原料：沉香500g；薰衣草（干燥的全草）500g；石菖蒲（干燥的全草）500g。
制备方法：
S1.将沉香、薰衣草和石菖蒲混合后用体积分数为95%的乙醇回流提取，提取次数为3 次，每次1h，滤过，合并提取液，浓缩得乙醇提取物；
S2.将所得到的乙醇提取物上大孔树脂柱，先用体积分数为60%的乙醇洗脱除杂，然后 再用体积分数为85%的乙醇洗脱，收集85%的乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，加适量糊精和蔗糖， 混匀，制成颗粒剂。每袋10g。
实施例2
中药原料：沉香500g；薰衣草（干燥的全草）500g；石菖蒲（干燥的全草）1000g。
制备方法：
S1.将沉香、薰衣草和石菖蒲混合后用体积分数为95%的乙醇回流提取，提取次数为3 次，每次1h，滤过，合并提取液，浓缩得乙醇提取物；
S2.将所得到的乙醇提取物上大孔树脂柱，先用体积分数为40%的乙醇洗脱除杂，然后 再用体积分数为70%的乙醇洗脱，收集70%的乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，加适量淀粉，混匀，制 成胶囊剂1000粒。
实施例3
中药原料：沉香1000g；薰衣草（干燥的全草）500g；石菖蒲（干燥的全草）500g。
制备方法：
S1.将沉香、薰衣草和石菖蒲混合后用甲醇回流提取，提取次数为3次，每次1h，滤过， 合并提取液，浓缩得甲醇提取物；
S2.将所得到的甲醇提取物上大孔树脂柱，先用体积分数为50%的乙醇洗脱除杂，然后 再用体积分数为95%的乙醇洗脱，收集95%的乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，加适量磷酸氢钙、羧 甲淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，制成片剂1000片。
实施例4
中药原料：沉香1000g；薰衣草（干燥的全草）1000g；石菖蒲（干燥的全草）500g。
制备方法：
S1.将沉香、薰衣草和石菖蒲混合后用体积分数为80%的乙醇回流提取，提取次数为3 次，每次1h，滤过，合并提取液，浓缩得乙醇提取物；
S2.将所得到的乙醇提取物上大孔树脂柱，先用体积分数为60%的乙醇洗脱除杂，然后 再用体积分数为80%的乙醇洗脱，收集80%的乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，加适量炼蜜制成丸剂 1000丸。
实施例5
1.手术安装脑电(EEG)和肌电(EMG)电极
1)手术台消毒，准备好手术器械，调整好立体定位仪。
2)大鼠称重，50mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉，给药量为1ml/100g，
待大鼠翻正反射消失后，在大鼠立体定位仪上固定。
3)约5min后将大鼠头部固定于立体定位仪上，剪去头部毛发，用碘伏消毒
头部皮肤。
4)在大鼠头部正中，沿矢状线做一切口，大约1.5-2.0cm(大约从两眼后角
连线到两耳前沿连线)，除掉结缔组织，暴露头骨，用手术刀仔细刮净骨膜，用纱布擦去 渗血，以便观察前囟、矢状缝、人字缝等。
5)安装EEG电极：参照大鼠脑图谱，用手动钻头在指定位置打孔，作为接地电极的位 置。
6)分离项背部肌肉，将预先制作的EMG电极与肌肉连接，对称植入两侧颈背部肌肉下 方。
7)然后将脑电导线缠绕固定于颅骨上的螺丝钉上。上述脑电和肌电导线的另一端事先 已焊接在一个小插座上。
8)最后用牙托水泥将小插座固定在颅骨适当位置。手术完成后肌注80万单位青霉素 以防术后伤口感染。大鼠经过7天的恢复期。在恢复过程中，每日抚摸动物，肌注青霉素。
2.睡眠干扰模型
动物稳定一周后，将60只大鼠分为正常组、空白对照组以及实验组3组，每组20只，空白 对照组以及实验组进行为期7天的睡眠剥夺模型造模过程。将大鼠置于足底电击6箱内，于 固定在每日10:00am.～12:00am.和14:00pm.～16:00pm.分别进行电击。电击强度从15mA起 逐步增加，保证足够强度使大鼠对电击有反应，同时也不至于强度过大而使大鼠昏厥。电击 过程中注意观察大鼠是否有排便现象而造成电击箱短路。在第8天分别用水、实施例1制备 得到的稠膏（给药剂量为20mg/kg）、对空白对照组以及实验组分别灌胃给药一次。然后在头 顶暴露的插头上接上导线，导线另一端连接在多导生理记录仪(BIOPACMP150)上。记录 在大鼠自由活动状态下的EEG和EMG，记录时间固定在每日9:00am.～16:00pm.之间，连续 记录6小时，用SleepSign进行分析。3.睡眠时相分析
采用专门软件SleepSign进行分析。脑电图分析采用手工与自动分析相结合的方法，同 时结合视频记录，判断大鼠的活动状态是否与脑电肌电变化相符。
根据睡眠-觉醒周期的分析结果，统计每只大鼠在给药后6h睡眠的发生潜伏期 (latency)、觉醒时间(wakefulness)、总持续时间(totalsleeptime)和NREMS睡眠 时间(NREMSsleeptime)，和REMS睡眠时间(REMSsleeptime)。NREMs的EEG分为 1、2、3、4阶段：
阶段1：α波明显减少，出现低幅快波。
阶段2：出现睡眠梭形波(变异的α波，13-15Hz，0.5-1s)，伴有少量δ波、θ波。
阶段3：在δ波、θ波为背景的基础上，有睡眠梭形波。
阶段4：高幅慢波，δ波超过50％，0.5～4Hz。
REMs：EEG与觉醒时相似，均一呈锯齿形，以θ波为主。
根据文献及实践经验，使用以下标准对数据进行分析：
WAKE：EMGIntergral(EMG波的积分)＞0.03，且Delta％Time＜10.00NREMs：EMG Intergral(EMG波的积分)＜0.03，且Delta％Time＞30
REMs：Theta％Time＞20，且Delta％Time＜10
在睡眠分析软件SleepSign上，对记录的睡眠EEG，EMG数据进行分析。运用傅立叶变换 (FFT)分析各种频率段波形的功率。
通过分析程序内特定的设置，可以对NREMs中的Delta波按时段做AverageFFT， 分析这一时段内Delta波的波谱分布，可以得到特定时段Delta波的平均能量(power)幅 度，单位为μVolt2，又称慢波活度(SlowWaveActivity，SWA)。可以作为睡眠深度的一个考 察指标。实验结果结果见表1所示。
从表1数据中可以看出，与正常组比较，空白对照组入睡潜伏期显著延长，总睡眠 时间以及个相对睡眠时间均显著减少，这说明建模成功。
从实验组和空白对照组的实验数据可以看出，实验组大鼠给予按实施例1制备得 到的药物组合物稠膏后，入睡潜伏期显著降低，总睡眠时间以及个相对睡眠时间均显著延 长；经药物治疗后的大鼠，各项指标均接近甚至由于正常组。这说明本发明所述的药物组合 物具有安神作用，能够非常有效的改善睡眠。
实施例6
取雄性小鼠，按体重随机分成3组，每组20只：分别为正常对照组、模型对照组（不给予 任何药物）、药物组合物组（给予实施例1制备得到的稠膏，给药剂量为20mg/kg），按剂量灌 胃给药一周，每日一次。除正常动物组外，其余2组动物于给药的第5天分别放入4个准备好 的睡眠剥夺箱内，持续剥夺48h睡眠。所有动物于最后一天给药40min后，立即脱颈椎处死， 迅速取出全脑，在冰块上称重，按质量加入冰生理盐水稀释至10％，并在4℃环境中用玻璃 匀浆器匀浆，低温离心（4℃），取上清液置于冰箱中冷藏待测。测试小鼠脑组织的总SOD、 GSH-Px活力及MDA、NO含量的影响所有指标当天一次测完。结果见表2。
由表2数据可以看出，与正常组相比，空白对照组的脑组织中GSH-Px活性、SOD 活性显著降低，同时MDA和NO含量显著增加，这说明建模成功。
与空白对照组相比，实验组的脑组织中GSH-Px活性、SOD活性显著升高，同时 MDA和NO含量显著降低；总SOD、GSH-Px活力及MDA、NO的含量与正常组相当，甚至优于正常 组，这说明给予实施例1制备得到的药物组合物后的小鼠的各项指标均恢复正常。这也说明 了本发明所述的组合物具有很好的脑保护作用。
实施例7
选取具有失眠症状，且伴有头痛、头晕、乏力、恶心、记忆力减退等症状的患者100例，年 龄在25~40岁，男女各50例。连续服用1周实施例1制备得到的颗粒剂，每次2包，一天2次。2周 后统计好转率（好转率的标准：失眠显著减轻或消失，头痛、头晕、乏力、恶心等症状减轻或 消失），结果表明有95例明显好转，5例稍微好转或无作用。这说明本发明制备得到的药物组 合物具有安神健脑作用。