技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的讲是一种普罗布考洛伐他汀复方组合物及制备方法。
背景技术
血脂指的是人体血浆中的游离脂肪酸、磷脂、固醇和甘油三脂等脂肪素的含量。血浆中血脂的含量健康值一般在130mg/dl(毫克每分升)以下；凡大于160mg/dl的医学上称之为血液脂肪素超标，即为高血脂。高血脂与高血压、高血糖一同称为“三高”，被称为人类健康的“无形杀手”，是需要健管家进行慢性病健康管理的主要病种之一。该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的，它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。
普罗布考，英文名称：probucol；临床用于高胆固醇血症，动脉粥样硬化，PTCA后再狭窄，糖尿病肾病，膜性肾病，脂肪性肝炎 结缔组织病。用法用量：成人每次口服0.125~0.5g，每日1~2次，与他汀类药物联合：各药均减到半量。
洛伐他汀，在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。口服剂量为20mg/日，晚餐时顿服。调整剂量需间隔4周以上，
最大量80mg/日，每日1~2次，早晚餐服。使用免疫抑制剂的患者，最大量为
20mg/日，总胆固醇和LDL胆固醇降至140mg/dl和75mg/dl以下时可减量。
由于单一药物往往不能够取得理想的疗效，临床上常常将两种或者两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的疗效；但两种或者两种以上的单方降压药联合应用，服用不方便，单独压片辅料用量相对较多，包装成本高，因此把两种或者两种以上的降压药做成复方制剂后不但方便用药，而且降低了辅料及包装成本，有利于大生产。
发明内容
本发明就是为了克服将两种或者两种以上治疗高血脂症的药物联合应用的缺陷，提出一种能够治疗高血脂症，将两种药物有机的结合在一起，药物有效比例高，服用方便的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物及制备方法。
本发明目的是由以下技术方案实现的：
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考15~20份、洛伐他汀1~3份、稀释剂20~30份、表面活性剂1~3份、崩解剂20~30份、润滑剂1~3份。
进一步的，本发明目的还可以由以下技术方案实现：
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考15份、洛伐他汀2份、稀释剂20份、表面活性剂1份、崩解剂20份、润滑剂1份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考20份、洛伐他汀3份、稀释剂30份、表面活性剂3份、崩解剂30份、润滑剂3份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考17份、洛伐他汀1份、稀释剂25份、表面活性剂2份、崩解剂25份、润滑剂2份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，所述稀释剂为：乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，所述表面活性剂为：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少一种。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，所述崩解剂为：羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，所述润滑剂为：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。
本发明还提供了一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）备料，按照所述的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的组份及重量份数备料；其中普罗布考、洛伐他汀分别粉碎过120目筛，稀释剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎过80目筛；
2）制粒，将步骤1）所备物料混合均匀，湿法制粒；
3）整粒，将步骤2）所得颗粒过20~40目筛整粒；
4）压片，将步骤3）所得颗粒混合均匀，通过高速压片机压片，规格为：每片含普罗布考100~200mg，洛伐他汀8~15mg。
本发明的有益效果
本发明将两种药物普罗布考、洛伐他汀有机的结合在一起，最大限度的减少了药用辅料用量，可用于治疗高血脂症。药物有效比例高，服用方便，能够提高病人的依从性，而且有利于降低药价和工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考15份、洛伐他汀2份、乳糖20份、聚山梨酯1份、羧甲基淀粉钠20份、硬脂酸镁1份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）备料，按照所述的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的组份及重量份数备料；其中普罗布考、洛伐他汀分别粉碎过120目筛，乳糖、聚山梨酯、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；
2）制粒，将步骤1）所备物料混合均匀，湿法制粒；
3）整粒，将步骤2）所得颗粒过20目筛整粒；
4）压片，将步骤3）所得颗粒混合均匀，通过高速压片机压片，规格为：每片含普罗布考100mg，洛伐他汀8mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
实施例2
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考20份、洛伐他汀3份、可压性淀粉30份、聚氧乙烯脂肪酸酯3份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、微粉硅胶3份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）备料，按照所述的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的组份及重量份数备料；其中普罗布考、洛伐他汀分别粉碎过120目筛，可压性淀粉、聚氧乙烯脂肪酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶分别粉碎过80目筛；
2）制粒，将步骤1）所备物料混合均匀，湿法制粒；
3）整粒，将步骤2）所得颗粒过30目筛整粒；
4）压片，将步骤3）所得颗粒混合均匀，通过高速压片机压片，规格为：每片含普罗布考150mg，洛伐他汀13mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
实施例3
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考17份、洛伐他汀1份、微晶纤维素25份、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物2份、交联羧甲基纤维素钠25份、滑石粉2份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）备料，按照所述的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的组份及重量份数备料；其中普罗布考、洛伐他汀分别粉碎过120目筛，微晶纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉分别粉碎过80目筛；
2）制粒，将步骤1）所备物料混合均匀，湿法制粒；
3）整粒，将步骤2）所得颗粒过40目筛整粒；
4）压片，将步骤3）所得颗粒混合均匀，通过高速压片机压片，规格为：每片含普罗布考200mg，洛伐他汀15mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
实施例4
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物，该复方组合物的组分及重量份数包括：普罗布考18份、洛伐他汀2份、可压性淀粉15份、微晶纤维素12份、聚山梨酯1.8份、羧甲基淀粉钠10、交联聚乙烯吡咯烷酮18份、微粉硅胶1.6份。
一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）备料，按照所述的一种普罗布考洛伐他汀复方组合物的组份及重量份数备料；其中普罗布考、洛伐他汀分别粉碎过120目筛，可压性淀粉、微晶纤维素、聚山梨酯、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶分别粉碎过80目筛；
2）制粒，将步骤1）所备物料混合均匀，湿法制粒；
3）整粒，将步骤2）所得颗粒过30目筛整粒；
4）压片，将步骤3）所得颗粒混合均匀，通过高速压片机压片，规格为：每片含普罗布考100mg，洛伐他汀10mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
实施例5
本发明的脆碎度检查
根据《中国药典》2015版（四部）0923片剂脆碎度检查法检查。
所用仪器：脆碎度测试仪。
方法：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5 g ；片重大于0.65g者取10片用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1%时，应复检2次，3次的平均减失重量不得过1 %，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
结果：本发明的实施例1-4所得样品经脆碎度试验检查均符合规定。
实施例6
本发明的溶出度检查
按照中国药典2015版（四部）0931溶出度与释放度测定法第二法，以0.4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液（pH6.5）500ml 为介质，转速为100转/分钟，依法操作。分别测定实施例1-4所制得样品的溶出度。通过HPLC检测，普罗布考溶出度（%）结果见表1；洛伐他汀溶出度（%）结果见表2。
表1
结论：本发明的实施例1-4所得样品经溶出度检查均符合规定。
表2
结论：本发明的实施例1-4所得样品经溶出度检查均符合规定。
实施例7
本发明的药效分析
将C57BL小鼠30只，采取饲料中添加高含量的胆固醇和胆盐的方法建立高胆固醇模型，将模型鼠随机分为三组，分别为阴性对照组、阳性对照组、试验组，其中阴性对照组不给药，阳性对照组单方单剂量灌胃给药普罗布考10mg/kg/d，洛伐他汀1mg/kg/d，试验组复方单剂量灌胃给药普罗布考10mg/kg/d，洛伐他汀1mg/kg/d，连续给药20天，并与给药后第1天、3天、5天、7天、10天、15天、20天为时间点，测各组小鼠胆固醇含量。
麻醉：乙醚麻醉小鼠至呼吸均匀，四肢松弛，40~45℃温水浸尾20~30秒。
采血：干棉球擦干鼠尾，剪刀剪断尾尖2-4mm，玻璃毛细吸管吸取40µl血液，接橡胶帽迅速吹入1.65ml血细胞稀释液中。
检测：采用胆固醇氧化酶法检测。
各组小鼠平均血脂值结果（mmol/l）
结论：本发明的复方组合物治疗用量与阳性对照组相同，但是治疗效果优于阳性对照组。
本发明将两种药物普罗布考、洛伐他汀有机的结合在一起，最大限度的减少了药用辅料用量，可用于治疗高血脂症。药物有效比例高，服用方便，能够提高病人的依从性，而且有利于降低药价和工业化生产。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项
技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡
根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。