一种维生素组合物及其调理卵巢功能应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410259374.5 (22)申请日 2014.06.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104027339 A (43)申请公布日 2014.09.10 (73)专利权人 王淑芳 地址 100040 北京市石景山区京汉旭城3- 2106 (72)发明人 王淑芳 (51)Int.Cl. A61K 31/59(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A23L 。

2、33/155(2016.01) A61K 31/355(2006.01) A61K 31/07(2006.01) A61K 31/455(2006.01) (56)对比文件 CN 101596199 A,2009.12.09, CN 102077941 A,2011.06.01, WO 02/062367 A1,2002.08.15, CN 101564398 A,2009.10.28, CN 102334689 A,2012.02.01, CN 101596199 A,2009.12.09, CN 101596198 A,2009.12.09, CN 1391464 A,2003.01.15。

3、, CN 102389425 A,2012.03.28, CN 102389425 A,2012.03.28, WO 98/08522 A1,1998.03.05, 阮宝华.浅谈维生素 E 的生理药理作用及 其临床应用. Journal of Handan Medical College .2002,第15卷(第2期),第214-215页. 孔令春.维生素的临床应用. Herald of Medicine .2003,第22卷第62-63页. 周佩英.更年期综合征的预防. 中国社区医 师 .2003,第19卷(第8期),第15-17页. 甘学锋等.烟酸的应用及其下游产品的开 发. 安徽化工 .。

4、2005, (第4期),第2-4页. 张世卿.维生素的毒性. 天中学刊 .2000, 第15卷(第2期),第35-37页. 审查员 董潜 (54)发明名称 一种维生素组合物及其调理卵巢功能应用 (57)摘要 本发明公开了一种维生素组合物及其在制 备预防和治疗更年期综合症、 卵巢早衰、 多囊卵 巢和/或月经不调的药物、 保健品或食物中的应 用。 该组合物相比于现有技术更加安全有效， 相 比于单独施用维生素表现出优良的效果， 同时能 够改善单独服用烟酸所产生的皮肤过敏症状。 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 CN 104027339 B 2017.01.18 CN 104027339 B 1.。

5、一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、 卵巢早衰、 改善女性激素分泌 和/或月经不调的药物、 保健品中的应用， 所述的维生素组合物由： (1)维生素A 0.1-1.5重 量份， (2)维生素D 0.005-0.015重量份， (3)维生素E 10-850重量份， (4)维生素B3、 尼克酰 胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份组成， 所述的改善女性激素分泌为提高雌激素含量和降 低促卵泡激素值。 2.权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的维生素组合物由： (1)100 g维生素A； (2) 5 g维生素D； (3)50mg维生素E； (4)200mg维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸。

6、肌醇酯中的一种或两种 以上组成； 或者由： (1)维生素A含量为500 g， (2)维生素D的含量为5 g， (3)维生素E的含量为 100mg， (4)尼克酰胺的含量为400mg组成； 或者由： (1)维生素A含量为300 g， (2)维生素D的含量为5 g， (3)维生素E的含量为 30mg， (4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg组成； 或者由： (1)维生素A含量为600 g， (2)维生素D的含量为6 g， (3)维生素E的含量为 90mg， (4)尼克酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含量为200mg组成； 或者由： (1)维生素A含量为300 g， (2。

7、)维生素D的含量为5 g， (3)维生素E的含量为 30mg， (4)维生素B3的含量为200mg组成。 3.一种治疗或预防更年期综合症、 卵巢早衰、 改善女性激素分泌和/或月经不调的联用 产品， 其特征在于， 由(1)维生素A和维生素D的制剂； (2)维生素E的制剂； (3)维生素B3、 尼克 酰胺和/或烟酸肌醇酯的制剂组成， 其中所述联用产品中维生素按重量的比例为： (1)维生 素A 0.1-1.5重量份， (2)维生素D 0.005-0.015重量份， (3)维生素E 10-850重量份， (4)维 生素B3、 尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份， 所述的改善女性激素分泌为提高。

8、雌激 素含量和降低促卵泡激素值。 4.权利要求3所述的联用产品， 其特征在于， 所述的联用产品中维生素按重量的比例 为： (1)100 g维生素A； (2)5 g维生素D； (3)50mg维生素E； (4)200mg维生素B3、 尼克酰胺、 烟 酸肌醇酯中的一种或两种以上； 或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为： (1)维生素A含量为500 g， (2)维生素D 的含量为5 g， (3)维生素E的含量为100mg， (4)尼克酰胺的含量为400mg； 或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为： (1)维生素A含量为300 g， (2)维生素D 的含量为5 g， (3)维生素E的含量为30m。

9、g， (4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为 100mg； 或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为： (1)维生素A含量为600 g， (2) 维生素 D的含量为6 g， (3)维生素E的含量为90mg， (4)尼克酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含 量为200mg； 或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为： (1)维生素A含量为300 g， (2)维生素D 的含量为5 g， (3)维生素E的含量为30mg， (4)维生素B3的含量为200mg。 5.一种治疗或预防更年期综合症、 卵巢早衰、 改善女性激素分泌和/或月经不调的保健 品或药物组合物， 其特征在于， 由(1)维。

10、生素A 0.1-1.5重量份， (2)维生素D 0.005-0.015重 量份， (3)维生素E 10-850重量份， (4)维生素B3、 尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量 份， (5)药学上可接受的辅料组成， 所述的改善女性激素分泌为提高雌激素含量和降低促卵 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104027339 B 2 泡激素值。 6.权利要求5所述的保健品或药物组合物， 其特征在于， 所述保健品或药物组合物为软 胶囊、 片剂或硬胶囊， 制备方法如下： (1)取维生素A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种或两 种以上加入到玉米油中， 搅拌。

11、均匀， 在胶液中添加着色剂和遮光剂制成有色囊材， 在滚模式 压制机上灌封， 经定型、 干燥， 制得胶囊； 或者， (2)取维生素A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种 或两种以上， 加入稳定剂和乳糖放入混合器中混合均匀； 将上述混匀后的药物， 用淀粉浆制 得软材， 干燥、 整粒； 整粒后， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶或羧甲基淀粉钠作为润滑剂， 混匀， 压 片， 制成片剂； 或者， (3)取维生素A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种 或两种以上， 加入微晶纤维素、 十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊， 制成硬胶 囊。 。

12、权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104027339 B 3 一种维生素组合物及其调理卵巢功能应用 技术领域 0001 本发明涉及预防和治疗妇科疾病的维生素组合物及其用途， 特别是涉及一种维生 素组合物及其在预防或治疗更年期综合症、 卵巢早衰、 多囊卵巢和/或月经不调中的应用。 背景技术 0002 卵巢是人体女性的最重要器官之一， 是储存卵母细胞的场所。 卵泡的发育是个非 常复杂的过程， 从静止状态的卵母细胞被单层的卵丘细胞包裹着， 从母婴儿7个月就形成， 可以静止几十年。 而包裹在卵泡膜内静止的卵母细胞， 如果受信号调节恢复生长， 需要经过 缓慢的9个月才能长大次级卵母细胞。 此时卵。

13、泡内的卵母细胞外面已经有复层卵丘细胞包 裹支持。 此后3个月次级卵细胞受卵丘细胞等分泌信号调控迅速增长， 到最后的15天， 也就 是月经的前半月， 可以成熟为成熟卵泡， 并且排出卵母细胞、 卵泡膜等组织形成卵巢黄体。 在月经的前半月， 受卵泡分泌的雌激素影响， 子宫内膜不断增厚， 后半月黄体分泌的雌激素 和孕激素同样持续使子宫内膜增生。 月经前期， 黄体退化， 子宫内膜失去激素支持， 在来月 经前424小时， 内膜血管呈痉挛性收缩， 使内膜缺血坏死， 血管收缩后又舒张， 以致破裂出 血， 在内膜层形成分散的小血肿， 使内膜剥脱而出血， 即为月经来潮。 所以月经不调， 是卵巢 排卵功能失衡的间接。

14、反应。 分泌的促卵泡激素FSH的高低是临床预测和判断卵巢功能的重 要指标， FSH大于40IU/L绝经， FSH大于20IU/L即将要绝经。 正常人的例假第二天的(卵泡期) FSH值2-20IU/L。 0003 卵巢早衰是指女性在40岁之前绝经， 没有卵泡发育， 促卵泡激素FSH大于40IU/L， 会导致丧失生育能力， 卵巢早衰同时也影响卵巢分泌孕激素、 雌激素， 影响女性的性功能， 也会直接导致女性的衰老。 国外现在已经有研究用年轻的卵巢来移植后使绝经妇女又恢复 生理周期， 可见卵巢的功能对于女人的身体和年轻状态有着非常大的关系。 0004 更年期综合症是因为垂体下丘脑和卵巢的生育轴正反馈停。

15、止之后， 没有激素分 泌， 导致例假停止。 身体激素迅速减少后， 性生活受影响， 情绪容易失控， 身体许多器官细胞 具有激素受体， 性激素下降后， 心血管老化加速， 容易产生骨质疏松。 0005 卵巢的排卵和分泌激素的功能受到垂体-下丘脑-卵巢轴(生育轴)的调控。 垂体作 用于下丘脑， 下丘脑作用于卵巢， 卵巢和下垂体分泌的激素又可以反过来作用于下丘脑。 三 者之间存在正负作用， 任何环节功能失调导致各种激素的女性内分泌系统及调节异常， 最 终引起排卵的异常。 0006 然而， 在现有技术中卵巢早衰的治疗只有激素补充， 治标不治本。 截至目前， 尚没 有明确有效的治疗措施恢复或保护卵巢功能。 。

16、目前， 治疗卵巢早衰的主要方法是通过激素 治疗， 患者常需要雌激素， 或雌、 孕激素周期治疗。 这种方法虽然可消除更年期综合症， 但是 停药后多数人易复发， 而且激素的副作用也同样给患者身心带来很大的负担。 近来美国妇 女健康协会临床研究发现， 激素替代疗法(HRT)虽然降低了骨质疏松和骨折的危险性， 但却 增加了乳腺癌、 子宫内膜癌以及心血管、 中风的发病几率。 由此可见， 激素替代疗法并不能 被称之为一种安全有效的治疗方法。 说 明 书 1/7 页 4 CN 104027339 B 4 0007 目前， 国内外研究表明卵泡发育主要由控制生长沉睡和凋亡转换的通路和表观遗 传学调控。 人类每月。

17、都有近1000个卵母细胞进入生长， 经历漫长的接近12个月， 多数卵泡都 凋亡闭锁。 其信号通路主要是P53介导的通路激活了下游BAX蛋白的表达， 引起颗粒细胞的 凋亡。 此外， 这一信号通路又通过P53自身的修饰调控(乙酰化， 磷酸化等修饰)和BAX的调控 (Bcl-2的抑制作用)。 细胞凋亡和细胞吞噬作用相互协调， 淘汰了大部分发育中的卵泡。 2008年， science发表文章提出在敲除PTEN基因后， 小鼠的卵母细胞不受休眠机制的限制而 自发激活。 PTEN抑制剂和PI3K的活性肽段激活了AKT蛋白把休眠蛋白FOXO3驱逐出细胞核， 使休眠的卵泡可以生长。 FOXO3也调控和平衡细胞的。

18、生长和凋亡。 2013年， SCIENCE发表范衡 宇教授与孙青原研究员的研究发现敲除了CRL4蛋白泛素化连接酶的两个关键成分DDB1和 VPRBP， 发现雌性小鼠完全不育， 出现卵巢早衰。 此外， 有学者研究发现DNA的核糖基化修饰 通路、 R-Spondin2、 雄激素、 WNT、 GDF9、 STAT3、 BMP通路也和卵巢卵泡发育调控有关。 表观遗 传学包括DNA和组蛋白的甲基化、 乙酰化、 糖基化、 ADP-ribosylation和泛素化等修饰。 0008 现有技术中公开的复合维生素组合物中通常包括有多种维生素物质， 包括维生素 A、 维生素D、 维生素E、 维生素B3和/或尼克酰。

19、胺等， 例如CN101214058A、 CN1372938A等， 然而 上述报道中均没有披露组合物可以用于预防和治疗更年期综合症、 卵巢早衰、 多囊卵巢和/ 或月经不调， 也没有公开在上述用途的适宜用量的组合物。 0009 本发明在现有的基础上公开了一种维生素组合物， 能够用于预防和治疗更年期综 合症、 卵巢早衰、 多囊卵巢和/或月经不调， 相比于现有技术更加安全有效。 发明内容 0010 本发明一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、 卵巢 早衰、 多囊卵巢和/或月经不调的药物中应用， 所述的维生素组合物包括： (1)维生素A； (2) 维生素D； (3)维生素E； (4。

20、)选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。 0011 本发明另一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、 卵 巢早衰、 多囊卵巢和/或月经不调的保健品中应用。 0012 本发明另一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、 卵 巢早衰、 多囊卵巢和/或月经不调的食品中应用。 0013 本发明还一个目的是提供一种选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两 种以上物质在制备与维生素A、 维生素D和维生素E联用治疗或预防更年期综合症、 卵巢早 衰、 多囊卵巢和/或月经不调的药物中应用。 0014 本发明的还一个目的是提供一种维生素组合物， 。

21、包括： (1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素E； (4)选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。 0015 本发明的还一个目的是提供一种治疗或预防更年期综合症、 卵巢早衰、 多囊卵巢 和/或月经不调的联用产品， 包括： (1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素E； (4)选自维生素 B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。 0016 在本发明的一个实施方式中， 所述的联用产品包括含有维生素A和维生素D的制 剂， 含有维生素E的制剂， 含有选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物 质的制剂。 其中所述的制剂可以为片剂、 胶囊剂、 。

22、颗粒剂、 丸剂、 微丸剂、 散剂、 合剂、 软胶囊 剂、 滴丸剂、 膏剂、 注射剂、 缓释剂、 控释剂中的一种。 说 明 书 2/7 页 5 CN 104027339 B 5 0017 在本发明的一个实施方案中， 所述的联用产品为一种保健品或药物组合物， 包括： (1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素E； (4)选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或 两种以上物质； (5)药学上可接受的辅料。 0018 在本发明的一个实施方案中所述的维生素组合物、 保健品组合物或药物组合物中 包括(1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素E； (4)维生素B3； 在本发明的一个实施方案。

23、中所述 的维生素组合物、 保健品组合物或药物组合物中包括(1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素 E； (4)尼克酰胺； 本发明的还一个目的是提供一种保健品或药物组合物， 包括(1)维生素A； (2)维生素D； (3)维生素E； (4)烟酸肌醇酯。 0019 本发明所述的维生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组合物中维生素的含量 应为本领域适宜的维生素补充剂的用量。 在本发明的实施方式中， 按重量(1)维生素A、 (2) 维生素D、 (3)维生素E、 (4)维生素B3、 尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯的比例可以为： (1)维生素 A0.1-1.5重量份， 优选为0.2-0.55重量份， 。

24、更优选为0.3重量份； (2)维生素D0.005-0.015重 量份， 优选0.005重量份； (3)维生素E10-850重量份， 优选为50-500重量份， 更优选为50重量 份； (4)维生素B3、 尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份， 优选为100-300重量份， 更优 选为200重量份。 本发明中所述重量份为 g、 mg、 g或kg。 例如， 本发明所述的维生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组合物中维生素A的含量为100-1500 g， 优选为200-550 g， 更优 选为300 g； 维生素D的含量为5-15 g， 优选5 g； 维生素E的含量为10-850mg， 。

25、优选为50- 500mg， 更优选为50mg； 选自维生素B3、 尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质的含 量为50-1000mg， 优选为100-300mg， 更优选为200mg。 在本发明的具体实施方案中， 所述的维 生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组合物， 包括： (1)100 g维生素A； (2)5 g维生素D； (3)50mg维生素E； (4)200mg维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种或两种以上； 或者， 包 括： (1)维生素A含量为500 g， (2)维生素D的含量为5 g， (3)维生素E的含量为100mg， (4)维 生素B3的含量为1000mg或者，。

26、 包括： (1)维生素A含量为300 g， (2)维生素D的含量为5 g， (3) 维生素E的含量为30mg， (4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg； 或者， 包 括： (1)维生素A含量为600 g， (2)维生素D的含量为6 g， (3)维生素E的含量为90mg， (4)尼克 酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含量为200mg； 或者， 包括： 所述的(1)维生素A含量为 1500 g， (2)维生素D的含量为15 g， (3)维生素E的含量为30mg， (4)烟酸肌醇酯的含量为 200mg和维生素B3的含量为100mg； 或者， 包括： (1)维生素A含量为3。

27、00 g， (2)维生素D的含量 为5 g， (3)维生素E的含量为30mg， (4)维生素B3的含量为200mg。 0020 本发明所述的保健品或药品组合物可以为片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 微丸剂、 散 剂、 合剂、 软胶囊剂、 滴丸剂、 膏剂、 注射剂、 缓释剂、 控释剂， 优选为片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸 剂， 更优选为片剂和胶囊剂。 0021 本发明的所述的保健品或药品组合物中可以通过添加本领域使用的任何辅料制 备成适合的剂型。 所述的辅料包括但不限于崩解剂、 填充剂、 润滑剂、 润湿剂、 增溶剂、 助溶 剂、 乳化剂、 着色剂、 黏合剂、 渗透压、 调节剂、 稳定剂、 助。

28、流剂、 矫味剂、 防腐剂、 助悬剂、 包衣 材料、 芳香剂、 抗黏着剂、 抗氧剂、 抗氧增效剂、 鳌合剂、 渗透促进剂、 pH调节剂、 增塑剂、 表面 活性剂、 发泡剂、 消泡剂、 增稠剂、 包合剂、 保湿剂、 吸收剂、 稀释剂、 絮凝剂与反絮凝剂、 助滤 剂等。 0022 在本发明的一个优选实施方式中， 所述的保健品或药品组合物中含有选自甘露 说 明 书 3/7 页 6 CN 104027339 B 6 醇、 右旋糖酐40、 右旋糖酐20、 右旋糖酐70、 葡萄糖、 甘氨酸、 麦芽糖和/或乳糖的辅料； 在本 发明的一个优选实施方式中， 所述的保健品或药品组合物包含选自依地酸二钠、 依地酸钙 。

29、钠和/或龙胆酸乙醇胺的稳定剂。 0023 本发明所述的食品包括本领域所熟知的食品， 包括烘焙制品、 奶粉、 小食、 饮料、 预 制面粉、 面条等。 0024 本发明中维生素A(Vitamin A)又称视黄醇， 是一个具有脂环的不饱和一元醇， 包 括动物性食物来源的维生素A1、 A2两种。 本发明中维生素D(Vitamin D)为固醇类衍生物， 具 抗佝偻病作用， 又称抗佝偻病维生素， 包括维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。 本发明中维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素， 又称生育酚， 是最主要的抗氧化剂之 一。 本发明中维生素B3又名烟酸、 尼克酸， 在人体内还包括。

30、其衍生物烟酰胺或尼克酰胺。 它 是人体必需的13种维生素之一， 是一种水溶性维生素， 属于维生素B族。 烟酸在人体内转化 为烟酰胺， 烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分， 参与体内脂质代谢， 组织呼吸的氧化过程 和糖类无氧分解的过程。 本发明中尼克酰胺又名烟酰胺， 是一种维生素类药物， 参与体内代 谢过程， 用于防治糙皮病等烟酸缺乏症。 无臭或几乎无臭， 味苦， 在水或乙醇中易溶， 在甘油 中溶解。 本发明中烟酸肌醇酯又称肌醇烟酸酯， 临床上用于高脂血症、 冠心病、 各种末梢血 管障性疾病， 例如闭塞性动脉硬化症、 肢端动脉痉挛症、 冻伤、 血管性偏头痛等的辅助治疗。 0025 在本发明的一个。

31、实施方式中， 所述的维生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组 合物中还可以包括有其它维生素或矿物质。 所述维生素选自维生素D、 维生素C、 叶酸、 维生 素B1、 维生素B2、 维生素B6、 维生素B12等； 所述的矿物质选自钙、 铁、 锌、 磷、 钾、 钠等。 0026 本发明所述的维生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组合物可以采用本领域 所熟知的方式制备获得。 在本发明的实施方式中， 例如可以采用以下方式制备获得软胶囊： 取维生素A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种或两种以上加 入到玉米油中， 搅拌均匀， 在胶液中添加着色剂和遮光剂制成有色囊。

32、材， 在滚模式压制机上 灌封， 经定型、 干燥， 制得胶囊。 在本发明的另一实施方式中， 例如可以采用以下方式制备获 得片剂： 取维生素A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种或两 种以上， 加入稳定剂和乳糖放入混合器中混合均匀； 将上述混匀后的药物， 用淀粉浆制得软 材， 干燥、 整粒； 整理后， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶或羧甲基淀粉钠作为润滑剂， 混匀， 压片， 制成片剂。 在本发明的另一实施方式中， 例如可以采用以下方式制备获得硬胶囊： 取维生素 A、 维生素D、 维生素E以及维生素B3、 尼克酰胺、 烟酸肌醇酯中的一种或两种以上， 加入微晶 纤维素、 。

33、十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊， 制成硬胶囊。 0027 在本发明的实施方式中， 施用所述的维生素组合物、 食品、 保健品组合物或药物组 合物相比于单独施用维生素表现出优良的效果， 同时能够改善单独服用烟酸所产生的皮肤 过敏症状。 附图说明 0028 图1正常小鼠出生3d时大量的细胞凋亡卵巢 0029 图2出生3d小鼠给予2d维生素组合物后卵巢内细胞凋亡数目大大降低 0030 图3给予8d性未成熟的小鼠注射维生素组合物1后卵巢体积和小卵泡数量变化上 图为小鼠卵巢体积对比； 下图为小鼠小卵泡数量变化对比A、 C为注射维生素组合物组， B、 D 说 明 书 4/7 页 7 CN 1040。

34、27339 B 7 为未注射维生素组合物组 0031 图4给予维生素组合物对人卵母细胞外围的营养细胞-颗粒细胞的影响E为维生素 组合物组， F为空白对照组 具体实施方式 0032 以下非限制性实施例仅为说明本发明而呈现。 本领域技术人员应了解， 存在众多 未例示的等效方式及变化， 但其仍形成本发明教示的一部分。 0033 实施例1 维生素组合物软胶囊的制备 0034 取500mg的维生素A、 5mg的维生素D、 50g的维生素E、 400g的维生素B3加入到玉米油 中， 搅拌均匀。 在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材， 在滚模式压制机 上， 灌封为软胶囊， 再经定型、 干燥、 。

35、检丸等工序， 制得1000粒胶囊。 0035 实施例2 维生素组合物软胶囊的制备 0036 称取300mg的维生素A、 15mg的维生素D、 30g的维生素E、 200g的尼克酰胺、 100g维生 素B3加入到玉米油中， 搅拌均匀。 在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊 材， 在滚模式压制机上， 灌封为软胶囊， 再经定型、 干燥、 检丸等工序， 制得1000粒胶囊。 0037 实施例3 维生素组合物片剂的制备 0038 称取600mg的维生素A、 6mg的维生素D、 60g的维生素E、 200g的尼克酰胺、 200g烟酸 肌醇酯、 稳定剂和适量乳糖放入混合器中混合均匀； 将上述混匀。

36、后的药物， 用适量淀粉浆制 得软材， 经50干燥、 整粒； 整理后， 加入适量润滑剂如硬脂酸镁、 微粉硅胶或羧甲基淀粉 钠， 混匀， 压片， 制成1000粒片剂。 0039 实施例4 维生素组合物硬胶囊的制备 0040 称取300mg的维生素A、 10mg的维生素D、 30g的维生素E、 100g的维生素B3、 200g烟酸 肌醇酯和适量微晶纤维素、 十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊， 制成1000粒胶 囊。 0041 实施例5 维生素组合物对小鼠血清中E2、 FSH激素水平变化影响 0042 实验动物： 健康雌性昆明小鼠， 鼠龄8周， 饲养温度23度-25度， 相对湿度50-60， 。

37、自由进食， 进水， 每天光照12小时， 进行适应性饲养。 0043 试验方法： 动物适应性饲养一周后进行实验， 平均分成7组， 每组10只， 分别为空白 组， 维生素A和D组、 维生素E组、 VB3组、 组合物1、 组合物2和组合物3。 0044 小鼠的体重约30g， 按照人和小鼠体重比， 设计剂量。 0045 维生素A和D组(按10重量份的维生素A、 0.1重量份的维生素D比例制备而成) 0046 维生素药物组合物1： 药效成分由0.1重量份的维生素A、 0.005重量份维生素D、 50 重量份的维生素E、 200重量份的维生素B3比例制备而成； 0047 维生素药物组合物2： 药效成分由0。

38、.5重量份的维生素A、 0.005重量份的维生素D、 100重量份的维生素E、 400重量份的尼克酰胺比例制备而成； 0048 维生素药物组合物3： 药效成分由1.5重量份的维生素A、 0.015重量份的维生素D、 800重量份的维生素E、 50重量份的烟酸肌醇酯比例制备而成； 0049 雌激素测定方法： 采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法(ELISA)。 将标准品、 待测 样本加入到预先包被小鼠雌激素(E2)单克隆抗体透明酶标包被板中， 温育足够时间后， 洗 说 明 书 5/7 页 8 CN 104027339 B 8 涤除去未结合的成分， 再加入酶标工作液， 温育足够时间后， 洗涤除去未结合。

39、的成分。 依次 加入底物A、 B， 底物(TMB)在辣根过氧化物酶(HRP)催化下转化为蓝色产物， 在酸的作用下变 成黄色， 颜色的深浅与样品中小鼠雌激素(E2)浓度呈正相关， 450nm波长下测定OD值， 根据 标准品和样品的OD值， 计算样本中小鼠雌激素(E2)含量。 0050 0051 实验结果表明， 施用维生素药物组合物1-3的实验动物均相比于空白组、 VA和VD、 单独施用VE、 VB3实验动物的雌激素含量明显提高， 提高差异显著， 本发明的维生素药物组 合物能够改善雌激素分泌。 0052 实施例6 维生素组合物对卵巢内细胞的程序化死亡的影响 0053 实验方法： 取3天的小鼠， 给。

40、予维生素组合物1、 2或3， 对照组空白或者只给维生素 AD/VE两天后处死， 取两侧卵巢10甲醛固定， 经石蜡包埋切片， 用TUNEL法测定卵巢颗粒细 胞凋亡。 具体为： 0054 1)按常规方法制作石蜡切片， 厚度为3 m； 0055 2)经脱蜡水化后， 在切片上滴加入蛋白激酶K， 室温放置15min， PBS洗三次， 甩掉多 余的水分； 0056 3)加入配好的TUNEL反应液， 每张片子加50ul， 注意避光， 在37湿盒孵育1h。 PBS 洗三次。 并用hochest33324染核， 晾干后甘油封片； 0057 4)在荧光显微镜下观察卵巢组织， 凋亡颗粒细胞显示绿色荧光。 每个标本随。

41、机选 取5个区域， 每组5个样本。 0058 结果见附图1和2， 表明采用本发明的维生素药物组合物可以明显的降低卵巢内细 胞的程序化死亡， 可用于治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。 0059 实施例7： 维生素组合物对小鼠卵巢的影响 0060 给予8天的性未成熟的小鼠注射维生素组合物1， 小鼠的卵巢体积和小卵泡数量变 化结果参见附图3， 给予本发明所述的维生素组合物后， 小鼠的卵巢体积明显增大， 卵巢切 片染色后可以见里面发育的小卵泡数目2倍发育。 实验结果表明， 本发明的维生素药物组合 物能够治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。 0061 实施例8 维生素组合物维持人卵母细胞外围的营养细胞-颗粒细。

42、胞的生长和增殖 实验 0062 采用维生素A 0.5x10-5mol/L， 维生素D 0.5x10-8mol/L维生素E2 g/L和烟酰 胺0.003g/L加入培养液DMEM(均购买自sigma)配制药物组合物溶液， 进行维持人卵母细胞 外围的营养细胞-颗粒细胞的生长和增殖实验。 . 0063 结果参见附图4， 给予维生素药物组合后的细胞增殖明显， 细胞的形态圆形处在增 说 明 书 6/7 页 9 CN 104027339 B 9 殖和全能性较高的年轻颗粒细胞状态。 对照组颗粒细胞分化老化严重， 失去圆形的功能状 态。 实验结果表明， 由于颗粒细胞是卵泡的重要组成部分调控和支持卵子的生长， 维。

43、生素组 合物对颗粒细胞的增殖和全能性有非常明显的促进和维护作用。 0064 实施例9： 服用维生素组合物对患者血清中FSH激素水平变化 0065 给予卵巢早衰患者(FSH大于40IU/L)服用维生素药物组合物4-5， 经过30天后， 抽 血检测血清中E2和FSH含量。 0066 单独维生素AD组： 按1000重量份维生素A， 14重量份维生素D比例制备而成； 0067 维生素药物组合物4： 药效成分由0.6重量份的维生素A、 0.006重量份的维生素D、 90重量份的维生素E、 200重量份的尼克酰胺和200重量份烟酸肌醇酯比例制备而成； 0068 维生素药物组合物5： 药效成分由0.3重量份。

44、的维生素A、 0.005重量份维生素D、 30 重量份的维生素E、 200重量份的维生素B3比例制备而成。 0069 0070 实验结果表明， 施用维生素药物组合物4-5的患者均相比于空白组、 施用VA和VD、 单独使用VE、 VB3患者的雌激素含量明显提高、 促卵泡激素值明显降低， 差异显著， 本发明的 维生素药物组合物能够改善雌激素分泌、 治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。 0071 实施例10 病例1 0072 52岁， 更年期妇女， 卵巢内无卵母细胞储备， 前偏头疼严重， 失眠盗汗， 给与维生素 组合物4一个月后， 头疼和睡眠明显改善。 该病例表明本发明的维生素药物组合物能够治疗 更年期。

45、综合症。 0073 实施例11 病例2 0074 45岁， 子宫切除患者， 进入更年期后卵巢功能衰退严重， 仍然出现严重潮热和烦躁 症状， 影响工作。 给予维生素组合物5一个月后， 症状缓解， FSH由87IU/L降低为50IU/L。 该病 例表明本发明的维生素药物组合物能够实现卵巢功能保养、 治疗更年期综合症。 0075 实施例12 病例3 0076 37岁， 绝经2年， 给予维生素药物组合物4服用3个月， FSH从120IU/L降低为28IU/L， 恢复例假。 停药3个月后FSH又增至48IU/L， 停经。 该病例表明本发明的维生素药物组合物能 够治疗月经不调及卵巢早衰。 0077 实施例13 服用维生素组合物过敏反应观察 0078 跟踪调查单独服用维生素B3的患者与服用维生素药物组合物4-5的患者出现过敏 反应的人数， 60单独服用维生素B3后的患者皮肤出现过大面积的红痒现象， 服用维生素 药物组合物4-5的患者过敏现象基本为0。 上述对比说明， 相比于单独施用维生素， 服用本发 明所述的维生素药物组合物能够改善单独服用维生素所产生的皮肤过敏症状。 说 明 书 7/7 页 10 CN 104027339 B 10 图1图2 图3 图4 说 明 书 附 图 1/1 页 11 CN 104027339 B 11 。