一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102357084 A (43)申请公布日 2012.02.22 CN 102357084 A *CN102357084A* (21)申请号 201110306043.9 (22)申请日 2011.10.11 A61K 9/20(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 广东彼迪药业有限公司 地址 529331 广东省江门市开平市月山镇彼 迪大道 66 号 (72)发明人 陈剑 曹天舒 杨松明 (74)专利代理机构 上海。

2、光华专利事务所 31219 代理人 许亦琳 余明伟 (54) 发明名称 一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备 与应用 (57) 摘要 本发明涉及高血压药物制剂领域， 提供了一 种马来酸依那普利的片剂组合物， 所述组合物含 有作为活性成分的马来酸依那普利、 以及有机酸 和辅料， 其特征在于， 所述有机酸选自苹果酸、 酒 石酸、 牛磺酸中的一种或几种的混合物。 本发明提 供的马来酸依那普利的片剂组合物使马来酸依那 普利片剂的储存稳定性有较大的提高， 从而确保 药效， 降低毒性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页。

3、 CN 102357092 A1/1 页 2 1. 一种马来酸依那普利的片剂组合物， 所述组合物含有作为活性成分的马来酸依那普 利、 以及有机酸和辅料， 其特征在于， 所述有机酸选自苹果酸、 酒石酸、 牛磺酸中的一种或几 种的混合物。 2. 如权利要求 1 所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述有机酸与马 来酸依那普利的摩尔比为 0.1 13。 3. 如权利要求 1 所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述辅料与马来 酸依那普利的质量比为 7-10。 4. 如权利要求 1-3 任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述辅料 包括填充剂、 崩解剂、 。

4、粘合剂和润滑剂。 5. 如权利要求 4 所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述填充剂选自 淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 糊精、 糖粉中的一种或几种的混合物。 6. 如权利要求 4 所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述崩解剂选自 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 淀粉中的一种或 几种的混合物。 7. 如权利要求 4 所述的马来酸依那普利的片剂组合物， 其特征在于， 所述粘合剂选自 羟丙基甲基纤维素、 淀粉、 蔗糖、 聚维酮、 甲基纤维素中的一种或几种的混合物。 8. 如权利要求 4 所述的马来酸依那普利的片剂。

5、组合物， 其特征在于， 所述润滑剂选自 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉、 聚乙二醇中的一种或几种的混合物。 9. 如权利要求 1-8 任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法， 所述制备方 法为湿法制粒压片。 10. 如权利要求 1-8 任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物的用途， 其特征在于， 所 述马来酸依那普利的片剂组合物在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102357084 A CN 102357092 A1/6 页 3 一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用 技术领域 0001 本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物， 尤其涉及一种具有优良。

6、的储存稳 定性的马来酸依那普利的片剂组合物、 其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中 的应用。 背景技术 0002 马来酸依那普利属于血管紧张素转化酶抑制剂， 是临床常用的高血压治疗药物， 而片剂是其应用最为广泛的剂型。 0003 马来酸依那普利本身的化学稳定性较好， 但由于和部分辅料如硬脂酸镁、 微晶纤 维素等的相容性不好， 其片剂的化学稳定性存在一定问题， 在储存过程中常常降解成为依 那普利拉和依那普利双酮。 0004 为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性， 已经有多个专利发表。美国专利 5,562,921 报道了在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂， 同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为 润滑。

7、剂。 WO 98/26765和WO 01/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂。 WO00/66226 称加入干燥剂也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲， 现 有技术中仅有马来酸可以选择， 其选择范围以及应用价值都受到很大限制 ； 由于不同的有 机酸其物理性质与化学性质都不尽相同， 适用的场合也各异， 所以有必要进一步研究有机 酸在稳定马来酸依那普利片剂配方中的应用， 以拓展其应用范围。 发明内容 0005 本发明的目的在于克服现有技术中的不足， 提供一种具有优良的储存稳定性的马 来酸依那普利的片剂组合物、 其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用，。

8、 使马来酸依那普利片剂的储存稳定性有较大的提高， 从而确保药效， 降低毒性。 0006 本发明第一方面提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物， 所述组合物含有作为 活性成分的马来酸依那普利和药物稳定剂。 0007 优选的， 所述药物稳定剂包括有机酸和辅料。 0008 更优选的， 所述有机酸选自苹果酸、 酒石酸、 牛磺酸中的一种或几种的混合物。 0009 进一步优选的， 所述有机酸与马来酸依那普利 ( 分子量 ： 492.52) 的摩尔比为 0.1 13。 0010 优选的， 所述辅料与马来酸依那普利的质量比为 7-10。 0011 进一步优选的， 所述辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂和润滑剂。。

9、 0012 进一步优选的， 所述填充剂选自淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 糊精、 糖粉 中的一种或几种的混合物。 0013 进一步优选的， 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基 纤维素钠、 交联聚维酮、 淀粉中的一种或几种的混合物。 0014 进一步优选的， 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、 淀粉、 蔗糖、 聚维酮、 甲基纤维 说 明 书 CN 102357084 A CN 102357092 A2/6 页 4 素中的一种或几种的混合物。 0015 进一步优选的， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉、 聚乙二醇中的一种 或几种的混合物。 0016。

10、 本发明第二方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法， 所述制备 方法为湿法制粒压片， 包括如下步骤， 将原料与除润滑剂、 粘合剂外的其他辅料混合， 然后 加入粘合剂制软材， 再制备颗粒， 干燥后整粒， 加入润滑剂混合后压片。 0017 相对于本发明中的不同的有机酸， 在制备片剂时可以选择不同的混合方式， 可以 通过粉末直接与其他原料混合， 也可以溶液形式加入。 0018 本发明第三方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物在制备治疗高血压的 药物或制剂中的应用。 0019 为确定所述马来酸依那普利的片剂组合物的储存稳定性， 本发明人确定了一种药 物稳定性研究方法。发明人根据所述方法研。

11、究后发现， 本发明提供的马来酸依那普利的片 剂组合物所制得的片剂， 其马来酸依那普利成分的储存稳定性有了很大提高， 在 60 摄氏度 下加热 10 天后， 其未降解的马来酸依那普利仍保持在原来的 99以上。 具体实施方式 0020 本发明采用了一种药物稳定性研究方法来测定马来酸依那普利片剂中马来酸依 那普利成分的稳定性 ： 0021 将制得的药物片剂置于 60加热 10 天后， 分别将加热前和加热后的片剂研磨， 所 得细粉以 HPLC 流动相分散并超声 5 分钟， 定容后静置 30 分钟， 取上清液， 以 0.45um 有机滤 头过滤， 弃去初滤液， 收集续滤液作为样品 HPLC 进样。同时以。

12、流动相配制一系列不同浓度 的马来酸依那普利对照品溶液， HPLC 进样， 建立标准曲线。根据标准曲线分别计算加热前 后马来酸依那普利在片剂中的含量， 根据加热后马来酸依那普利较加热前的保留百分比， 比较处方的储存稳定性。 0022 HPLC 条件 ： C18 色谱柱， 流动相为 10mmol/l pH2.2 磷酸盐缓冲液乙腈 75 25， 检测波长 215nm， 柱温 50， 流速 1.2ml/min。其中 10mmol/l pH2.2 磷酸二氢钾 溶液的配制方法 ： 称取 1.36g 磷酸二氢钾溶解在 1000ml 超纯水中， 用磷酸调节 pH 至 2.2 即 得。 0023 下面结合实施例。

13、进一步阐述本发明。 应理解， 实施例仅用于说明本发明， 而非限制 本发明的范围。 0024 实施例 1 0025 按以下处方制备片剂 ： 0026 马来酸依那普利 1000g 0027 酒石酸 1000g 0028 乳糖 7000g 0029 低取代羟丙基纤维素 1500g 0030 硬脂酸镁 50g 0031 5淀粉浆 ( 质量体积比 g/ml)1300g 0032 说 明 书 CN 102357084 A CN 102357092 A3/6 页 5 0033 制成 10 万片 0034 制备方法 ： 首先配制 5淀粉浆， 然后将马来酸依那普利、 酒石酸、 乳糖、 低取代羟 丙基纤维素按处方。

14、量混合均匀， 加入处方量 5淀粉浆制成软材， 过 20 目筛制颗粒， 烘箱 60烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量硬脂酸镁， 混匀， 压片。 0035 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0036 实施例 2 0037 按以下处方制备片剂 ： 0038 马来酸依那普利 1000g 0039 苹果酸 100g 0040 乳糖 3000g 0041 微晶纤维素 4500g 0042 交联羧甲基纤维素钠 1000g 0043 硬脂酸镁 50g 0044 5羟丙基甲基纤维素水溶液 (HPMC)( 质量体积比 。

15、g/ml)1500ml 0045 0046 制成 10 万片 0047 制备方法 ： 首先配制 5 HPMC 水溶液， 然后将马来酸依那普利、 苹果酸、 乳糖、 微 晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠按处方量混合均匀， 加入处方量 5 HPMC 水溶液制成软材， 过20目筛制颗粒， 烘箱60烘干， 控制残留水分在3以下， 加入处方量硬脂酸镁， 混匀， 压 片。 0048 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0049 实施例 3 0050 按以下处方制备片剂 ： 0051 马来酸依那普利 1000g 0052 苹果酸。

16、 300g 0053 淀粉 5000g 0054 糊精 2500g 0055 羧甲基淀粉钠 500g 0056 滑石粉 300g 0057 微粉硅胶 50g 0058 10聚维酮水溶液 ( 质量体积比 g/ml)1100ml 0059 0060 制成 10 万片 0061 制备方法 ： 首先配制 10水聚维酮溶液， 然后将马来酸依那普利、 苹果酸、 淀粉、 糊精、 羧甲基淀粉钠按处方量混合均匀， 加入处方量 10聚维酮水溶液制成软材， 过 20 目 筛制颗粒， 流化床 50干燥， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量滑石粉和微粉硅胶， 混 匀， 压片。 说 明 书 CN 102357084 A。

17、 CN 102357092 A4/6 页 6 0062 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0063 实施例 4 0064 按以下处方制备片剂 ： 0065 马来酸依那普利 1000g 0066 牛磺酸 5000g 0067 乳糖 7000g 0068 干淀粉 1500g 0069 硬脂酸镁 50g 0070 5甲基纤维素水溶液 ( 质量体积比 g/ml)1100ml 0071 0072 制成 10 万片 0073 制备方法 ： 首先配制 5甲基纤维素水溶液， 然后将马来酸依那普利、 牛磺酸、 乳 糖按处方量混。

18、合均匀， 加入处方量 5甲基纤维素水溶液制成软材， 过 20 目筛制颗粒， 烘箱 60烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量干淀粉和硬脂酸镁， 混匀， 压片。 0074 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0075 实施例 5 0076 按以下处方制备片剂 ： 0077 马来酸依那普利 1000g 0078 牛磺酸 1000g 0079 微晶纤维素 7000g 0080 交联聚维酮 750g 0081 PEG4000 500g 0082 20 PEG4000 水溶液 ( 质量体积比 g/ml)1600ml。

19、 0083 0084 制成 10 万片 0085 制备方法 ： 首先配制 20 PEG4000 水溶液， 然后将马来酸依那普利、 牛磺酸、 微晶 纤维素、 交联聚维酮按处方量混合均匀， 加入处方量20PEG4000水溶液制成软材， 过24目 筛制颗粒， 烘箱 60烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量 PEG4000， 混匀， 压片。 0086 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0087 实施例 6 0088 按以下处方制备片剂 ： 0089 马来酸依那普利 1000g 0090 酒石酸 3000g 0。

20、091 预胶化淀粉 3000g 0092 微晶纤维素 3000g 0093 蔗糖 1000g 说 明 书 CN 102357084 A CN 102357092 A5/6 页 7 0094 交联聚维酮 450g 0095 硬脂酸镁 100g 0096 5淀粉浆 ( 质量体积比 g/ml)1000g 0097 0098 制成 10 万片 0099 制备方法 ： 首先配制 5淀粉浆， 然后将马来酸依那普利、 酒石酸、 微晶纤维素、 蔗 糖、 预胶化淀粉、 交联聚维酮按处方量混合均匀， 加入处方量 5淀粉浆制成软材， 过 24 目 筛制颗粒， 烘箱 60烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量硬。

21、脂酸镁， 混匀， 压片。 0100 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量保持在 99以上。 0101 对比例 1 0102 按以下处方制备片剂 ： 0103 马来酸依那普利 1000g 0104 苯甲酸 1000g 0105 乳糖 7000g 0106 低取代羟丙基纤维素 1500g 0107 硬脂酸镁 50g 0108 5淀粉浆 ( 质量体积比 g/ml)1300g 0109 0110 制成 10 万片 0111 制备方法 ： 首先配制 5淀粉浆， 然后将马来酸依那普利、 苯甲酸、 乳糖、 低取代羟 丙基纤维素按处方量混合均匀，。

22、 加入处方量淀粉浆制成软材， 过 20 目筛制颗粒， 烘箱 60 烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量硬脂酸镁， 混匀， 压片。 0112 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 来酸依那普利含量低于 95。 0113 对比例 2 0114 按以下处方制备片剂 ： 0115 马来酸依那普利 1000g 0116 烟酸 5000g 0117 乳糖 7000g 0118 干淀粉 1500g 0119 硬脂酸镁 50g 0120 5甲基纤维素水溶液 ( 质量体积比 g/ml)1100ml 0121 0122 制成 10 万片 0123 制备方法 ： 首先配制 5甲基纤维素水溶液， 然后将马来酸依那普利、 烟酸、 乳糖 按处方量混合均匀， 加入处方量 5甲基纤维素水溶液制成软材， 过 20 目筛制颗粒， 烘箱 60烘干， 控制残留水分在 3以下， 加入处方量干淀粉和硬脂酸镁， 混匀， 压片。 0124 经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为 ： 和加热前相比， 60加热 10 天后马 说 明 书 CN 102357084 A CN 102357092 A6/6 页 8 来酸依那普利含量低于 90。 说 明 书 CN 102357084 A 。