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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510875704.8 (22)申请日 2015.12.02 (71)申请人 江苏先声药业有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大 道699号-18 申请人 先声药业有限公司 (72)发明人 林巧平 施必伟 李晓强 李玲 (51)Int.Cl. A61K 9/56(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 (57)摘。
2、要 本发明涉及一种艾拉莫德缓释胶囊以及其 制备方法。 本发明的艾拉莫德缓释胶囊由艾拉莫 德制成缓释微丸后充填胶囊而成， 所述的艾拉莫 德缓释微丸， 其包括作为母核的空白丸芯、 包裹 在丸芯外的含艾拉莫德主药层、 隔离层以缓释包 衣层组成。 本发明的艾拉莫德缓释胶囊工艺简单 易行， 重现性较好， 具有明显的缓释性， 可保持较 为平稳的血药浓度和更长的作用时间， 大大提高 了药物的安全性、 顺应性， 避免了频繁给药的弊 端， 缩短了治疗时间和求诊次数， 降低了治疗费 用。 权利要求书2页 说明书14页 附图2页 CN 106806353 A 2017.06.09 CN 106806353 A 1/。
3、2 页 2 1.一种艾拉莫德缓释微丸， 其包括作为母核的空白丸芯、 包裹在丸芯外的含艾拉莫德 的主药层、 隔离层和缓释包衣层， 其特征在于 ： a、 按重量百分比计算， 空白丸芯的比例是 45 60， 主药层的比例是 30 45， 隔离层的比例是 2 8， 缓释包衣层的的比例是 4 12 ； b、 所述的主药层包括艾拉莫德、 稀释剂和粘合剂， 且按照重量百分比计算， 主药层中含 主药 25 35， 余量为稀释剂和粘合剂 ； c、 按照重量百分比计算， 隔离层 2 8， 优选 3 6 ； d、 所述的缓释包衣层包括成膜材料、 致孔剂、 增塑剂和抗粘剂， 按重量百分比计算， 所 含缓释剂 40 7。
4、5， 致孔剂为 25 50， 增塑剂为 0 10， 抗粘剂 0 10。 2.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述主药层的稀释剂可选自微晶 纤维素、 粉状纤维素、 淀粉、 乳糖、 甘露醇中的一种或几种。 3.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述主药层的粘合剂选自聚维酮 k30、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素中的一种或多种。 4.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述隔离层的隔离包衣材料选自 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素醇、 羟丙基纤维素水溶液、 胃溶型欧巴代材料中的一种或 多种， 优选欧巴代。 5.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德。
5、缓释微丸， 其中， 所述缓释包衣层的成膜材料选自 乙基纤维素 (7cp)、 乙基纤维素 (10cp)、 乙基纤维素 (20cp)、 乙基纤维素水分散体、 醋酸纤 维素中的一种或多种。 6.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述缓释包衣层的致孔剂选自聚 维酮、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇 2000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000、 十二烷基硫酸钠、 吐 温 80、 乳糖中的一种或多种。 7.根据权利要求 1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述缓释包衣层的增塑剂选自柠 檬酸三乙酯、 苯二甲酸二甲酯、 甘油三醋酸酯、 单硬脂酸甘油酯中一种或多种。 8.根据权利要求 。
6、1 所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述缓释包衣层的抗粘剂选自滑 石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或几种。 9.根据权利要求 1-7 任一项所述的艾拉莫德缓释微丸， 其中， 所述空白丸芯包括蔗糖、 淀粉、 微晶纤维素中的一种或几种， 所述的空白丸芯大小为20目60目， 优选为25目35 目。 10.一种包含权利要求 1 所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊， 其特征在于每粒胶囊中含有 艾拉莫德 25 100mg， 优选 40 80mg。 11.一种包含权利要求 10 所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法， 其特征在于制备 方法为离心造粒、 流化床包衣法。 12.根据权利要求 11 所述艾拉莫德缓释。
7、微丸的胶囊的制备方法， 其特征在于 ： 离心造 粒以粉末层积上药制备载药微丸， 流化床进行隔离层包衣和缓释层包衣。 13.根据权利要求 11 所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤 ： (1) 活性药物层的制备 ： 将艾拉莫德、 稀释剂混合研磨过 100 目筛 2 3 次， 置于供粉 机中， 将粘合剂分散于水中得到浓度为 1 7粘合剂溶液， 备用。将空白丸芯置于包 权 利 要 求 书 CN 106806353 A 2 2/2 页 3 衣锅中， 喷浆泵的转速为 5rpm 15rpm， 润湿空白丸芯 2 7min， 喷雾压力设置为 0.1 0.25Mpa， 主机转速为。
8、 150 250rpm， 鼓风量为 5 15Lmin， 设置供粉机转速为 5 15rpm， 供粉开始后根据实时小丸的运动状态以及粉末状态， 调节参数， 直至药粉全部加完。 加药完 毕后， 取出， 置于托盘中， 于 40 50干燥 4 10 小时 ； (2) 隔离层包衣 ： 称取一定量的隔离层材料， 缓慢加入水中， 搅拌完全溶解得到 4 10的浓度的隔离层包衣溶液， 设置进风温度 35 45， 雾化压力 0.1 0.3Mpa， 供液速 度 3 10rpm， 风机频率 8 16Hz， 所得到的微粒在 45 50流化干燥 0.5 2h， 然后通 过圆形筛得到微丸， 可进行下一步操作 ； (3) 缓释。
9、层包衣 ： 称取一定量的成膜包衣材料、 致孔剂、 增塑剂和抗粘剂加入到 60 90的乙醇溶液中， 高速搅拌即可以得到缓释层包衣液。将上述得到的隔离丸在下述条件 下进行包衣 ： 物料温度 ： 33 45， 喷雾压力 ： 0.1 0.3Mpa， 供液速度 ： 5 10rpm， 风机频 率 ： 8 15Hz， 所得到的微丸在 50烘箱干燥 4 6h 即可得到 ； (4) 装胶囊 ： 将小丸装入胶囊， 即得。 权 利 要 求 书 CN 106806353 A 3 1/14 页 4 艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及一种艾拉莫德缓释胶囊以及其制备方 。
10、法。 背景技术 0002 类风湿性关节炎 (Rheumatoid arthritis,RA) 是一种以慢性侵蚀性关节炎为特 征的全身性自身免疫病， 一般认为与遗传、 环境、 感染等因素密切相关， 如不积极有效的治 疗， 一般在 1 至 2 年内将发生关节侵蚀性病变。据目前研究所知， RA 的发病机制与 CD4+T 细 胞、 B 细胞与抗原递呈细胞反应， 从而产生自身抗体有关， 其炎症介导因子包括肿瘤坏死因 子 -(TNF)、 白介素 -1(IL-1)、 白介素 -6(IL-6) 和蛋白酶等。目前， RA 治疗为两大类药 物， 非甾体类抗炎镇痛药 (NSAIDs) 和改变病程抗风湿药 (DMAR。
11、Ds)。NSAIDs 主要作用是减 轻 RA 患者的关节疼痛、 肿胀以及改善关节功能， 但并不改变疾病的进展。与 NSAIDs 相比， DMARDs 的起效较慢、 不良反应较多， 且随着服药时间延长， 疗效下降， 但可阻止病程进展， 防 止关节破坏。为克服以上难题， 富山化学工业株式会社开发了新型 DMARDs 类药物艾拉莫 德 (Iguratimod,T-614)。2011 年 8 月， 先声药业的艾拉莫德片 -获得 SFDA 国家 1.1 类新药证书及药品注册批文。研究结果表明， 艾拉莫德对首次应用病情改善抗风湿药 (DMARDs) 治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说都有效。 0003 。
12、艾拉莫德的通用名为 Iguratimod， 化学名为 N-3-( 甲酰胺基 )-4 氧 -6- 苯氧 基 -4H-1- 苯并吡喃 -7- 基 - 甲烷磺酰胺， 英文名为 ： N-3-(formylamino)-4oxo-6-pheno xy-4H-1-benzopyran-7-yl-methanesulfonamide. 其化学结构、 制造方法、 用途在日本特 开 2001-240540 的特许公报已有收载， 日本特开平 2-49778 号和日本再共表平 6-623714 号 公开发表了艾拉莫德解热镇痛、 抗关节炎作用， 免疫作用， 对自身免疫疾病的预防和治疗作 用。 0004 艾拉莫德是一种。
13、治疗关节炎的新型药物， 不仅能选择性抑制 COX-2， 而且能调节 T- 细胞， 具有自身免疫调节作用， 比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。现阶段， 艾 拉莫德上市产品中只有普通速释片， 需日服两次， 国内外对其制剂的研究较少。 类风湿性关 节炎患者多为中老年， 往往需要长期用药， 且已有临床研究数据显示， 长期服用艾拉莫德片 会造成不同程度的胃肠道副反应， 故本发明拟研制具有持久的释药速率、 平稳的血药浓度 的具有多单元给药系统优势的、 可减少胃黏膜刺激的艾拉莫德缓释微丸 0005 中国专利 CN200910028066.0 公开报导了一种含有艾拉莫德的缓控释制剂及制备 方法， 它是一。
14、种以渗透泵渗透压力为主要释药动力的渗透泵型双层片。其具有零级释药特 征， 降低峰谷现象， 能使血药浓度稳定在治疗范围内， 释药行为不受介质环境、 pH 值、 胃肠蠕 动和食物的影响。但是渗透泵制剂制备工艺复杂， 成本高， 质量检查及控制烦琐而又严格， 在工业化生产中往往难以推广。 包衣过程中有机溶剂的使用， 在生产中也存在着安全隐患。 0006 中国专利 CN201310124889.X 专利中报导了一种艾拉莫德缓释多元组合物及制备 方法， 以骨架载体材料和释放调节剂为载体， 采用热熔挤出的制备方法， 可以减少对有机溶 说 明 书 CN 106806353 A 4 2/14 页 5 剂的需求，。
15、 制备工艺简单， 但是其对辅料的要求高， 不同批次和厂家的辅料可能带来较大的 释放差异， 辅料价格的昂贵， 带来药物成本的提高。 0007 然而， 微丸作为一种由多单元组成的剂量分散型制剂， 越来越受到制剂研究者的 关注和应用。其释药行为是多个单元释药行为的总和。微丸具有如下优点 ： (1) 在胃肠道 内转运的时间受消化道输送的节律影响小 ； (2) 进入体内后分布于整个胃肠道， 剂量均匀 分散于单个微丸内， 药物与胃肠道接触面积大大增加， 生物利用度得以提高 ； (3) 在胃肠道 内的分布面积大， 有效的避免了局部药物浓度过大， 降低药物的刺激性。(4) 球体具有很好 地抗压效果， 在胃肠道。
16、的蠕动挤压下不易破碎， 且个别微丸的缺陷对制剂的影响较小。 因此 本发明专注于开发一种艾拉莫德缓释微丸制剂， 使得其在 12 24 小时内能达到缓释释放 的效果。 发明内容 0008 本发明要解决的技术问题就是现有的艾拉莫德普通剂型血药浓度波动大， 具有峰 谷现象， 需频繁给药， 安全性、 顺应性、 有效性较差的问题。 0009 本发明的艾拉莫德缓释胶囊， 该内容物包含一种艾拉莫德缓释微丸， 其包括作为 母核的空白丸芯、 包裹在丸芯外的含艾拉莫德的主药层、 隔离层和缓释包衣层。 0010 按重量百分比计算， 空白丸芯的比例是 45 60。主药层比例是 30 45， 隔离层的比例是 2 8， 缓。
17、释层的比例是 4 12。 0011 所述的主药层包括艾拉莫德、 稀释剂和粘合剂， 且按照重量百分比计算， 主药层中 含主药 25 35， 余量为稀释剂和粘合剂。 0012 按照重量百分比计算， 隔离层 2 8， 优选 3 6。 0013 所述的缓释包衣层包括成膜材料、 致孔剂、 增塑剂和抗粘剂， 按重量百分比计算， 所含缓释剂 40 75， 致孔剂为 25 50， 增塑剂为 0 10， 抗粘剂 0 10。 0014 更进一步的， 所述主药层的稀释剂可选自微晶纤维素、 粉状纤维素、 淀粉、 乳糖、 甘 露醇中的一种或几种。 0015 所述主药层的粘合剂选自聚维酮 k30(PVPK30)、 羟丙基。
18、甲基纤维素 (HPMC-E5)、 羟 丙基纤维素 (HPC-SL) 中的一种或多种。 0016 所述隔离层的隔离包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素醇、 羟丙基纤 维素醇水溶液、 胃溶型欧巴代材料中的一种或多种， 优选欧巴代。 0017 所述缓释包衣层的成膜材料选自乙基纤维素 (7cp)、 乙基纤维素 (10cp)、 乙基纤 维素 (20cp)、 乙基纤维素水分散体、 醋酸纤维素中的一种或多种。 0018 所述缓释包衣层的致孔剂选自聚维酮、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇 2000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000、 十二烷基硫酸钠、 吐温 80、 乳糖中的一种或多种。 0019。
19、 所述缓释包衣层的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、 苯二甲酸二甲酯、 甘油三醋酸酯、 单 硬脂酸甘油酯中一种或多种。 0020 所述缓释包衣层的抗粘剂选自滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或几种。 0021 所述空白丸芯包括蔗糖、 淀粉、 微晶纤维素中的一种或几种， 所述的空白丸芯大小 为 20 目 60 目， 优选为 25 目 35 目。 0022 更进一步的， 本发明还涉及一种包含上述艾拉莫德缓释微丸的胶囊， 其特征在于 说 明 书 CN 106806353 A 5 3/14 页 6 每粒胶囊中含有艾拉莫德 25 100mg， 优选 40 80mg。 0023 此外， 本发明还涉及一种包含上述。
20、艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法， 其特征 在于制备方法为离心造粒、 流化床包衣法。 0024 更进一步的， 所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法， 其特征在于 ： 离心造粒以 粉末层积上药制备载药微丸， 流化床进行隔离层包衣和缓释层包衣。 0025 更优选的， 所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤 ： 0026 (1) 活性药物层的制备 ： 将艾拉莫德、 稀释剂混合研磨过 100 目筛 2 3 次， 置于 供粉机中， 将粘合剂分散于水中得到浓度为 1 7粘合剂溶液， 备用。将空白丸芯置于 包衣锅中， 喷浆泵的转速为 5rpm 15rpm， 润湿空白丸芯 2 7。
21、min， 喷雾压力设置为 0.1 0.25Mpa， 主机转速为 150 250rpm， 鼓风量为 5 15Lmin， 设置供粉机转速为 5 15rpm， 供粉开始后根据实时小丸的运动状态以及粉末状态， 调节参数， 直至药粉全部加完。 加药完 毕后， 取出， 置于托盘中， 于 40 50干燥 4 10 小时。 0027 (2) 隔离层包衣 ： 称取一定量的隔离层材料， 缓慢加入水中， 搅拌完全溶解得到 410的浓度的隔离层包衣溶液， 设置进风温度3545， 雾化压力0.10.3Mpa， 供 液速度 3 10rpm， 风机频率 8 16Hz， 所得到的微粒在 45 50流化干燥 0.5 2h， 然。
22、 后通过圆形筛得到微丸， 可进行下一步操作。 0028 (3) 缓释层包衣 ： 称取一定量的成膜包衣材料、 致孔剂、 增塑剂和抗粘剂加入到 60 90的乙醇溶液中， 高速搅拌即可以得到缓释层包衣液。将上述得到的隔离丸在下 述条件下进行包衣 ： 物料温度 ： 33 45， 喷雾压力 ： 0.1 0.3Mpa， 供液速度 ： 5 10rpm， 风机频率 ： 8 15Hz， 所得到的微丸在 50烘箱干燥 4 6h 即可得到。 0029 (4) 装胶囊 ： 将小丸装入胶囊， 即得。 附图说明 0030 图 1 为市售片剂与实施例 8 未包衣微丸胶囊的溶出 0031 图 2 为实施例 11 在 40 /。
23、75 RH、 60放样 10d 的溶出 0032 图 3 为大鼠口服实施例 5 艾拉莫德缓释微丸胶囊平均血药浓度 - 时间曲线 具体实施方式 0033 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解， 这些实施例仅 用于说明本发明， 其不以任何方式限制本发明的范围。 0034 下述实施例中的实验方法， 如无需特殊说明， 均为常规方法。 下述实施列中的药材 原料、 试剂材料等， 如无特殊说明， 均为市售购买产品。 0035 实施例 1 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0036 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0037 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0038 说 明 书 CN。
24、 106806353 A 6 4/14 页 7 0039 制备工艺 0040 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素混合研磨过 100 筛 3 次， 将 聚维酮 k30 加入到水中搅拌得到 5粘合剂溶液。将微晶纤维素丸芯 (24 30 目 ) 加入 到包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 6rpm， 润湿 2 3min， 主机转速 180rpm， 喷雾压力为 0.15Mpa， 鼓风量为 6L/min， 供粉速度 5rpm， 根据小丸的运动状态和供粉状态调整喷浆泵转 速以及供粉速度， 收集 16 20 目的微丸， 50烘干 6h。 0041 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1。
25、-7006 溶解于净化水中得到 8浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.1Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 8Hz， 所得到的颗粒在 40流化干燥 0.5h， 然后通过圆形筛收集 16 20 目 的微丸。 0042 缓释层包衣 ： 将处方量的 PEG6000 加入到适量的纯净水中溶解搅拌至澄清， 缓慢 加入到处方量的苏丽丝溶液中， 配置得固含量为 15的溶液。将上述得到的隔离丸用缓 释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43 45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 10Hz， 所得到的颗粒在烘箱 。
26、50干燥 4h 即得。 0043 实施例 2 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0044 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0045 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0046 0047 制备工艺 0048 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素、 乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将聚维酮k30加入到水中得到5粘合剂溶液。 将400g的蔗糖丸芯(2530目)加入到 包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 5rpm， 润湿 5min， 主机转速 200rpm， 喷雾压力为 0.2Mpa， 鼓风量为 8L/min， 供粉速度 7rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉。
27、速度， 收 集 16 20 目的微丸， 50烘干 4h。 说 明 书 CN 106806353 A 7 5/14 页 8 0049 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 8浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率10Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到1620目 的微丸。 0050 缓释层包衣 ： 将处方量的 PEG4000 加入到 80的乙醇 (w/w) 溶液中， 搅拌至澄清， 加入乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。 将上述得到的隔离丸用缓。
28、释包衣液在下述的条件下 进行包衣 ： 进风温度为 43 45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 12Hz， 所得 到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0051 实施例 3 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0052 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0053 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0054 0055 制备工艺 0056 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将聚维酮 k30 加入到水中得到 6粘合剂溶液。将 420g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始。
29、为 8rpm， 润湿 5min， 主机转速 220rpm， 喷雾压力 为 0.2Mpa， 鼓风量为 10L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供 粉速度， 收集 16-20 目的微丸， 50烘干 6h。 0057 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 6浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40-42， 雾化压力 0.2Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率12Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到16-20目的 微丸。 0058 缓释层包衣 ： 将处方量的十二烷基硫酸钠以。
30、及柠檬酸三乙酯加入到适量的 75 的乙醇 (w/w) 中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将 上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43-45， 雾化压 力 0.15Mpa， 供液速度 10rpm， 风机频率为 12Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0059 实施例 4 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0060 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0061 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0062 说 明 书 CN 106806353 A 8 6/14 页 9 0063 制备工艺 0064 活性药物层的制备 ：。
31、 将处方量的艾拉莫德、 粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将聚维酮 k30 加入到水中得到 6粘合剂溶液。将 420g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 8rpm， 润湿 5min， 主机转速 220rpm， 喷雾压力 为 0.2Mpa， 鼓风量为 10L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供 粉速度， 收集 16-20 目的微丸， 50烘干 6h。 0065 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 6浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40。
32、-42， 雾化压力 0.2Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率12Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到16-20目的 微丸。 0066 缓释层包衣 ： 将处方量的PVPk30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75的乙醇(w/ w) 中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的 隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43-45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 10rpm， 风机频率为 12Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0067 实施例 5 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0068 艾拉。
33、莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0069 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0070 0071 说 明 书 CN 106806353 A 9 7/14 页 10 0072 制备工艺 0073 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将聚维酮 k30 加入到水中得到 6粘合剂溶液。将 420g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 8rpm， 润湿 5min， 主机转速 220rpm， 喷雾压力 为 0.2Mpa， 鼓风量为 10L/min， 供粉机速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以。
34、及 供粉速度， 收集 16-20 目的微丸， 50烘干 6h。 0074 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 6浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40-42， 雾化压力 0.2Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率12Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到16-20目的 微丸。 0075 缓释层包衣 ： 将处方量的十二烷基硫酸钠、 PVPk30 以及柠檬酸三乙酯加入到适量 的 75的乙醇 (w/w) 中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶 液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下。
35、述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43-45， 雾 化压力 0.15Mpa， 供液速度 10rpm， 风机频率为 12Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即 得。 0076 大鼠口服实施例 5 艾拉莫德缓释微丸胶囊平均药 - 时曲线见图 3。 0077 实施例 6 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0078 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0079 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0080 0081 制备工艺 0082 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素、 粉状纤维素、 乳糖混合研 磨过 100 筛 3 次， 将 HPC-SL 加入到水中得到 4粘合剂溶液。
36、。将 400g 的蔗糖丸芯 (25 30 目 ) 加入到包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 6rpm， 润湿 4min， 主机转速 180 220rpm， 喷雾压力为 0.2Mpa， 鼓风量为 8L/min， 供粉速度 7rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转 速以及供粉速度， 收集 16 20 目的微丸， 50烘干 6h。 0083 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 03A690004 溶解于净化水中得到 8浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 说 明 书 CN 106806353 A 10 8/14 页 11 5r。
37、pm， 风机频率10Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到16-20目的 微丸。 0084 缓释层包衣 ： 将处方量的乳糖、 滑石粉、 苯二甲酸二甲酯加入到 70的乙醇 (w/w) 溶液中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入处方量的乙基纤维素。将上述得到的隔离丸用缓释包衣 液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43-45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 6rpm， 风机 频率 12Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0085 实施例 7 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0086 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0087 缓释微丸的组成， 单位 。
38、(g) ： 0088 0089 制备工艺 0090 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素、 甘露醇混合研磨过 100 筛 3次， 将聚维酮k30加入到水中得到6粘合剂溶液。 将400g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到 包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为6rpm， 润湿3min， 主机转速200rpm， 喷雾压力为0.15Mpa， 鼓风量为 5L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度， 收 集 16 20 目的微丸， 50烘干 6h。 0091 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 8浓度的隔离 层溶液。。
39、包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 10Hz 所得到的颗粒在 40流化干燥 0.5h， 然后通过圆形筛得到 16-20 目的 微丸。 0092 缓释层包衣 ： 将处方量的吐温 80、 聚维酮 k30 以及柠檬酸三乙酯加入到适量的 75的乙醇中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄清。将上述得 到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43 45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率 10Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0093 实施例 。
40、8 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0094 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0095 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0096 说 明 书 CN 106806353 A 11 9/14 页 12 0097 制备工艺 0098 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素、 乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将聚维酮 k30 加入到水中得到 6粘合剂溶液。将 400g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到 包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为6rpm， 润湿3min， 主机转速200rpm， 喷雾压力为0.15Mpa， 鼓风量为 5L/min， 供粉速度 8rpm， 根。
41、据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度， 收 集 16 20 目的微丸， 50烘干 6h。 0099 隔离层包衣 ： 将处方量的HPMC E5固体粉末缓慢溶解于80乙醇溶液中(w/w)， 待 溶解完全， 加入处方量的滑石粉， 继续搅拌， 混悬均匀， 过 100 目筛。包衣操作在下述的条件 下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 10Hz 所得到的 颗粒在 40流化干燥 0.5h， 然后通过圆形筛得到 16-20 目的微丸。 0100 缓释层包衣 ： 将处方量的聚维酮 k30 以及柠檬酸三乙酯加入到适量的 75的乙醇 中溶解搅拌至澄清，。
42、 缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄清， 加入滑石粉至搅拌均匀。 将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43 45， 雾化 压力 0.15Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率 10Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50干燥 6h 即得。 0101 不包括隔离层和缓释层包衣层的实施例 8 微丸胶囊的溶出见图 1。 0102 实施例 9 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0103 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0104 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0105 说 明 书 CN 106806353 A 12 10/14 页 13 0106 制备工艺 010。
43、7 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素、 甘露醇混合研磨过 100 筛 3次， 将聚维酮k30加入到水中得到6粘合剂溶液。 将400g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到 包衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为6rpm， 润湿3min， 主机转速200rpm， 喷雾压力为0.15Mpa， 鼓风量为 5L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度， 收 集 16 20 目的微丸， 50烘干 6h。 0108 隔离层包衣 ： 将处方量的HPMC E5固体粉末缓慢溶解于80乙醇溶液中(w/w)， 待 溶解完全， 加入处方量的滑石粉， 继续搅拌， 混悬均匀。
44、， 过 100 目筛。包衣操作在下述的条件 下进行 ： 进风温度 40 42， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 5rpm， 风机频率 10Hz 所得到的 颗粒在 40流化干燥 0.5h， 然后通过圆形筛得到 16-20 目的微丸。 0109 缓释层包衣 ： 将处方量的十二烷基硫酸钠、 聚维酮 k30 以及柠檬酸三乙酯加入到 适量的 75的乙醇 (w/w) 中溶解搅拌至澄清， 缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄 清。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43 45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率 10Hz， 所得到的颗粒在烘箱。
45、 50干燥 6h 即得。 0110 实施例 10 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0111 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0112 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0113 0114 说 明 书 CN 106806353 A 13 11/14 页 14 0115 制备工艺 0116 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素和乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将 HPC-SL 加入到水中得到 5粘合剂溶液。将 420g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到包 衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 8rpm， 润湿 5min， 主机转速 220rpm， 喷雾压力为 0.。
46、2Mpa， 鼓 风量为 10L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度， 收集 16-20 目的微丸， 50烘干 6h。 0117 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 6浓度的隔离 层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40-42， 雾化压力 0.2Mpa， 供液速度 6rpm， 风机频率12Hz， 所得到的颗粒在40流化干燥0.5h， 然后通过圆形筛得到16-20目的 微丸。 0118 缓释层包衣 ： 将处方量的十二烷基硫酸钠、 聚维酮 k30 以及柠檬酸三乙酯加入到 适量的 75的乙醇 (w/w) 中溶。
47、解搅拌至澄清， 缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌得到 均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣 ： 进风温度为 43-45， 雾化压力 0.15Mpa， 供液速度 10rpm， 风机频率为 12Hz， 所得到的颗粒在烘箱 50 干燥 6h 即得。 0119 实施例 11 一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 0120 艾拉莫德缓释胶囊， 包括缓释微丸。 0121 缓释微丸的组成， 单位 (g) ： 0122 0123 制备工艺 0124 活性药物层的制备 ： 将处方量的艾拉莫德、 微晶纤维素和乳糖混合研磨过 100 筛 3 次， 将 HPC-SL 加入到水中得到 5粘合剂溶。
48、液。将 420g 的蔗糖丸芯 (25-30 目 ) 加入到包 衣造粒机中， 喷浆泵转速开始为 8rpm， 润湿 5min， 主机转速 220rpm， 喷雾压力为 0.2Mpa， 鼓 说 明 书 CN 106806353 A 14 12/14 页 15 风量为 10L/min， 供粉速度 8rpm， 根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度， 收集 16-20 目的微丸， 50烘干 6h。 0125 隔离层包衣 ： 将处方量的欧巴代欧巴代 YS-1-7006 溶解于净化水中得到 6浓度 的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行 ： 进风温度 40-42， 雾化压力 0.2Mpa， 供液 速度6rpm， 风机频率12Hz， 所得到的颗粒在40。