一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410083447.X (22)申请日 2014.07.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104069125 A (43)申请公布日 2014.10.01 (73)专利权人 华南理工大学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 专利权人 中山市小榄人民医院 (72)发明人 张劲勍 江燕斌 王硕 李昭阳 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 44245 代理人 蔡茂略 (51)Int.Cl. A61K 31/19(2006。

2、.01) A61K 33/00(2006.01) (56)对比文件 US 20070077314 A1,2007.04.05, CN 1322530 A,2001.11.21, CN 102232964 A,2011.11.09, 谷现恩.乳酸钠静脉滴注快速溶解尿酸结 石. 中国临床医生 .2003,第31卷(第12期),第 29-30页. 冯波 等.泌尿系结石溶石疗法的研究进展. 国际泌尿系统杂质 .2006,第26卷(第4期),第 511-514页. 曾嵘 等.泌尿系结石的内科治疗进展. 国 际内科学杂质 .2008,第35卷(第7期), 王文忠.尿路结石的溶石疗法. 人民军医 .1982。

3、, (第3期),全文. 审查员 黄强 (54)发明名称 一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其 制备方法 (57)摘要 本发公开了一种用于泌尿系磷酸盐结石的 溶石剂及其制备方法， 所述溶石剂组成为水、 乳 酸、 氧化镁和碳酸钠； 以质量浓度计计， 乳酸为 （22 68） g/L， 氧化镁为 （1.9 8） g/L， 碳酸钠为 （2 9） g/L。 制备时， 先将乳酸和氧化镁混合， 加入水 中摇匀， 待溶液澄清后再加入碳酸钠， 待气泡消 失后， 加入水， 控制乳酸、 氧化镁和碳酸钠的浓度 到目标浓度。 本发明溶石剂是以乳酸为主要成分 的多种成分混合的水溶液， 经体外实验证实在 pH3.5 4.5的。

4、范围内， 较同等pH的已有的以柠檬 酸为主的溶石溶液溶解效率高。 本发明溶石剂尤 其适用于经造瘘及插管等通路通过灌洗人体内 含磷酸盐结石致其溶解排出的药剂。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 104069125 B 2017.02.08 CN 104069125 B 1.一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述溶石剂的原料组成为水、 乳 酸、 氧化镁和碳酸钠； 以质量用量计， 乳酸为22g/L 68g/L， 氧化镁为1.9g/L 8g/L， 碳酸钠为 2g/L 9g/L。 2.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述乳酸的浓 度为22.40。

5、 67.20g/L。 3.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述氧化镁的 浓度为1.920 7.680g/L。 4.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述碳酸钠的 浓度为2.185 8.740g/L。 5.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述溶石剂的 pH为3.5 4.5。 6.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述水为蒸馏 水。 7.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂， 其特征在于： 所述溶石剂的 适用温度为371。 8.权利要求1、 5、 6或7任。

6、一项所述用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法， 其特征 在于： 分别称取乳酸、 氧化镁和碳酸钠； 先将乳酸和氧化镁混合， 加入水中摇匀， 待溶液澄清 后再加入碳酸钠， 待气泡消失后， 加入水， 控制乳酸、 氧化镁和碳酸钠的用量分别为22g/L 68g/L、 1.9g/L 8g/L和2g/L 9g/L。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104069125 B 2 一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种溶石剂， 特别是涉及一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制 备方法； 该溶石剂尤其适合经造瘘及插管等通路通过灌洗人体内含磷酸盐结石溶解。 背景技。

7、术 0002 泌尿系结石属于泌尿系统高发疾病， 严重威胁人民健康。 自上世纪后期， 尿石症的 手术治疗有了突破性进展， 各种新的治疗方法广泛开展， 传统开放手术取石的应用越来越 少。 但治疗后并未降低尿石症的发病率和复发率， 尿石症总体复发率高达50。 各种碎石治 疗不可避免地产生肉眼可见的和不可见的残片和/或残余结石， 由于肾脏空间结构的复杂 性， 术后难于保证残石清除干净， 且部分结石常与粘膜发生粘连， 此类结石即便成功破碎 后， 粘连的残片较一般残石更加难于排出。 而残余结石甚至细小结晶作为新的结石晶体生 长的核心， 成为结石复发的重要原因。 0003 溶石治疗是通过管道将溶液注入泌尿系。

8、统的腔隙中， 使之流经结石， 将结石固体 溶解为溶液带出体外的治疗方法。 其重要意义在于可以彻底清除结石， 不仅包括肉眼可见 的石体， 还包括细微的结石晶粒， 甚至包括与粘膜粘连的碎片， 从而降低结石复发率。 Stamey等随访6年， 发现结合溶石治疗后， 外科术后的结石复发率可由30降至2.5。 因而 溶石剂对于泌尿系结石的治疗有重要意义。 0004 泌尿系结石大体可分为尿酸石、 胱氨酸石(此二者为X线透明结石)、 磷酸钙石、 磷 酸镁铵石(又名鸟粪石)、 草酸钙石几种类型。 临床结石一般都是混合成分， 以上述某种成分 为主。 针对不同成分为主的结石需选用不同的溶石剂配方。 0005 对于磷。

9、酸镁铵石和磷酸氢钙结石， 可统称为磷酸盐结石， 已有的溶石溶剂包括 Suby溶液、 雷那西丁等， 均为以柠檬酸(又称枸橼酸)为主要成分， 同时含有镁离子。 单独应 用可清除结石， 作为体外冲击波碎石或外科手术的辅助治疗可清除残石， 降低复发率。 此两 溶剂的应用方法、 灌注途径、 灌注速度、 压力等详细参数均已有大量研究已形成成熟的体 系。 事实证明严格按照指征和规定方法应用是安全可行的。 但Suby溶液和雷那西丁在应用 上仍有明显缺陷， 其关键在于现有配方溶石效率仍不尽理想， 因而疗程长， 一般需一周至数 周时间， 增加了住院时间、 费用、 并发症等问题。 数十年来， 对这两种溶石溶液的改进。

10、一直在 进行中， 或是调整其他成分， 或是加入蛋白酶等辅助成分， 但以柠檬酸为主的基本架构没有 改变， 至今没有取得明显的进展。 发明内容 0006 本发明的目的在于克服现有的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂存在的问题， 提供 了一种明显提高溶石效率的， 以乳酸为主要成分的， 用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其 制备方法。 0007 发明人经过研究发现， 对结石的溶解， 单位溶液能够溶解的结石总量并非最重要 因素， 因为应用时溶剂出于不断流动中， 产物不断被带走， 新的溶剂不断替代旧的溶剂， 而 说 明 书 1/5 页 3 CN 104069125 B 3 反应速度成为最重要的参数。 本发明在Sub。

11、y氏液的基础上， 以乳酸替代柠檬酸， 改变了溶石 剂的主要成分， 经过测试， 可以明显提高溶石效率。 0008 本发明目的通过如下技术方案实现： 0009 一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂： 所述溶石剂组成为水、 乳酸、 氧化镁和碳酸 钠； 以质量浓度计， 乳酸为(22 68)g/L， 氧化镁为(1.9 8)g/L， 碳酸钠为(2 9)g/L。 0010 优选地， 所述乳酸的浓度为22.40 67.20g/L。 所述氧化镁的浓度为1.920 7.680g/ L。 所述碳酸钠的浓度为2.185 8.740g/L。 所述溶石剂的pH为3.5 4.5。 所述水为蒸馏水。 所 述溶石剂的适用温度为37。

12、1。 0011 所述用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法： 分别称取乳酸、 氧化镁和碳酸 钠； 先将乳酸和氧化镁混合， 加入水中摇匀， 待溶液澄清后再加入碳酸钠， 待气泡消失后， 加 入水， 控制乳酸、 氧化镁和碳酸钠的浓度分别为(22 68)g/L、 (1.9 8)g/L和(2 9)g/L。 0012 相对于现有技术， 本发明具有如下优点： 0013 1、 经体外实验证实在pH3.5 4.5的范围内， 较同等pH的已有的以柠檬酸为主的溶 石溶液溶解效率高。 0014 2、 乳酸是人体代谢的自然中间物， 对人体无毒无害， 并可代谢降解。 附图说明 0015 图1是以FBMR系统定量检测结晶溶。

13、解速度的反应体系原理图。 0016 图中示出： FBRM探头1、 反应釜2、 溶液3、 搅拌器4、 水浴夹层出水口5和水浴夹层入 水口6。 0017 图2是100ml各溶液与二水磷酸氢钙粉0.2641g反应时10300 m区间内微粒数对 时间的曲线。 具体实施方式 0018 为更好地理解本发明， 下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明， 但是本 发明的实施方式不限如此。 0019 磷酸盐结石中， 磷酸氢钙结石较磷酸镁铵结石更加难于溶解， 因此本发明实施例 以磷酸氢钙结石作为磷酸盐结石的代表进行验证。 Suby氏液与雷那西丁溶解磷酸二氢钙速 度相似， 因而本发明溶液仅列出了与Suby氏液的对。

14、比情况。 0020 实施例1 0021 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)20.75g， 氧化镁(MgO)1.92g， 碳酸钠2.185g， 先将乳 酸和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为4.0。 0022 实施例2 0023 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)41.5g， 氧化镁(MgO)3.84g， 碳酸钠7.564g， 先将乳 酸和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为4.50。 0024 实施例3。

15、 0025 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)41.5g， 氧化镁(MgO)3.84g， 碳酸钠4.37g， 先将乳酸 说 明 书 2/5 页 4 CN 104069125 B 4 和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为3.8。 0026 实施例4 0027 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)41.5g， 氧化镁(MgO)1.92g， 碳酸钠7.72g， 先将乳酸 和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为3。

16、.8。 0028 实施例5 0029 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)62.5g， 氧化镁(MgO)7.68g， 碳酸钠2.185g， 先将乳 酸和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为3.8。 0030 实施例6 0031 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)62.5g， 氧化镁(MgO)1.92g， 碳酸钠8.75g， 先将乳酸 和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至 1000ml， 经测试， 溶液的pH值为3.5。 0032 实施例7 003。

17、3 溶石剂配制： 称取乳酸(C3H6O3)41.5g(用85的乳酸溶液， 称取48.8g溶液， 内含乳 酸41.5g)， 氧化镁(MgO)1.920g， 碳酸钠4.37g， 先将乳酸和氧化镁混合， 加入500ml蒸馏水， 摇匀， 待溶液澄清后加入碳酸钠， 以蒸馏水定容至1000ml， 经测试， 溶液的pH值为3.8。 0034 实施例8 0035 取实施例7溶液100ml， 加入碳酸钠0.8325g， 调节pH为4.24。 0036 对比实施例1 0037 Suby氏液取100ml， 加入少量一水柠檬酸晶体， 调节pH为3.8。 0038 对比实施例2 0039 Suby氏液取100ml， 加。

18、入少量一水柠檬酸晶体， 调节pH为4.0。 0040 测试 0041 如图1所示， 以FBMR系统定量检测结晶溶解速度的反应体系包括FBRM探头1、 反应 釜2、 搅拌器4、 水浴夹层、 水浴夹层出水口5和水浴夹层入水口6； 反应釜2设置在水浴夹层 中， 水浴夹层设有水浴夹层出水口5和水浴夹层入水口6， 控制反应釜2的温度； 反应釜2中设 有FBRM探头1和搅拌器4， FBRM探头1用于测试溶液3中的微粒尺寸， 搅拌器4用于搅拌溶液3。 溶液3为上述实施例或对比实施例配置的溶液。 0042 聚光反射测量仪(Focus Beam Realtime Measurement， FBRM)即聚光反射测。

19、量仪， 也称FBRM探头， 该仪器是一种定量化检测工具， 可以实时监测颗粒的动态变化。 FBRM探头包 括激光源光纤、 检测光纤、 光束分裂器、 激光棱镜和蓝宝石窗口都是藏在探头内部的。 FBRM 探头末端为蓝宝石窗口， FBRM探头内部有激光束， 靠近窗口的激光棱镜是在压缩空气驱动 下高速旋转的， 因而激光束也随着旋转， 以圆形轨迹通过蓝宝石窗口扫描外面的反应系统， 得到的微粒的反射信息再通过蓝宝石窗口返回探头内部， 然后变成计算机信号被采集。 0043 自蓝宝石窗口旋转扫描反应体系， 激光每经过微粒时可获得反射信号， 从而得知 微粒尺寸， 同时该仪器会记录每单位时间扫描到的微粒数目。 测试。

20、得到反应体系中每2秒钟 经过探头的各个弦长区间的微粒数目分布情况。 溶解反应随着被溶解粉末的不断溶解， 微 说 明 书 3/5 页 5 CN 104069125 B 5 粒尺寸和数目不断减少， 因而监测微粒数目分布情况指标可以了解反应进程。 本发明以平 均弦长小于20 m作为反应终点， 澄清时间指从投放粉末开始反应到反应终点之间的时间 长。 0044 测试1 0045 将实施例7、 8和对比实施例1、 2各100ml， 分别放入500ml的反应釜2中， 以相同条件 分别与二水磷酸氢钙粉0.2641g反应， 搅拌器4的搅拌速度为300r/s， 水浴夹层控制溶液3的 温度为37。 以FBMR探头1。

21、记录反应过程中的溶液微粒弦长及变化情况。 同时以FBRM探头1 实时探测溶液内微粒弦长情况， 以微粒数的算术平均数小于等于20 m作为澄清点。 将10 300 m范围内微粒总数对时间作图， 可得到如图2所示曲线。 由图2可见本发明溶液组无论是 pH3.8(实施例7)， 或是pH4.24组(实施例8)， 溶液达峰时间、 所能达到的最大微粒数峰值均 明显小于Suby氏液组(对比实施例1、 2)， 且微粒数下降快。 0046 将Suby氏液加入柠檬酸晶体调节pH3.8发现其反应速度较标准Suby氏液提高， 与 pH4.24乳酸混合液相似， 但仍明显低于pH3.8乳酸液。 说明在上述条件下， 本发明的。

22、乳酸混 合溶液溶解磷酸氢钙的效率明显高于Suby氏液。 部分对比数据见表1。 0047 表1本发明溶液与Suby氏液对比数据表 0048 达峰时间(s)峰值微粒数澄清时间(s) 水41852 Suby 4.0(标准经典配方)4148676 Suby 3.84126736 乳酸4.242124338 乳酸3.82100815 0049 测试2 0050 如表1所示， 按照表1中所述浓度比例分别称取各组分， 配置实施例1 6的溶液。 将 配置好的实施例1 6的溶液分别取100ml， 在37恒温、 搅拌速度(300r/s)下与二水磷酸氢 钙粉0.2641g反应， 以FBRM探头1记录反应过程， 并以。

23、微粒数的算术平均数小于等于20 m作 为澄清点， 对比各种配比下反应时间， 结果如表1所示。 由表1可见反应时间与乳酸浓度正相 关， 与pH值、 氧化镁含量及碳酸钠含量负相关。 0051 本发明突破现有技术过于重视溶石剂对结石的溶解性能发现， 而忽视反应速度。 本发明认为由于溶石剂在应用时处于不断流动中， 溶解后的产物不断被带走， 新的溶剂不 断替代旧的溶剂， 对结石的溶解， 溶石剂单位溶液能够溶解的结石总量并非最重要因素， 而 反应速度成为最重要的参数。 因此本发明在Suby氏液的基础上， 以乳酸替代柠檬酸， 改变了 溶石剂的主要成分， 经过测试， 可以明显提高溶石效率。 经体外实验证实在pH3.5 4.5的范 围内， 较同等pH的已有的以柠檬酸为主的溶石溶液溶解效率高。 而且乳酸是人体代谢的自 然中间物， 对人体无毒无害， 并可代谢降解。 本发明溶石剂尤其适用于经造瘘及插管等通路 通过灌洗人体内含磷酸盐结石致其溶解排出的药剂。 0052 表2不同成分比例的溶液溶石情况 说 明 书 4/5 页 6 CN 104069125 B 6 0053 说 明 书 5/5 页 7 CN 104069125 B 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 104069125 B 8 。