发明领域
本发明涉及伊立替康(irinotecan)在治疗乳腺癌中的应用，特 别涉及用于治疗在预先用含蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶的化疗失 败后的乳腺癌患者的方法。
发明背景
在美国约16,400名女性存在一般使用所有三种核心化疗剂治疗 乳腺癌失败后的复发或顽固性转移性乳腺癌，所述的三种核心化疗剂 即蒽环类抗生素(诸如例如多柔比星(doxorubicin)或表柔比星 (epirubicin))、紫杉烷(诸如例如紫杉醇(paclitaxel)或多西他 赛(docetaxel))和氟嘧啶(诸如例如5-氟尿嘧啶或卡培他滨)。通常 的临床实践是使患有转移性乳腺癌的患者依次接受多种化疗剂，以便 尽可能长时间地维持对肿瘤生长的控制。在使用紫杉烷和蒽环类抗生 素失败后，唯一注册为转移性乳腺癌的″第三线″疗法的药物为卡培他 滨，它已被批准用于对含紫杉烷和蒽环类抗生素的方案显示耐受性的 患者，或用于对单独使用的紫杉醇显示出耐受性、并且禁忌进一步使 用蒽环类抗生素的患者。将耐受性定义为在完成使用含蒽环类抗生素 的佐剂方案治疗后的6个月内疾病随治疗继续发展(其中可以存在或 不存在起始的反应)或复发。当患者接受基于蒽环类抗生素的疗法失 败后接受卡培他滨单一疗法或接受与多西他赛的联合疗法而复发时， 他们的选择有限。一般给要求或需要在这种环境下治疗的患者提供″ 无标记(off-label)″单一疗法或作为治标疗法的药物组合。在这些活 性剂中尚没有一种在这种患者群体中的控制研究中得到评价。另外， 临床医师使用不同剂量和方案开据他们的处方，一般反映出他们有局 限性或地域性的偏爱和开处方习惯。因此，患有使用蒽环类抗生素、 紫杉烷和氟嘧啶疗法失败且仍然需要进一步治疗的局部晚期或转移性 乳腺癌的患者亚群代表了目前在美国尚未有可供利用的注册使用的药 物的独特群体。因此，对特异性针对这一独特患者亚群的新活性剂而 言，存在尚未得到满足的医疗需求。
Schoemaker N.等报导了使用CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊) 的I期试验结果。该研究在患有结肠直肠癌(28)、其它胃肠癌(4)、非 小细胞肺癌(NSCLC)(1)和卵巢癌(1)的34位患者中进行(摘要295， Proc.ASCO 2001)。
Dumez H.等报导了使用CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I 期试验结果。该研究在患有黑素瘤(10)、结肠直肠癌(5)、生殖泌尿道 癌(6)、肺癌(4)、甲状腺癌(3)、肝癌(3)、胰腺癌(2)、乳腺癌(2)和 其它癌症类型(11)的46位患者中进行(摘要408，Proc.ASCO 2001)。
Pitot H.C.等报导了在患有晚期实体瘤的患者中使用每3周连续 5天每日给予CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果 (摘要401，Proc.ASCO 2001).
Sharma S.等报导了在患有晚期实体瘤的患者中使用每3周连续 14天每日给予CPT-11的口服制剂(粉末填充的胶囊)的I期试验结果 (摘要407，Proc.ASCO 2001)。该试验评价了口服CPT-11的粉末填 充胶囊制剂的MTD、DLTs、安全特性和PK。
Drengler R.等描述了使用口服给予的在CranGrape汁中的静脉内 溶液CPT-11的I期试验。该试验在患有结肠直肠癌、子宫内膜癌和肾 癌的28位患者中评价了最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLTs)、 药代动力学分布和抗肿瘤作用(《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)，17卷，2期，199：685-696页)。
Taguchi T.等报导了静脉内CPT-11在患有晚期乳腺癌的患者中的 II期研究结果。该研究的结果提示，通过静脉内滴注给予的CPT-11 可有效地抗晚期或复发性乳腺癌(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与 化疗杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(1)： 83-90，1994 1月，英文摘要)。Taguchi T.等评价静脉内CPT-11在接 受预先的晚期乳腺癌化疗的患者中的功效的II期研究结果证实， CPT-11在使用内分泌疗法和包括阿霉素或蒽环类抗生素的预先化疗 的患者中是有希望的药物(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂 志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(7)： 1017-24，1994 6月，英文摘要)。
Doihara H.等描述了通过静脉内CPT-11有效治疗的复发性乳腺癌 的4个病例。这些病例已经进行了包括多柔比星的预先化疗。结果提 示，CPT-11可有效地抗晚期或复发性乳腺癌，尤其可用于对上述疗法 已产生耐受性的患者(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗杂志》 (Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(8)： 1263-6，19947月，英文摘要)。
Ikeda H.等描述了静脉内CPT-11作为补救疗法在转移性乳腺癌中 的初步研究结果。在该研究中，用CPT-11治疗12位转移性乳腺癌患 者。所有患者均接受了包括蒽环类抗生素的预先化疗。尽管预先进行 了强化疗，但是使用CPT-11的治疗结果对蒽环类抗生素耐受性的转移 性乳腺癌而言仍然令人满意(Gan-Kagaku Ryoho，《日本癌症与化疗 杂志》(Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy)，21(5)： 723-7，2000 5月，英文摘要)。
在综述文章中，Shigeoka Y.等表示了对静脉内CPT-11在预先用 含多柔比星和多西他赛方案治疗的晚期和转移性乳腺癌患者中的临床 功效的反面观点。尽管在日本进行的II期预试验提示CPT-11对于用 蒽环类抗生素预治疗的晚期或转移性乳腺癌是一种有希望的活性剂， 但是他们注意到在补救环境中评价的CPT-11对使用多柔比星和多西 他赛预治疗的晚期和转移性乳腺癌无活性(《日本临床肿瘤学杂志》 (Japanese Journal of Clinical Oncology)，31(8)：370-4，2001 8月，摘要)。
北方中心癌症治疗组(North Central Cancer Treatment Group(NCCTG))报导了随机化II期研究的初步结果，在该研究中，在 103位患有使用蒽环类抗生素、紫杉烷或这两种药物预先化疗均已失 败的顽固性晚期乳腺癌的患者中比较了IV CPT-11(NCCTG 96-32-55) 的两种方案。作者推断这些初步的数据表明CPT-11在这种晚期患者群 中是具有可接受的毒性分布的活性剂(摘要206，Proc.ASCO 2002)。
从上述描述中显然可以看出，CPT-11在使用蒽环类抗生素和紫杉 烷类预先治疗的乳腺癌患者中实现的结果并不一致。此外，尚未报导 或提示在不仅使用蒽环类抗生素和紫杉烷已遭失败、而且预先使用氟 嘧啶疗法也遭失败的患者中CPT-11的功效。
目前已发现在使用蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶的预先疗法中 遭受失败、并且仍然要求或需要进一步治疗的晚期乳腺癌患者通过使 用伊立替康可以得到显著的临床益处，并且这一结果形成了本发明的 主题。
发明描述
因此，本发明的第一个目的为在预先用蒽环类抗生素、紫杉烷和 氟嘧啶治疗时遭受失败的患者中局部治疗晚期或转移性乳腺癌的方 法，包括给予治疗有效量的伊立替康。
此外，本发明涉及伊立替康在制备用于在预先用蒽环类抗生素、 紫杉烷和氟嘧啶治疗时遭受失败的患者中局部治疗晚期或转移性乳腺 癌的药物中的应用。
伊立替康[1，4′-联哌啶]-1′-甲酸(4S)-4，11-二乙基 -3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]中 氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基酯是由天然存在于中国树喜树(Camptotheca acuminata)中的化合物衍生的喜树碱类似物和拓扑异构酶-I抑制剂。 可以按照美国专利US4,604,463、欧洲专利EP835,257或S.Sawada 等在《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)39，1446(1991)中披 露的步骤制备伊立替康。临床作为CPT-11研究的盐酸伊立替康是可以 商购的化合物(CAMPTOSARTM，Pharmacia Corp.)。
本文所用的术语″伊立替康″包括伊立替康的所有药物上可接受的 盐，特别是盐酸盐。
在本说明书中，除非另有说明，″蒽环类抗生素″指的是多柔比星 或表柔比星。
在本说明书中，除非另有说明，″紫杉烷″指的是紫杉醇或多西他 赛。
在本说明书中，除非另有说明，″氟嘧啶″指的是5-氟尿嘧啶(5-FU) 或卡培他滨。
优选可以将伊立替康以口服给药用的药物上可接受制剂形式进行 口服给予，所述的制剂形式可以为药物延长接触活动循环的恶性细胞 提供一种方式，对患者而言更为便利和有益。一般来说，本发明口服 给药用的药物上可接受的制剂可以包括治疗有效量的伊立替康与药物 上可接受的载体或稀释剂相组合。口服制剂的实例包括：固体口服制 剂，诸如：例如片剂、胶囊、粉剂和颗粒；以及液体口服制剂，诸如： 例如溶液和混悬液，可以按照常用文献或本领域技术人员众所周知的 常用技术制备它们。
例如，可以如下列文献中所述制备本发明合适的口服剂型：2000 年7月11日提交的Pharmacia & Upjohn S.p.A.的国际专利申请 WO01/10443；2001年12月20日提交的Teva Pharm.Ind.LTD的美 国专利申请US 20020147208；和2000年10月2日提交的Pharmacia Italia S.p.A.的国际专利申请WO01/30351。
剂量方案应优选以对任意疗法常用的方式针对患者病情和反应进 行调整，并且可能需要根据病情变化进行调整。
例如，按照本发明可以如下给予伊立替康口服制剂：对成年患者 每3周有5天每日给药，剂量30-90mg/m2(基于体表面积)或每3周有 14天每日给药，剂量15-45mg/m2(基于体表面积)。优选可以按照本 发明给予伊立替康口服制剂：对成年患者每3周有5天每日给药，剂 量50-70mg/m2(基于体表面积)或每3周有14天每日给药，剂量25- 35mg/m2(基于体表面积)。更优选地，按照本发明可以如下给予伊立替 康口服制剂：对成年患者每3周有5天每日给药，剂量为60mg/m2或 70mg/m2(基于体表面积)或每3周有14天每日给药，剂量30mg/m2(基 于体表面积)。
在本说明书中，术语″治疗遭受失败″包括在接受化疗方案的同时 疾病发展，其中没有任何短暂的改善、在一个或多个周期的化疗方案 后没有客观性反应、接受化疗方案时反应有限，有后续发展，或者在 可以排除进一步治疗的最大累积剂量治疗或达到该剂量后有显著毒 性。
除非另有说明，在本说明书中，″治疗有效量″指的是给药以达到 所需治疗作用所需的药物用量。
除非另有说明，在本说明书中，″辅助疗法″指的是在为增加治愈 的机会而进行的一级治疗后给予的治疗方法。辅助疗法可以包括化疗、 放疗、激素疗法或生物疗法。
除非另有说明，在本说明书中，″反应率″指的是治疗后发生癌症 萎缩或消失的患者的百分比。
除非另有说明，本说明书中，″完全反应″指的是对治疗产生反应 而所有征候消失。它并非始终指癌症得到治愈。
除非另有说明，本说明书中，″部分反应″指的是对治疗产生反应 而肿瘤大小或体内癌症的范围减小。
除非另有说明，本说明书中，″顽固性癌症″指的是对治疗没有反 应的癌症。
除非另有说明，本说明书中，″方案″指的是指定治疗剂量、方案 和持续时间的治疗计划。
除非另有说明，本说明书中，″复发″指的是一段改善期后恢复癌 症的征候和症状。
除非另有说明，本说明书中，″治标疗法″指的是为缓解晚期癌症 产生的症状而给予的治疗方法。治标疗法不会改变疾病的过程，但可 以改善生活质量。
可以通过如下实施例说明本发明的口服CPT-11的功效和安全性。
实施例
在含蒽环类抗生素、紫杉烷和氟嘧啶的预先化疗中遭受失败(ATF 失败)后的乳腺癌患者中评价口服CPT-11的两种不同方案的功效和安 全性。本研究的主要目的在于确定经证实的两种不同的CPT-11给药方 案的客观肿瘤反应率。第二个目的包括评价每种治疗方案日程的肿瘤 控制率和总体存活率、确定其总体安全性分布。
患者按照下列治疗方案之一接受CPT-11： 药物 起始剂量 给药间隔 计划的持续时间 口服CPT-11 60mg/m2/天PO 每3周第1-5天 至疾病发展或出现 不可接受的毒性 口服CPT-11 30mg/m2/天PO 每3周第1-14天