本申请要求2003年1月3日提交的U.S.临时申请60/437,955，2003 年5月15日提交的U.S.临时申请60/471,520，和2003年10月23日 提交的国际申请PCT/US03/33750的权益，每个申请的公开内容在此 全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及网状弹性体基质、它们的制造和包括用于可植入器具 用途的用途，为了治疗、营养或其它有用的目的，该器具进入或用于 患者如人类和其它动物的局部治疗。为了这些和其它目的，本发明产 品可以单独使用或可以加载一种或多种可输送物质。
发明背景
尽管拟在促进体内组织侵入的多孔可植入产品是已知的，但是没 有已知的可植入器具被专门设计过或可用于如下特定目的：对于输送 器具如导管、内窥镜或注射器，被压缩输送到生物部位，能够膨胀以 占据和保留在生物部位中，和具有特定的孔径以便它可以与该部位组 织一起向内生长以用于有用的治疗目的。
许多多孔的可回弹压缩材料由聚氨酯泡沫塑料生产，该泡沫塑料 由聚合工艺期间的发泡形成。由于产生可产生不利生物反应的不需要 材料，例如致癌物、细胞毒素等，通常这样的已知方法从生物耐久性 的观点来看是没有吸引力的。
许多具有不同生物耐久程度的聚合物是已知的，但市售材料缺乏 提供下述可植入器具所需要的机械性能，该器具可以被压缩用于输送 器具输送并且可以在希望的生物部位原位回弹膨胀，或缺乏足够的孔 隙率以诱导适当的细胞向内生长和增生。以下进一步描述本领域的一 些建议。
Greene，Jr.等人在U.S.专利6,165,193(″Greene″)中公开了由可压 缩泡沫水凝胶形成的血管植入物，该植入物具有压缩构型，从该压缩 构型它可以膨胀成基本符合要被栓塞的血管畸形的形状和大小的构 型。如果Greene水凝胶要被压缩而用于导管、内窥镜或注射器输送， 则其缺乏使它能够恢复其大小和形状的机械性能。
Brady等人在U.S.专利6,177,522(″Brady′522″)中公开了可植入多 孔聚碳酸酯聚氨酯产品，该产品包括公开为碳酸烷基酯无规共聚物的 聚碳酸酯。当脲存在时Brady′522′的交联聚合物，包括脲和双缩脲基 团，而当氨基甲酸酯存在时，其包括氨基甲酸酯和脲基甲酸酯基团。
Brady等人在U.S.专利申请公开2002/0072550 Al(″Brady′550″)中 公开了由聚醚或聚碳酸酯线性长链二醇形成的可植入多孔聚氨酯产 品。Brady′550并没有广泛地公开具有异氰脲酸酯键并且空隙含量超 过85％的生物稳定的多孔聚醚或聚碳酸酯聚氨酯植入物。Brady′550 的二醇公开为没有叔碳键。另外，Brady′550′的二异氰酸酯公开为含 有小于3％2，4′-二苯甲烷二异氰酸酯的4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯。此 外，Brady′550的最终发泡聚氨酯产品包含异氰脲酸酯键并且不是网 状的。
Brady等人在U.S.专利申请公开2002/0142413 Al(″Brady′413″)中 公开了用于细胞、组织或器官生长或再造的组织工程支架，该支架包 括溶剂萃取或精制的网状聚氨酯，如聚醚或聚碳酸酯，具有高空隙含 量和表面积。某些实施方案在聚合期间采用发泡剂用于产生空隙。最 小数量的细胞窗开启由手压机或由压碎进行并且溶剂萃取用于除去获 得的残余物。因此，Brady′413没有公开可回弹压缩的网状产品或其 制备方法。
Gilson等人在U.S.专利6,245,090 B1(″Gilson″)中公开了含有具 有良好滞后性能多孔外表面的开孔泡沫塑料经导管闭合植入物，即该 植入物当用于连续膨胀和收缩的血管时，能够比血管更快地膨胀和收 缩。另外，Gilson′的开孔泡沫不是网状的。
Pinchuk在U.S.专利5,133,742和5,229,431(分别地为″Pinchuk ′742″和″Pinchuk′431″)中公开了用于医疗假体、植入物、屋面隔绝物 等的耐破裂聚氨酯。该聚合物是基本完全缺乏醚键的聚碳酸酯聚氨酯 聚合物。
Szycher等人在U.S.专利5,863,267(″Szycher″)中公开了具有内部 聚硅氧烷链段的生物相容性聚碳酸酯聚氨酯。
MacGregor在U.S.专利4,459,252中公开了包括如下部分的心血 管假体器具或植入物：多孔表面和在该表面以下与表面孔流体连通的 互连间隙孔的网络。
Gunatillake等人在U.S.专利6,420,452(″Gunatillake′452″)中公 开了耐降解的含硅氧烷弹性体聚氨酯。Gunatillake等人在U.S.专利 6,437,073(″Gunatillake′073″)中公开了耐降解含硅氧烷的并且还是非 弹性体的聚氨酯。
Pinchuk在U.S.专利5,741,331(″Pinchuk′331″)及其分案U.S.专利 6,102,939和6,197,240中公开了推测的微纤维破裂和断裂的聚碳酸酯 稳定性问题。Pinchuk′331没有公开具有三维回弹压缩性的自支撑、 占据空间的多孔元件，该元件可以是导管、内窥镜、或注射器引入的， 占据生物部位并允许细胞向内生长和增生入所占据的体积。
Pinchuk等人在U.S.专利申请公开2002/0107330 Al(″Pinchuk′330″)中公开了用于治疗剂植入输送的组合物，该组合物 包括：具有弹性体嵌段如聚烯烃和热塑性嵌段如苯乙烯的生物相容性 嵌段共聚物，和装载入嵌段共聚物的治疗剂。Pinchuk′330组合物可 能缺乏适当的机械性能以提供可压缩的可导管、内窥镜、或注射器引 入的回弹占据空间的多孔元件，该元件可占据生物部位并允许细胞向 内生长和增生入所占据的体积。
Rosenbluth等人在U.S.专利申请公开2003/014075 Al(″Rosenbluth″)中公开了生物医疗方法、材料如血液吸收性多孔可 膨胀超强度水凝胶、和用于在血管内移植植入之后制止或防止内泄漏 的装置。Rosenbluth没有公开例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外， Rosenbluth的聚合物泡沫不是网状的。
Ma在U.S.专利申请公开2002/0005600Al(″Ma″)中公开了形成多 孔材料的所谓可逆制造方法。例如，将聚(丙交酯)在吡啶中的溶液滴 加到石蜡球的容器中，除去吡啶，然后除去石蜡；公开的是保留下多 孔泡沫。Ma没有公开例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外，Ma没有 公开可回弹压缩的产品。
Dereume等人的U.S.专利6,309,413涉及内腔移植物并公开了生 产10-60μm多孔移植物的各种方法，该方法包括溶解性微粒如盐、 糖和水凝胶从聚合物的洗脱和转相。Tuch在U.S.专利5,820,917中公 开了由水溶性肝素层涂布的、由多孔聚合物涂层覆盖的接触血液的医 疗器具，可通过所述涂层洗脱肝素。多孔聚合物涂层由诸如逆相沉淀 到支架上的方法而制备，得到孔径为约0.5-10μm的产品。Dereume 和Tuch公开了对于未涂敷底物的有效细胞向内生长和增生而言可能 太小的孔径。
以上参考文献没有公开例如下述的可植入器具，即该器具完全适 于输送器具的输送，从该输送的回弹恢复，和在血管畸形中的长期停 留，具有治疗益处，如修复和再生，伴随适当尺寸的互连孔。另外， 以上参考文献没有公开例如包含聚碳酸酯部分的这样的器具。
背景技术的上述描述可包括在本发明之前相关领域不知的、但由 本发明提供的洞察、发现、理解或公开内容，或伴随公开内容的联想。 本发明一些这样的贡献可以在此具体指出，而本发明的其它这样的贡 献从上下文中是显见的。仅由于文献可在此引用，因此不允许可能与 本发明相当不同的文献领域类似于本发明的领域。
发明概述
本发明解决如下问题：提供适于输送器具，如导管、内窥镜、关 节镜、腹腔镜、膀胱镜或注射器输送到患者，例如哺乳动物的血管和 其它部位中并在其中长期停留的生物可植入器具。为解决此问题，在 一个实施方案中，本发明提供生物耐久的网状可回弹压缩弹性体可植 入器具。在一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少29天。在另 一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少2个月。在另一个实施方 案中，可植入器具生物耐久至少6个月。在另一个实施方案中，可植 入器具生物耐久至少12个月。在另一个实施方案中，可植入器具生 物耐久至少24个月。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至 少5年。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久长于5年。
通过对于不同功能或治疗用途改变原材料和/或加工条件，可以在 宽性能范围内设计或修订本发明弹性体基质的结构、形态和性能。
在一个实施方案中，当弹性体基质被细胞和/或组织包覆并向内生 长时，它可起较不重要的作用。在另一个实施方案中，包覆和向内生 长的弹性体基质仅占据少量空间，不干扰再生细胞和/或组织的功能， 并且不具有迁移的倾向。
本发明的可植入器具是网状的，即包括孔的互连网络，该网络由 具有网状结构和/或进行网化工艺形成。这提供在整个可植入器具中的 流体渗透性并允许细胞向内生长和增生入可植入器具的内部。为此， 在一个涉及血管畸形应用等的实施方案中，网状弹性体基质具有平均 直径或其它最大横向尺寸为至少约150μm的孔。在另一个实施方案 中，网状弹性体基质具有平均直径或其它最大横向尺寸大于250μm 的孔。在另一个实施方案中，网状弹性体基质具有平均直径或其它最 大横向尺寸为约275μm-约900μm的孔。
在一个实施方案中，可植入器具包括网状弹性体基质，该基质是 柔韧和回弹的并可以在压缩之后恢复它的形状和其尺寸的大部分。在 另一个实施方案中，本发明的可植入器具具有回弹压缩性，该性能允 许可植入器具在环境条件如在25℃下从松弛构型压缩到第一致密构 型，用于通过输送器具进行体内输送和原位膨胀到第二工作构型。
本发明可提供真正网状的柔韧回弹性生物耐久弹性体基质，该基 质适于长期植入并具有足够的孔隙率以促进体内细胞向内生长和增 生。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产适于植入患者的生物 耐久的柔韧网状可回弹压缩弹性体基质的方法，该方法包括在很好表 征的生物耐久弹性体中由一种如下所述的过程形成孔，该过程不含非 所需残余物并且基本不改变弹性体化学，从而得到具有网状结构的弹 性体基质，该基质当植入患者时，生物耐久至少29天并且具有在整 个弹性体基质中提供流体渗透性的孔隙率和允许细胞向内生长和增生 入弹性体基质的内部。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产包括具有网状结构的 聚合物材料的弹性体基质的方法，该方法包括：
a)制造具有下述表面的模具，该表面限定弹性体基质的微结构构 型；
b)向模具中加入可流动聚合物材料；
c)固化聚合物材料；和
d)除去模具以得到弹性体基质。
可以将限定弹性体基质的所需微结构构型的模具表面的互连内部 通道成形、配置和定尺寸以确定自支撑弹性体基质。在某些实施方案 中，获得的弹性体基质具有网状结构。如下所述，在一个实施方案中， 制造的模具可以是牺牲模具，其被拆除以得到网状弹性体基质。这样 的拆除可以例如通过熔融、溶解或升华掉牺牲模具进行。
底物或牺牲模具可包括多个或许多实心或中空珠粒或粒子，该珠 粒或粒子在每个粒子上的多个点处以网络的方式彼此附聚或互连。在 一个实施方案中，模具以多个粒子在每个方向中延伸而具有显著的三 维范围。可以使用热量和/或压力，如通过烧结或熔合，通过粘合剂或 溶剂处理，或通过施用减压互连模具的粒子。在另一个实施方案中， 聚合物材料包含在粒子之间的空隙中。在另一个实施方案中，聚合物 材料填充粒子之间的空隙。
在一个实施方案中，粒子包括具有较低熔点的材料，例如烃蜡。 在另一个实施方案中，粒子包括具有水溶性的材料，例如无机盐如氯 化钠或氯化钙，糖如蔗糖，淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、 木薯淀粉、树薯淀粉或米淀粉，或其混合物。
聚合物材料可包括弹性体。在另一个实施方案中，聚合物材料可 包括在此所述的生物耐久弹性体。在另一个实施方案中，聚合物材料 可包括溶剂溶解性的生物耐久弹性体，因此可流动聚合物材料可包括 聚合物的溶液。然后可除去溶剂或允许溶剂蒸发以固化聚合物材料。
在另一个实施方案中，所进行的方法提供了弹性体基质构型，该 构型允许细胞向内生长和增生入弹性体基质的内部并且弹性体基质可 植入患者，如本文所述。不受任何特定的理论约束，认为具有高空隙 含量和高成网程度允许可植入器具就包括细胞的组织如纤维组织来说 完全向内生长和增生。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产具有网状结构的弹性 体基质的方法，该方法包括：
a)采用可流动的耐久材料，任选热塑性聚合物或蜡涂敷网状泡沫 模板；
b)曝露泡沫模板的涂敷表面；
c)除去泡沫模板以得到网状泡沫模板的铸件；
d)采用可流动状态的弹性体涂敷铸件以形成弹性体基质；
e)曝露铸件的表面；和
f)除去铸件以得到包括弹性体的网状聚氨酯弹性体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产具有网状结构的弹性 体基质的冷冻干燥方法，该方法包括：
a)在溶剂中形成包括溶剂溶解性生物耐久弹性体的溶液；
b)任选通过冷却溶液至少部分固化溶液以形成固体；和
c)任选通过在减压下从固体中升华溶剂而除去非聚合物材料，以 提供包括弹性体的至少部分网状弹性体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备网状弹性体基质的聚 合方法，该方法包括混合：
a)多元醇组分，
b)异氰酸酯组分，
c)发泡剂，
d)任选交联剂，
e)任选扩链剂，
f)任选至少一种催化剂，
g)任选表面活性剂，和
h)任选粘度改进剂；
以提供交联的弹性体基质并由网化工艺使弹性体基质成网状以提供网 状弹性体基质。各成分以制备弹性体基质的数量和在一定条件下存 在，以(i)提供交联的可回弹压缩生物耐久弹性体基质，(ii)控制生物不 所需残余物的形成，和(iii)由网化工艺将泡沫成网状以提供网状弹性 体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供制备网状弹性体基质的冷冻干 燥方法，该方法包括冷冻干燥可流动聚合物材料。在另一个实施方案 中，聚合物材料包括溶剂溶解性生物耐久弹性体在溶剂中的溶液。在 另一个实施方案中，使可流动聚合物材料经受冷冻干燥过程，该过程 包括：固化可流动聚合物材料以形成固体，如通过冷却溶液；然后除 去非聚合物材料，如通过在减压下从固体中升华溶剂，以提供至少部 分成网的弹性体基质。在另一个实施方案中，生物耐久弹性体在溶剂 中的溶液基本但不必完全固化，然后将溶剂从该材料中升华以提供至 少部分成网的弹性体基质。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度 低于溶液的凝固温度。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度大于 固体的表观玻璃化转变温度和低于溶液的凝固温度。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备用于植入患者的网状 复合弹性体可植入器具的方法，该方法包括采用选择的涂料材料表面 涂敷或内多孔地涂敷生物耐久网状弹性体基质以促进细胞向内生长和 增生。涂料材料可例如包括生物降解材料、任选胶原、纤连蛋白、弹 性硬蛋白、玻璃酸及其混合物的发泡涂层。或者，涂料包括生物降解 聚合物和无机组分。
在另一个实施方案中，本发明提供用于植入患者的网状复合弹性 体可植入器具的制备方法，该方法包括表面涂敷或内多孔地涂敷或浸 渍网状生物耐久弹性体。此涂敷或浸渍材料可例如包括聚乙醇酸 (″PGA″)、聚乳酸(″PLA″)、聚羟基己酸(polycaprolatic acid，″PCL″)、 聚对二噁烷酮(″PDO″)、PGA/PLA共聚物、PGA/PCL共聚物、 PGA/PDO共聚物、PLA/PCL共聚物、PLA/PDO共聚物、PCL/PDO 共聚物或以上物质任何两种或多种的组合。另一种实施方案涉及表面 涂敷或表面熔合，其中表面的孔隙率改变。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者如动物血管畸形 的方法，该方法包括：
a)将在此所述的本发明的可植入器具从松弛构型压缩到第一致密 构型；
b)通过输送器具将压缩的可植入器具输送到血管畸形的体内部 位；和
c)允许可植入器具在体内部位回弹恢复和膨胀到第二工作构型。
附图简述
以下详细说明本发明的一些实施方案，制备和使用本发明的一些 实施方案，以及设想的实施本发明的最佳方式，这些叙述要与上述描 述一起，并借助于上述描述，通过例子，参考附图阅读，其中在全部 几幅图中同样的参考号码表示相同或相似的元件，并且附图中：
图1是显示本发明多孔生物耐久弹性体产物的一个实施方案的微 结构之一部分的一种可能形态的示意图；
图2是制备本发明多孔生物耐久弹性体可植入器具的方法的方块 流程示意图；
图3是制备本发明网状生物耐久弹性体可植入器具的牺牲模塑方 法的方块流程图示意；
图4是进行图3所示的牺牲模塑方法的设备的示意图；
图5是制备本发明网状生物耐久弹性体可植入器具的双损失蜡方 法的方块流程示意图，与伴随的产物剖视图；
图6是实施例3中制备的网状弹性体可植入器具的扫描电子显微 照片图像；和
图7是根据实施例3制备的网状可植入器具在Sprague-Dawley 大鼠的皮下组织中植入14天之后再除去的组织学幻灯片。
发明详述
本发明的某些实施方案包括网状生物耐久弹性体产物，该产物也 是可压缩的并且在它们的恢复中显示回弹性，具有多种应用并可用于 例如血管畸形的治疗，如用于动脉瘤控制、动脉静脉机能障碍、动脉 栓塞形成或其它血管异常，或作为医药活性剂的底物，如用于药物输 送。因此，在此使用的术语″血管畸形″包括但不限于动脉瘤、动脉静 脉机能障碍、动脉栓塞形成和其它血管异常。其它实施方案涉及用于 通过导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜、注射器或其它合适输 送器具在体内输送并可以令人满意地植入或另外曝露于活组织和流体 中很长时间例如至少29天的网状生物耐久弹性体产物。
由本发明认识到，在医药中需要无害的可植入器具，该器具可以 输送到患者体内部位，例如人类患者的部位，可长时间占据该部位而 不对宿主有害。在一个实施方案中，这些可植入器具也可以最终与组 织合为一体，例如向内长入组织。长期以来一直认为各种植入物可潜 在用于生物活性剂的局部原位输送并且近来设想可用于血管内疾病的 控制，该血管内疾病包括潜在危胁生命的疾病，如大脑和主动脉腹部 动脉瘤、动脉静脉机能障碍、动脉栓塞形成或其它血管异常。
需要具有可植入体系，该体系例如可以任选由于由另外阻力引起 的压降而降低血流，任选引起导致凝块形成的立即血栓形成反应，并 最终导致纤维化，即便于和有助于自然细胞向内生长和增生到血管畸 形和位于血管畸形中可植入器具的空隙空间，以稳定并可能以生物正 常、有效和持续方式密封这样的特征。然而，在本发明之前，满足这 种可植入体系所有要求的材料和产物还没有。
广而言之，本发明网状生物耐久弹性体产物的某些实施方案包 括，或如果不完全地，主要地由生物耐久聚合物弹性体形成的高度渗 透性网状基质构成，该基质是可回弹压缩的以便在输送到生物部位之 后再回到它的形状。在一个实施方案中，弹性体基质在化学方面具有 良好特征。在另一个实施方案中，弹性体基质在物理方面具有较好特 征。在另一个实施方案中，弹性体基质是在化学和物理方面具有较好 特征。
本发明的某些实施方案可支持细胞生长并允许体内细胞向内生长 和增生并用作体内生物可植入器具，例如用于脉管炎问题的治疗，其 可以在体外或体内使用以提供细胞增殖的底物。
在一个实施方案中，通过提供用于细胞连接、迁移、增生和/或包 衣(如胶原)沉积的表面，本发明的网状弹性体基质促进组织向内生长。 在另一个实施方案中，任何类型的组织可生长入包括本发明网状弹性 体基质的可植入器具，该组织例如包括上皮组织(它包括例如鳞屑、立 方体和柱状上皮组织)、结缔组织(它包括例如蜂窝组织、密集规则和 不规则组织、网状结缔组织、脂肪组织、软骨和骨骼)、和肌肉组织(它 包括例如骨骼肌、平滑肌和心肌)、或其任何组合，例如纤维血管组织。 在本发明的另一个实施方案中，包括本发明网状弹性体基质的可植入 器具可以在其基本整个互连孔体积中具有组织向内生长。
在一个实施方案中，本发明包括可植入器具，该可植入器具具有 足够回弹压缩性以由″输送器具″，即具有用于包含弹性体可植入器具 的腔的器具同时将它输送到所需部位然后在该部位释放，如使用导 管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜或注射器。在另一个实施方案 中，这样输送的弹性体可植入器具在输送到生物部位之后基本再回到 它的形状并具有适当的生物持续性和生物相容性特性以适于长期植 入。
通过对于不同功能或治疗用途改变原材料和/或加工条件，可以在 宽性能范围内设计或修订本发明弹性体基质的结构、形态和性能。
不受任何特定理论的约束，认为为提供轻质持久结构的本发明的 目的，该结构可填充生物体积或空腔并包含在整个体积中分布的足够 孔隙率，可以通过允许如下的一种或多种而满足：闭合和栓塞形成、 细胞向内生长和增生、组织再生、细胞连接、药物输送、由固定化酶 的酶作用、和特别包括共同未决申请的此处所述的其它有用方法。
在一个实施方案中，本发明的弹性体基质具有足够的回弹性以在 被压缩植入人体之后，允许基本上恢复，例如达到在至少一维上松弛 构型尺寸，例如在例如25℃或37℃下的低压缩永久变形的至少约 50％，和基质的足够强度和流通性以用于医药活性剂，如药物的受控 释放，和用于其它医疗应用。在另一个实施方案中，本发明的弹性体 基质具有足够的回弹性以在被压缩植入人体之后，允许恢复到在至少 一维上中松弛构型尺寸的至少约60％。在另一个实施方案中，本发明 的弹性体基质具有足够的回弹性以在被压缩植入人体之后，允许恢复 到在至少一维上松弛构型尺寸的至少约90％。
在本申请中，术语″生物耐久″描述在生物环境中长时间稳定的弹 性体和其它产物。当曝露于生物环境与可植入器具使用同等的时间 时，这样的产物不应当显示断裂或降解、浸蚀的显著症状或与采用它 们有关的机械性能的显著劣化。植入时间可以是数周、数月或数年； 其中引入本发明弹性体产物，如移植物或假体的宿主产物的寿命；或 患者宿主对弹性体产物的寿命。在一个实施方案中，应理解为所需的 曝露时间至少约29天。在另一个实施方案中，应理解为所需的曝露 时间至少29天。
在一个实施方案中，本发明的生物耐久产品也是生物相容性的。 在本申请中，术语″生物相容性的″表示当植入宿主患者中时产物诱 导，如果存在的话，几乎没有的少数不利生物反应。适用于″生物耐 久″的相似考虑也适用于″生物相容性″的性能。
拟定的生物环境可以理解为体内，例如如下患者宿主的体内，向 其中植入产品或对其局部施加产品，例如哺乳动物宿主如人类或其它 灵长类、宠物或运动动物、家畜或食品动物、或实验室动物。所有这 样的用途均认为在本发明的范围内。在此使用的″患者″是动物。在一 个实施方案中，动物是鸟，包括但不限于小鸡、火鸡、鸭子、鹅或鹤 鹑、或哺乳动物。在另一个实施方案中，动物是哺乳动物，包括但不 限于奶牛、马、绵羊、山羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、 天竺鼠、猴子和人类。在另一个实施方案中，动物是灵长类或人类。 在另一个实施方案中，动物是人类。
在一个实施方案中，用于本发明多孔弹性体的结构材料是合成聚 合物，特别地但不专有地为耐生物降解的弹性体聚合物，例如聚碳酸 酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷等。这样的弹性体通常是疏水性的， 但按照本发明，可以处理以具有较不疏水性或一定程度上亲水性的表 面。在另一个实施方案中，可以生产具有较不疏水或一定程度上亲水 的表面的这种弹性体。
本发明的网状生物耐久弹性体产物可以描述为具有″宏观结构″和 ″微结构″，该术语在此以如下段落中描述的通常意义使用。
″宏观结构″表示由本发明生物耐久弹性体产物形成的制品或物品 的总体物理特性，例如：由制品或物品的几何范围描述的外围，忽略 孔或空隙；表示恰如填充孔和忽略孔内的表面积时的外表面积的″宏 观结构表面积″；由制品或物品占据的″宏观结构体积″或简单地″体 积″，它是由宏观结构，或简单地″宏观″表面积所定界的体积；和″堆 积密度″，它是每单位制品或物品自身体积的重量，不同于结构材料 的密度。
″微结构″表示构成本发明产品的生物耐久弹性体材料的内部结构 的特征，例如：孔尺寸；作为孔中材料表面总面积的孔表面积；和构 成本发明弹性体产品某些实施方案的固体结构的支柱和交叉部分的构 型。
参考为方便起见以网状泡沫特定形态的的示意图给出的图1。图1 是说明本发明一些实施方案的微结构的一些特征和原则的方便方式。 此图不拟成为本发明弹性体产物实施方案的理想图，也不是本发明弹 性体产物特定实施方案的详细描绘。由本说明书，或由制造在此所述 的多孔弹性体产品的一种或多种本发明方法，微结构的其它特征和原 理是显然的。
形态
通常而言，所示多孔生物耐久弹性体基质10可尤其是具有独特形 状的单个元件或延伸的连续或无定形实体，其微结构包括由合适生物 耐久弹性体材料形成的并分散其中的网状实心相12，或由此确定的连 续互连空隙相14，后者是网状结构的原理特征。
在一个实施方案中，构成弹性体基质10的弹性体材料可以是多种 材料的混合物或共混物。在另一个实施方案中，弹性体材料是单一的 合成聚合物弹性体，如以下详细所述。
空隙相14在使用之前通常是空气或气体填充的。在使用期间，空 隙相14在许多情况下但不是所有情况下由液体，例如由生物流体或 体液填充。
如图1所示，弹性体基质10的实心相12具有有机结构并包括多 个较薄的支柱16，该支柱16在许多交叉部分18之间延伸和互连许多 交叉部分18。交叉部分18是基本的结构位置，在此三个或多个支柱 16彼此相会。可以看到四个或五个或多个支柱16在交叉部分18或在 其中可以看到两个交叉部分18彼此合并的位置相会。在一个实施方 案中，支柱16以三维方式在交叉部分18之间在纸平面以上和以下延 伸，无助于特定的平面。因此，任何给定的支柱16可以从任何方向 中的交叉部分18相对于在该交叉部分18结合的其它支柱16延伸。 支柱16和交叉部分18可通常具有曲线形状并在它们之间确定多个孔 20或实心相12中的空隙空间。支柱16和交叉部分18形成互连的连 续实心相。
如图1中所示，弹性体基质10的实心相12的结构组件，即支柱 16和交叉部分18可以显现为具有一定程度的层状构型，好象一些是 从单一片切割的，应理解为此外观可部分归功于在二维图中表示复杂 三维结构的难度。支柱16和交叉部分18可具有且在许多情况下会具 有非层状形状，该非层状形状包括圆形、椭圆形和非圆形横截面形状 并且可以沿特定结构的面积变化的横截面，例如它们可以渐变到更小 和/或更大的横截面同时沿它们最大的尺寸穿过。
少数孔20可以具有也称为″窗″或″窗格″的结构材料泡孔壁如泡 孔壁22。这样的泡孔壁到如下程度是不所需的：它们阻塞流体的通路 和/或组织通过孔20的增殖和增生。在一个实施方案中，泡孔壁22可 以在合适的工艺步骤，如以下讨论的成网中除去。
除在宏观结构表面的边界末端以外，在图1所示的实施方案中， 弹性体基质10的实心相12包括，如果存在的话，几乎没有的少数几 个自由端、盲端或突出的″支柱状″结构，该结构从支柱16或交叉部 分18延伸但不连接到另一个支柱或交叉部分。
然而，在另外的实施方案中，实心相12可具有多个这样的原纤(未 显示)，例如每个支柱16或交叉部分18约1-约5个原纤。在一些应 用中，这样的原纤可以例如用于它们提供的另外表面积。然而，这样 的突出或突起结构可阻碍或限制通过孔20的流动。
可以认为支柱16和交叉部分18限定组成空隙相14的孔20的形 状和构型(或反之亦然)。在可以离散识别的范围内，许多孔20开启进 入和连通着至少两个其它孔20。在交叉部分18，可以考虑三个或多 个孔20为相会和互相连通。在某些实施方案中，空隙相14在整个弹 性体基质10中是连续的或基本连续的，意味着即使存在也很少的闭 孔孔20。这样的闭孔孔20表示有效体积的损失并可阻碍有用流体通 向弹性体基质10的内部支柱和交叉结构16和18的路径。
在一个实施方案中，这样的闭孔孔20(如果存在的话)构成小于 约15体积％的弹性体基质10。在另一个实施方案中，这样的闭孔孔 20(如果存在的话)构成小于约5体积％的弹性体基质10。在另一个 实施方案中，这样的闭孔孔20(如果存在的话)构成小于约2体积％ 的弹性体基质10。闭孔孔20的存在可以由如下效应注意到：通过弹 性体基质10的流体体积流量的降低和/或细胞向内生长和增生入弹性 体基质10中的降低。
在另一个实施方案中，弹性体基质10是网状的。在另一个实施方 案中，弹性体基质10是基本网状的。在另一个实施方案中，弹性体 基质10是完全网状的。在另一个实施方案中，弹性体基质10被除去 许多泡孔壁22。在另一个实施方案中，弹性体基质10被除去大多数 泡孔壁22。在另一个实施方案中，弹性体基质10被除去基本所有的 泡孔壁22。
在另一个实施方案中，可以描述为网状的实心相12包括实心结构 如支柱16和交叉部分18的连续网络，而没有任何显著的终端、隔离 区或间断，除在弹性体基质的边界以外，在该网络中一根假想线可以 在网络中的一个点完全通过实心相12的材料到达网络中的任何其它 点。
在另一个实施方案中，空隙相14也是空隙空间的连续网络，或气 体或液体的互连通流体通路，该流体通路延伸遍及弹性体基质10的 实心相12结构并且由弹性体基质10的实心相12结构限定(或限定 后者)和通到所有它的外部表面。在其它实施方案中，如上所述，仅 存在几个、基本没有、或没有闭合或闭孔孔20，这些孔不与空隙网络 中的至少一个其它孔20连通。在此空隙相网络中，假想线也可以在 网络中的一个点完全通过空隙相14到达网络中的任何其它点。
与本发明的目的一致，在一个实施方案中，当弹性体基质10在合 适的体内位置停留一定时间时，构造弹性体基质10的微结构允许或 促进对实心相12表面的细胞粘合，在其上形成新内膜以及细胞和组 织向内生长和增生入空隙相14的孔20。
在另一个实施方案中，对于一些目的，这样的细胞或组织向内生 长和增生可包括纤维化，可发生，或被促进不仅仅进入孔20的外部 层，而且进入弹性体基质10的最深内部和遍及弹性体基质10。因此， 在此实施方案中，由弹性体基质10占据的空间完全由形式为纤维变 性、疤痕或其它组织的细胞和组织向内生长和增生填充，当然由弹性 体实心相12占据的空间除外。在另一个实施方案中，本发明的可植 入器具起作用使得向内生长的组织，例如通过支持性微脉管系统的延 长存在来保持生机。
为此目的，特别就空隙相14的形态而言，在一个实施方案中弹性 体基质10是网状的，具有开放的互连孔。不受任何特定理论的约束， 相信此允许弹性体基质10内部由体流，如血液的自然冲洗，甚至在 细胞群体居于弹性体基质10的内部以通过向其提供营养素和从其除 去废物而维持该群体之后。在另一个实施方案中，弹性体基质10是 网状的具有特定尺寸范围的开放互连孔。在另一个实施方案中，弹性 体基质10是网状的具有尺寸范围分布的开放互连孔。
希望选择弹性体基质10的各种物理和化学参数，这些参数包括特 别是以下所述的参数，以促进根据弹性体基质10希望用于的特定应 用的细胞向内生长和增生。
应理解的是，提供内部细胞灌洗的弹性体基质10的这种结构是流 体渗透性的并且也可提供通过和到达基质内部的流体路径，用于细胞 冲洗以外的目的，例如用于医药活性剂，如药物，或其它生物有用材 料的洗脱。这样的材料可以任选固定到弹性体基质10的内表面。
在本发明的另一个实施方案中，气相12可以填充或接触可输送的 治疗气体，例如杀菌剂如臭氧或创伤修补剂如一氧化一氮，条件是密 封宏观结构表面，例如通过可生物吸收的膜，以在植入的产品中包含 气体直到膜侵蚀，释放气体以提供局部治疗或其它效果。
本发明的有用实施方案包括一定程度上随机的结构，如图1所示， 其中支柱16、交叉部分18和孔20的形状和大小显著变化，并且也显 示如下情况的更有序结构：实心相和空隙相的三维互相渗透的所述特 征、结构复杂性和高流体渗透率。这样的更有序结构可以由本发明的 方法产生，如以下进一步所述。
多孔性
空隙相14可构成少至50体积％的弹性体基质10，指的是在施加 任何任选内部孔表面涂层或层之前由弹性体基质10空隙空间提供的 体积。在一个实施方案中，刚刚定义的空隙相14的体积是弹性体基 质10的约70体积％-约99体积％。在另一个实施方案中，空隙相14 的体积是弹性体基质10的约80体积％-约98体积％。在另一个实施 方案中，空隙相14的体积是弹性体基质10的约90体积％-约98体积 ％。
如在此所用的那样，当孔是球形或基本球形时，它的最大横向尺 寸等于孔的直径。当孔是非球形，例如椭圆形或四面体时，它的最大 横向尺寸等于孔中从一个孔表面到另一个的最大距离，如对于椭圆孔 的主轴长度或对于四面体孔的最长边长度。在此使用的″平均直径或 其它最大横向尺寸″表示球形或基本球形孔的数均直径，或表示非球 形孔的数均最大横向尺寸。
在涉及血管畸形应用等的一个实施方案中，为促进细胞向内生长 和增生并提供适当的流体渗透率，孔20的平均直径或其它最大横向 尺寸是至少约100μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其 它最大横向尺寸是至少约150μm。在另一个实施方案中，孔20的平 均直径或其它最大横向尺寸是至少约250μm。在另一个实施方案中， 孔20的平均直径或其它最大横向尺寸大于约250μm。在另一个实施 方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸大于250μm。在另一 个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约 275μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸大于约275μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最 大横向尺寸大于275μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或 其它最大横向尺寸是至少约300μm。在另一个实施方案中，孔20的 平均直径或其它最大横向尺寸大于约300μm。在另一个实施方案中， 孔20的平均直径或其它最大横向尺寸大于300μm。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，孔20的平均直径或 其它最大横向尺寸不大于约900μm。在另一个实施方案中，孔20的 平均直径或其它最大横向尺寸不大于约850μm。在另一个实施方案 中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约800μm。在另一 个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约 700μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸不大于约600μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它 最大横向尺寸不大于约500μm。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，孔20的平均直径或 其它最大横向尺寸为约100μm-约900μm。在另一个实施方案中，孔20 的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约850μm。在另一个实 施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约 800μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸为约100μm-约700μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或 其它最大横向尺寸为约150μm-约600μm。在另一个实施方案中，孔20 的平均直径或其它最大横向尺寸为约200μm-约500μm。在另一个实 施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约 900μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸为大于约250μm-约850μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直 径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约800μm。在另一个实施方 案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约 700μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸为大于约250μm-约600μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直 径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm。在另一个实施方案中， 孔20的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约850μm。在另一 个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约 800μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或其它最大横向尺 寸为约275μm-约700μm。在另一个实施方案中，孔20的平均直径或 其它最大横向尺寸为约275μm-约600μm。
孔径、孔径分布、表面积、气体渗透率和液体渗透率可以由本领 域技术人员已知的常规方法测量。一些测量方法，如由A.Jena和K. Gupta总结于″过滤介质孔结构特性评价的先进技术以优化它们的设 计和性能(Advanced Technology for Evaluation of Pore Structure Characteristics of Filtration Media to optimize Fheir Design and Performance)″，在www.pmjapp.com/papers/index.html得到，并 总结于公开文献″孔体积，孔径和液体渗透率测定的新颖无汞技术″(A Novel Mercury Free Technique for Determination of Pore Volume， Pore Size and Liquid Permeability)。可用于进行这样测定的设备包括 毛细管流动气孔计和液体挤出孔隙率测定仪，每个设备购自Porous Materials，Inc.(Ithaca，NY)。
大小和形状
可以采用任何所需的大小和形状制造弹性体基质10。本发明的益 处是弹性体基质10适于从批量原料通过细分这样的批量原料，如通 过切割、模冲压、激光切断、或压缩模塑进行大量生产。在一个实施 方案中，细分批量原料可以使用受热表面进行。本发明的进一步益处 是弹性体基质10的形状和构型可以较宽地变化和可以容易地适于所 需的解剖学形态。
弹性体基质10的大小，形状，构型和其它相关详细情况可以按照 特定的应用或患者定制或为了大量生产而标准化。然而，经济考虑有 利于标准化。为此目的，弹性体基质10可以嵌入包括不同大小和形 状的弹性体可植入器具片的试剂盒中。同样，如在本说明书中别处所 讨论的那样和如在共同未决申请中公开的那样，多个，如两个、三个 或四个单个弹性体基质10可以用作单一目标生物部位的可植入器具 系统，将该系统定尺寸或成形或定尺寸和成形两者以对于单个目标部 位的治疗而共同起作用。
执行过程的从业者，他们可以是外科医生或其它医务或兽医从业 者，研究人员等，然后可从可利用的范围选择一种或多种可植入器具 以用于具体的治疗，例如，如在共同未决申请中描述的那样。
例如，弹性体基质10的最小尺寸可以小至1mm和最大尺寸大至 100mm或甚至更大。然而，在一个实施方案中设想希望用于植入的 这样尺寸的弹性体基质10具有伸长的形状，如圆柱体、棒、管的形 状或伸长棱形形状，或折迭、卷曲、螺旋或其它更緻密的构型。相比 较，小至1mm的尺寸可以是伸长形状或带状或片状可植入器具的横 向尺寸。
在另外的实施方案中，具有球形、立方体、四面体、曲面或其它 形式的，当与任何其它尺寸相比较时不具有基本伸长尺寸和直径或其 它最大尺寸为约1mm-约100mm的弹性体基质10可具有，例如，用 于血管闭合的功用。在另一个实施方案中，具有这样形式的弹性体基 质10的直径或其它最大尺寸为约3mm-约20mm。
对于大多数可植入器具应用，弹性体基质10的宏观结构大小包括 如下实施方案：致密的形状如球、立方体、棱锥体、四面体、圆锥体、 圆柱体、梯形、平行六面体、椭圆体、纺锤体、管子或套管，和横向 尺寸为约1mm-约200mm(在另一个实施方案中，这些横向尺寸为约 5mm-约100mm)的许多较不规则形状；厚度为约1mm-约20mm(在另 一个实施方案中，这些厚度为约1mm-约5mm)和侧向尺寸为约5mm- 约200mm(在另一个实施方案中，这些侧向尺寸为约10mm-约100mm) 的片状或条状形状。
对于血管畸形的治疗，本发明的优点是可以有效地采用可植入弹 性体基质组件而没有紧密符合血管畸形构型的任何需要，该构型可能 通常是复杂的和难以模型化。因此，在一个实施方案中，本发明的可 植入弹性体基质组件具有显著不同和更简单的构型例如，如在共同未 决申请中所述。
此外，在一个实施方案中，本发明的可植入器具，或多个可植入 器具，如果使用多于一种，应当不完全填充动脉瘤或其它血管畸形， 即使当完全原位膨胀时。在一个实施方案中，本发明的完全膨胀的可 植入器具的尺寸小于血管畸形和在血管畸形中提供足够的空间以保证 血管化，细胞向内生长和增生，和用于血液到可植入器具的通路。在 另一个实施方案中，本发明的完全膨胀的可植入器具的尺寸与血管畸 形基本相同。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入器具的 尺寸大于血管畸形。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入 器具的体积小于血管畸形。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀 可植入器具的体积与血管畸形基本相同。在另一个实施方案中，本发 明的完全膨胀可植入器具的体积大于血管畸形。
一些有用的可植入器具形状可近似目标血管畸形的一部分。在一 个实施方案中，将可植入器具成形为相对简单的凸面，盘状或半球形 或半椭圆体形状和对于治疗不同患者中多个不同部位适当的大小。
设想，在另一个实施方案中，甚至当它们的孔由生物流体、体液 和/或组织在时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器 具不完全填充其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质10 的体积，在许多情况下，尽管不必须，不大于到其入口中的50％生物 部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质10的体积不大 于到其入口中的75％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹 性体基质10的体积不大于到其入口中的95％生物部位。
在另一个实施方案中，当它们的孔由生物流体、体液和/或组织在 时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器具基本填充 其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质10的体积，在 许多情况下，尽管不必须，不大于到其入口中的约100％生物部位。 在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质10的体积不大于到其 入口中的约98％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体 基质10的体积不大于到其入口中的约102％生物部位。
在另一个实施方案中，当它们的孔由生物流体、体液和/或组织在 时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器具过度填充 其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质10的体积，在 许多情况下，尽管不必须，大于到其入口中的约105％生物部位。在 另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质10的体积大于到其入口 中的约125％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基 质10的体积大于到其入口中的约150％生物部位。
弹性体基质10的进一步另外形状包括用于末端脉管闭合，毛细管 封闭和其它目的的栓塞或粒子，该栓塞通常具有球形或其它所需的形 状，和平均尺寸小于约1mm，例如约10μm-约500μm。在另一个实 施方案中，栓子通常具有球形或其它所需的形状，和小于约1mm的 窄分布的平均尺寸。这样的栓塞可以是多孔的，如弹性体基质10，如 在此通常所述的，为实心或中空的。
较好表征的弹性体和弹性体可植入器具
单独，或以共混物或溶液组合用作弹性体基质10的结构材料的弹 性体，在一个实施方案中，是具有合适机械性能的较好表征的合成弹 性体聚合物，将该聚合物关于化学，物理或生物性能足够表征以考虑 为生物耐久和适于在患者中，特别地在哺乳动物和特别地在人类中用 作体内可植入器具。在另一个实施方案中，将用作弹性体基质10的 结构材料的弹性体关于化学，物理或生物性能足够表征以考虑为生物 耐久和适于在患者中，特别地在哺乳动物和特别地在人类中用作体内 可植入器具。
弹性体基质物理性能
弹性体基质10可具有与它的其它性能一致的任何合适的堆密度， 该堆密度也称为比重。例如，在一个实施方案中，按照ASTM标准 D3574中所述测试方法测量的堆密度可以是约0.005g/cc-约0.15g/cc(约 0.31lb/ft3-约9.4lb/ft3)。在另一个实施方案中，堆密度可以是约0. 008g/cc-约0.127g/cc(约0.5lb/ft3-约8lb/ft3)。在另一个实施方案中， 堆密度可以是约0.015g/cc-约0.115g/cc(约0.93lb/ft3-约7.2lb/ft3)。在 另一个实施方案中，堆密度可以是约0.024g/cc-约0.104g/cc(约1.5lb/ft3- 约6.5lb/ft3)。
弹性体基质10可具有与它的其它性能一致的任何合适的微观表面 积。本领域技术人员，例如，从多孔材料的曝露平面，可通常从孔频 率，例如，每线性毫米的孔数目，预测微观表面积，和通常从以μm 计的平均细胞侧直径预测孔频率。
其它合适的物理性能对本领域技术人员是显然的，或将成为显然 的。
弹性体基质机械性能
在一个实施方案中，网状弹性体基质10具有足够的结构整体性以 自支撑的和体外自立的。然而，在另一个实施方案中，弹性体基质10 可装配结构支撑物如肋条或支柱。
网状弹性体基质10具有足够的拉伸强度使得它可在它希望的应用 期间和在后加工步骤期间承受正常的手动或机械处理，所述步骤可能 是所要求或需要的，且其条件是不发生撕裂，断裂，破碎，碎裂或另 外分解，脱落片或粒子，或另外损失它的结构整体性。原材料的拉伸 强度应当不太高以致干扰弹性体基质10的制造或其它加工。
因此，例如，在一个实施方案中网状弹性体基质10的拉伸强度可 以为约700kg/m2-约52,500kg/m2(约1psi-约75psi)。在另一个实施方 案中，弹性体基质10的拉伸强度可以为约700kg/m2-约21,000kg/m2(约 1psi-约30psi)。
足够的最终拉伸伸长率也是所需的。例如，在另一个实施方案中， 网状弹性体基质10的最终拉伸伸长率为至少约150％。在另一个实 施方案中，弹性体基质10的最终拉伸伸长率为至少约200％。在另一 个实施方案中，弹性体基质10的最终拉伸伸长率为至少约500％。
用于本发明实施的一个实施方案是网状弹性体基质10，该网状弹 性体基质10是足够柔韧和回弹性的，即可回弹压缩的以使得它能够 在环境条件，如在25℃下从松弛构型初始压缩到第一致密构型用于通 过输送器具，如导管、内窥镜、注射器、膀胱镜、套针或其它合适的 引入仪器输送，用于体外输送，其后原位膨胀到第二工作构型。此外， 在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩初始尺寸的约5-95％(如 压缩初始尺寸的约19/20-1/20)之后具有在此所述的回弹压缩性。在另 一个实施方案中，弹性体基质在被压缩初始尺寸的约10-90％(如压缩 初始尺寸的约9/10-1/10)之后具有在此所述的回弹压缩性。如本文所 用，当第二工作构型体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约50％ 时，弹性体基质10具有″回弹压缩性″，即是″可回弹压缩的″。在另 一个实施方案中，弹性体基质10的回弹压缩性使得第二工作构型在 体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约80％。在另一个实施方案 中，弹性体基质10的回弹压缩性使得第二工作构型在体外是在至少 一维上松弛构型尺寸的至少约90％。在另一个实施方案中，弹性体基 质10的回弹压缩性使得第二工作构型在体外是在至少一维上松弛构 型尺寸的至少约97％。
在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩它初始体积的约5- 95％(如压缩它初始体积的约19/20-1/20)之后具有在此所述的回弹压缩 性。在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩它初始体积的约10- 90％(如压缩它初始体积的约9/10-1/10)之后具有在此所述的回弹压缩 性。在此使用的″体积″是由弹性体基质最外三维轮廓扫描出的体积。 在另一个实施方案中，弹性体基质10的回弹压缩性使得第二工作构 型体内是由松弛构型占据的体积的至少约50％。另一个实施方案中， 弹性体基质10的回弹压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占 据的体积的至少约80％。另一个实施方案中，弹性体基质10的回弹 压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约 90％。另一个实施方案中，弹性体基质10的回弹压缩性使得第二工 作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约97％。在另一个实施方 案中，弹性体基质10可以由开放性外科操作插入。
在一个实施方案中，网状弹性体基质10在50％压缩应变下的压 缩强度为约700-约140,000kg/m2(约1-约200psi)。在另一个实施方案 中，网状弹性体基质10在50％压缩应变下的压缩强度为约700-约 35,000kg/m2(约1-约50psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质10 在50％压缩应变下的压缩强度为约700-约21,000kg/m2(约1-约 30psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质10在75％压缩应变下 的压缩强度为约7,000-约210,000kg/m2(约10-约300psi)。在另一个实 施方案中，网状弹性体基质10在75％压缩应变下的压缩强度为约 7,000-约70,000kg/m2(约10-约100psi)。在另一个实施方案中，网状弹 性体基质10在75％压缩应变下的压缩强度为约7,000-约 28,000kg/m2(约10-约40psi)。
在另一个实施方案中，，当在约25℃下压缩到它厚度的50％，即 按照ASTM D3574时，网状弹性体基质10的压缩永久变形不大于约 30％。在另一个实施方案中，弹性体基质10的压缩永久变形不大于 约20％。在另一个实施方案中，弹性体基质10的压缩永久变形不大 于约10％。在另一个实施方案中，弹性体基质10的压缩永久变形不 大于约5％。
在另一个实施方案中，网状弹性体基质10按照ASTM标准D3574 中所述测试方法测量的撕裂强度为约0.18-约1.78kg/线性cm(约1-约 10磅/线性英寸)。
表1总结了可应用于网状弹性体基质10的实施方案的机械性能和 其它性能。另外的合适机械性能对本领域技术人员是显然的，或成为 显然的。 表1：网状弹性体基质10的性能 性能 典型数值 例示测试过程 比重/堆密度(lb/ft3) 0.31-9.4 ASTM D3574 拉伸强度(psi) 1-75 ASTM D3574 最终拉伸伸长率(％) ≥150 ASTM D3574 在50％压缩下的压缩强度(psi) 1-200 ASTM D3574 在75％压缩下的压缩强度(psi) 10-300 ASTM D3574 25％压缩永久变形，22小时在25℃ 下(％) ≤30 ASTM D3574 50％压缩永久变形，22小时在25℃ 下(％) ≤15 ASTM D3574 撕裂强度(磅/线性英寸) 1-10 ASTM D3574
在此所述的多孔材料的机械性能，如果不另外说明，可以根据题 目为″用于软质多孔材料-板，粘合和模塑聚氨酯泡沫的标准测试方法″ 的ASTMD3574-01，或由本领域技术人员已知为适当的其它这样方法 测量。
此外，如果在聚合反应之后而不是期间要向用于弹性体基质10的 弹性体赋予多孔性，对于聚合后成形和制造也需要良好的加工性能。 例如，在一个实施方案中，弹性体基质10具有低粘性。
生物持续性和生物相容性
在一个实施方案中，弹性体是足够生物耐久的以适于在患者，如 动物或人类中长期植入。生物耐久弹性体和弹性体基质具有化学，物 理和/或生物性能，以提供生物持续性的合理期望值，意味着弹性体当 植入动物，如哺乳动物至少29天的持续时间时显示稳定性。长期植 入的希望持续时间可根据特定的应用而变化。对于许多应用，可能要 求显著较长的植入时期和对于这样的应用可能需要生物持续性至少 6，12或24个月，或多至5年的时期。特别有益的是弹性体在患者的 寿命内可以认为是生物耐久的。弹性体基质10用于治疗颅侧动脉瘤 的实施方案的可能用途的情况下，由于这样的疾病自身可能在反而年 轻的人类患者中存在，也许在他们三十岁时，所以超过50年的生物 持续性可能是有利的。
在另一个实施方案中，植入时期对于细胞向内生长和增生开始至 少是足够的，例如，至少约4-8周。在另一个实施方案中，通过显示 为具有这样的化学，物理和/或生物性能以提供生物持续性的合理期望 值，弹性体足够较好地表征适于长期植入，意味着当植入希望的时期 时弹性体持续显示生物持续性。
不由任何特定的理论约束，可以通过选择生物耐久聚合物作为用 于制备本发明网状弹性体基质的牺牲模塑或冷冻干燥方法的可流动材 料的聚合物组分，改进本发明弹性体基质的生物持续性。此外，改进 由包括聚合，交联，发泡和成网的方法形成的弹性体基质生物持续性 的另外考虑包括，是生物耐久的开始组分的选择，和那些组分的化学 计量比，使得弹性体基质保留它的组分的生物持续性。例如，可以通 过最小化如在患者体液温度和pH下易于发生水解的化学键和基团， 如酯基团的存在和形成改进弹性体基质生物持续性。作为进一步的例 子，可以在交联和发泡之后进行超过约2小时的固化步骤以最小化游 离胺基团在弹性体基质中的存在。另外，重要的是，最小化可在弹性 体基质制备过程期间发生的降解，如由于对剪切或热能量的曝露而发 生，例如，可以在混合，溶解，交联和/或发泡期间，由本领域技术人 员已知的方法而发生。
如先前讨论的那样，生物耐久弹性体和弹性体基质在生物环境中 稳定延长的时间。当曝露于生物环境和/或身体应力与该使用同等的时 间时，这样的产品不显示破裂，降解，侵蚀的显著症状或与它们使用 相关的机械性能的显著劣化。然而，一些数量的裂纹，裂隙或韧性和 硬化损失和-在称为ESC或环境应力开裂的时间-可能与在此所述的血 管内和其它用途相关。许多体内应用，如当弹性体基质10用于血管 异常的治疗时，曝露它于较少，如果存在的话，机械应力和因此，不 可能产生导致严重的患者后果的机械故障。因此，由于当内皮增生， 包囊和细胞向内生长和增生进行时弹性体性能变得较不重要，ESC的 不存在可能对于在本发明希望的这样应用中的合适弹性体的生物耐用 性而言不是必要条件。
此外，在某些植入应用中，可以预料弹性体基质10会在时间进程 中例如，在2周到1年内由组织、疤痕组织等成壁或包囊，或引入和 完全集合入，如修复的组织或治疗的腔体。在此状况下，弹性体基质 10具有对移动或循环生物流体的降低的曝露。因此，如果不消除的话， 也可能减弱不所需的、可能有害的产物的生物化学降解或释放进入宿 主有机体的可能性。
在一个实施方案中，弹性体基质具有良好的生物持续性伴随着良 好的生物相容性，使得弹性体诱导，如果有的话，也是几乎没有的体 内不利反应。为该目的，在关于应用的另一个实施方案中，本发明是， 当装入希望的植入部位希望的植入时间时，不含生物不所需的或危险 的、体内可诱导这样不利反应或效应的物质或结构的弹性体或其它材 料。这样的弹性体因此应当完全缺乏或应当仅包含非常低的、生物可 容忍数量的细胞毒素，诱变剂，致癌物和/或致畸物。在另一个实施方 案中，关于要用于弹性体基质10制造的弹性体的生物持续性的生物 特性包括如下的至少一种：耐生物降解性，和不存在或特别低的细胞 毒性、血毒性、致癌性、致突变性、或致畸性。
本发明的方法方面
现在参考图2，显示的简要方块流程图给出根据本发明的方法的 充分概述，因此包括生物耐久、多孔、网状弹性体基质10的可植入 器具可以从原料弹性体或弹性体试剂由几种不同方法途径的一种或另 一种制备。
在第一种途径中，通过使用如在它们制备期间采用的发泡剂或试 剂，使由在此所述的根据本发明的方法制备的弹性体包括多个泡孔。 特别地，原材料40，它可包括例如，多元醇组分，异氰酸酯，任选交 联剂，和任何所需的添加剂如表面活性剂等，用于合成所需的弹性体 聚合物，具有或没有显著发泡或其它孔产生活性的聚合步骤42。选择 原材料以提供所需的机械性能和提高生物相容性和生物持续性。
然后将步骤42的弹性体聚合物产物在步骤48中表征为化学性质 和纯度，物理和机械性能，和任选表征为所有如上所述所有的生物特 性，得到较好表征的弹性体50。任选，表征数据可用于控制或改进步 骤42以改进工艺或产物，如由叉状箭头51所示。选择弹性体50为 溶剂溶解性的，例如通过保证它不是交联的，使得能够及时分析弹性 体50以用于有效的工艺控制和产物表征。
或者，在第二途径中，可以选择用于原材料40的弹性体聚合物试 剂，以避免不利的副产物或残余物，和如需要，精制的步骤52。然后 将聚合物合成，步骤54在选择和精制的原材料上进行以避免不利副 产物或残余物的产生。然后表征步骤54中生产的弹性体聚合物，步 骤56，如对于步骤48所述，以促进高质量，较好限定的产物，较好 表征的弹性体50的生产。在另一个实施方案中，如由叉状箭头58所 示反馈表征结果用于工艺控制，以促进高质量，较好限定的产物，较 好表征弹性体50的生产。
按照第三种途径，将较好表征的弹性体50从原材料40产生和由 商业销售商60提供到工艺设施。将这样的弹性体按照已知方法合成 和随后变成多孔的。此类型的例示弹性体是BIONATE80A聚氨酯 弹性体。如由用于聚合反应或用于聚合后步骤的发泡剂，可以使弹性 体50变成多孔的。
本发明在一个实施方案中，提供包括聚合物成分的网状生物耐久 弹性体基质，为了生物医学植入的目的具体设计该基质。它包括生物 耐久聚合物材料，和由避免化学改变聚合物，不所需副产物、和包括 不所需未反应原材料的残渣的形成的一种方法或多种方法制备。在一 些情况下，由于如不所需未反应原材料或不所需副产物的存在，包括 聚氨酯的和由已知技术产生的泡沫可能不适于长期血管内，矫形外科 和相关应用。
在一个实施方案中，较好表征的弹性体50是热塑性的及维卡软化 温度小于约120℃和具有便于溶剂或熔体加工的分子量。在另一个实 施方案中，较好表征的弹性体50是热塑性的及维卡软化温度小于约100 ℃和具有便于溶剂或熔体加工的分子量。可通常将弹性体50以分开 的形式在此阶段，如作为粒料提供以促进随后的加工。
在成孔步骤，步骤62中使较好表征的弹性体50变成多孔的，得 到多孔弹性体64。在一个实施方案中，步骤62采用不留下不所需残 余物，如对生物持续性不利的残余物，和不改变弹性体50化学的方 法。在另一个实施方案中，可以将多孔生物耐久弹性体64采用溶剂， 例如挥发性有机物如己烷或异丙醇洗涤，和空气干燥。制造步骤62 可包括更复杂或较不复杂的模塑步骤或特征，例如以多孔生物耐久弹 性体64的条、卷、块等形式提供批量原料。
多孔生物耐久弹性体64可用于制造弹性体基质10，例如如需要 通过切割到所需的形状和大小。
在另一个实施方案中，要用于制造弹性体基质10的弹性体生物持 续性的化学特性包括如下的一种或多种：良好的氧化稳定性；没有或 基本没有易于发生生物降解的键，例如聚醚键或可水解酯键的化学， 这些键可以通过将聚醚或聚酯多元醇组分引入聚氨酯而引进；相对精 炼或精制的和没有、或基本没有不利杂质，反应物，副产物的化学方 面意义明确的产物；低聚物等；除非弹性体是交联的，界限分明的分 子量；和除非，当然弹性体是交联的，在生物相容性溶剂中的溶解度。
在另一个实施方案中，关于要用于弹性体基质10制造的弹性体的 生物持续性的相关特性工艺，该工艺指的是用于实心相12的弹性体 制备的工艺，包括如下的一种或多种：工艺再现性；用于产物一致性 的工艺控制；和不利杂质，反应物，副产物，低聚物等的避免或基本 脱除。
在某些实施方案中，仔细设计和控制以上讨论的本发明的生孔， 成网和其它聚合后工艺以避免改变聚合物的化学。为此目的，在某些 实施方案中，本发明的方法避免引入不所需的残余物或另外不利地影 响原材料的所需生物持续性性能。在另一个实施方案中，可以将原材 料进一步加工和/或表征以提高，提供或证明与生物持续性相关的性 能。在另一个实施方案中，弹性体的必须性能可以表征为适当的和可 以按照本发明的教导，适应或控制工艺特征以提高生物持续性。
来自弹性体聚合，交联和发泡的弹性体基质
在进一步的实施方案中，本发明提供多孔生物耐久弹性体和聚合， 交联和发泡该弹性体的方法，该方法可用于生产在此所述的生物耐久 网状弹性体基质。在另一个实施方案中，成网如下。
更特别地，在另一个实施方案中，本发明提供制备生物耐久弹性 体聚氨酯基质的方法，该方法包括从聚碳酸酯多元醇组分和异氰酸酯 组分由聚合，交联和发泡合成基质，因此形成孔，随后进行泡沫的成 网以提供网状产物。产物称为聚碳酸酯聚氨酯，是包括从，如聚碳酸 酯多元醇组分的羟基和异氰酸酯组分的异氰酸酯基团形成的氨基甲酸 酯基团的聚合物。在此实施方案中，方法采用受控化学以提供具有良 好生物持续性特性的网状弹性体产物。按照本发明，采用其中避免生 物不所需或有害组分的化学进行聚合以提供泡沫产物。
在一个实施方案中，作为一种原材料，方法采用至少一种多元醇 组分。对于本申请的目的，术语″多元醇组分″包括下述分子，该分子 包括平均约2个羟基每个分子，即二官能多元醇或二醇，以及包括平 均大于约2个羟基每个分子的那些分子，即多元醇或多官能多元醇。 例示的多元醇可包括平均约2-约5个羟基每个分子。在一个实施方案 中，作为一种原材料，方法采用二官能多元醇组分。在此实施方案中， 由于二醇的羟基官能度是约2，它不提供所谓的具有软链段交联的″软 链段″。在另一个实施方案中，作为多元醇组分的一种原材料，方法 以足够的数量采用多官能多元醇组分以提供受控软链段交联度。在另 一个实施方案中，方法提供足够的软链段交联以得到稳定的泡沫。在 另一个实施方案中，软链段由多元醇组分组成，该组分通常为相对低 的分子量，典型地约1,000-约6,000道尔顿。因此，这些多元醇通常 是液体或低熔点固体。此软链段多元醇由伯羟基或仲羟基封端。在另 一个实施方案中，软链段多元醇组分含有约2个羟基每个分子。在另 一个实施方案中，软链段多元醇组分含有大于约2个羟基每个分子， 一些多元醇分子要求多于2个羟基每个多元醇分子以赋予软链段交 联。
在一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的羟基的平均数目 是约2。在另一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的羟基的平 均数目大于约2。在另一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的 羟基的平均数目大于2。在一个实施方案中，多元醇组分包括叔碳键。 在一个实施方案中，多元醇组分包括多个叔碳键。
在一个实施方案中，多元醇组分是聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚 碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-酯)多元醇、聚 (醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、 聚(酯-共-碳酸酯)多元醇、聚(酯-共-烃)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元 醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃- 共-硅氧烷)多元醇、或其混合物。
聚醚类型多元醇是，如环氧烷烃如环氧乙烷或环氧丙烷，与二醇 或多羟基醇的低聚物，后者以导致大于2的羟基官能度以允许软链段 交联。聚酯类型多元醇是，如羧酸与二醇或三醇的反应产物，如己二 酸乙二醇酯、己二酸丙二醇酯、己二酸丁二醇酯、己二酸二甘醇酯、 邻苯二甲酸酯、聚己内酯和蓖麻油的低聚物。当反应物包括羟基官能 度大于2的那些，如多羟基醇时，软链段交联是可能的。
聚碳酸酯类型多元醇是生物耐久的和典型地来自一种类型烃二醇 或，对于多种二醇而言，每种具有在羟基之间不同烃链长度的烃二醇 与碳酸酯单体的反应。在相邻碳酸酯之间的烃链长度与原始二醇的烃 链长度相同。例如，二官能聚碳酸酯多元醇可以由如下方式制备：反 应1，6-己二醇与碳酸盐，如碳酸氢钠以提供聚碳酸酯类型多元醇1，6- 己二醇碳酸酯。此反应的市售产物的分子量为约1,000-约5,000道尔 顿。如果聚碳酸酯多元醇在25℃下为固体，它典型地在进一步加工之 前熔融。或者，在一个实施方案中，液体聚碳酸酯多元醇组分可以从 烃二醇的混合物，如1，6-己二醇、环己基二甲醇和1，4-丁二醇的所有 三元或任意二元组合制备。不由任何特定的理论约束，认为烃二醇的 这样混合物破坏产物聚碳酸酯多元醇组分的结晶度，使得它在25℃下 为液体和因此，在包括它的泡沫中，得到相对更软的泡沫。
当用于生产聚碳酸酯多元醇的反应物包括羟基官能度大于2的那 些，如多羟基醇，时软链段交联是可能的。每个分子羟基的平均数目 大于2的聚碳酸酯多元醇，如聚碳酸酯三醇，可以通过使用，例如， 己三醇，在聚碳酸酯多元醇组分的制备中制备。为制备液体聚碳酸酯 三醇组分，与其它含羟基材料例如，环己基三甲醇和/或丁三醇的混合 物可以与碳酸酯以及己三醇反应。
商业烃类型多元醇典型地来自二烯烃与乙烯基单体的自由基聚 合，因此，它们典型地是二官能的羟基封端材料。
聚硅氧烷多元醇是，包括羟基端基的如烷基和/或芳基取代硅氧烷 如二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或甲基苯基硅氧烷的低聚物。每个分 子羟基的平均数目大于2的聚硅氧烷多元醇，如聚硅氧烷三醇，可以 通过使用，例如，甲基羟甲基硅氧烷，在聚硅氧烷多元醇组分的制备 中制备。
当然，不需要限制特定类型的多元醇于从单一单体单元形成的那 些。例如，聚醚类型多元醇可以从环氧乙烷和环氧丙烷的混合物形成。
另外，在另一个实施方案中，共聚物或共聚多元醇可以从任何以 上的多元醇由本领域技术人员已知的方法形成。因此，可以使用如下 二元组分多元醇共聚物：聚(醚-共-酯)多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元 醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(酯-共-碳酸酯) 多元醇、聚(酯-共-烃)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯- 共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇和聚(烃-共-硅氧烷)多元 醇。例如，聚(醚-共-酯)多元醇可以从与包括己二酸乙二醇酯的聚酯单 元共聚的从环氧乙烷形成的聚醚单元形成。在另一个实施方案中，共 聚物是聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧 烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、 聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，共聚物是 聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅 氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，共聚物是聚(碳酸酯- 共-烃)多元醇。例如，聚(碳酸酯-共-烃)多元醇可以通过聚合1，6-己二 醇、1，4-丁二醇和烃类型多元醇与碳酸酯形成。
在另一个实施方案中，多元醇组分是聚醚多元醇、聚碳酸酯多元 醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共- 烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳 酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一 个实施方案中，多元醇组分是聚碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷 多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃 -共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是 聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多 元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多 元醇组分是聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共- 硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是聚碳 酸酯多元醇。
此外，在另一个实施方案中，多元醇和共聚多元醇的混合物、掺 合物和/或共混物可用于本发明的弹性体基质。在另一个实施方案中， 改变多元醇的分子量。在另一个实施方案中，改变多元醇的官能度。
在另一个实施方案中，由于二官能聚碳酸酯多元醇或二官能烃多 元醇它们自身不能诱导软链段交联，通过使用羟基官能度大于约2的 扩链剂组分将更高的官能度引入配方。在另一个实施方案中，通过使 用异氰酸酯基团官能度大于约2的异氰酸酯组分引入更高的官能度。
分子量为约2,000-约6,000道尔顿的商业聚碳酸酯二醇购自Stahl， Inc.(荷兰)和Bayer Corp.(Leverkusen，德国)。商业烃多元醇购自 Sartomer(Exton，PA)。商业聚醚多元醇是容易获得的，如 PLURACOL，如官能度为3的PLURACOLGP430和来自BASF Corp.(Wyandotte，MI)的LUPRANOL系，来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI.)的VORANOL，来自Bayer，和来自Huntsman Corp.(Madison Heights，MI)的BAYCOLLB，DESMOPHEN和 MULTRANOL。商业聚酯多元醇是容易获得的，如来自BASF的 LUPRAPHEN，来自Dow的TONE聚己内酯和VORANOL，来 自Bayer，和来自Huntsman的BAYCOLL A和DESMOPHENU系 列。商业聚硅氧烷多元醇是容易获得的，如来自Dow。
方法也采用至少一种异氰酸酯组分和，任选至少一种扩链剂组分 以提供所谓的″硬链段″。对于本申请的目的，术语″异氰酸酯组分″包 括平均包括约2个异氰酸酯基团每个分子的分子以及平均包括大于约 2个异氰酸酯基团每个分子的那些分子。异氰酸酯组分的异氰酸酯基 团与其它成分的反应性氢基反应，如与键合到羟基中氧的氢和与键合 到多元醇组分、扩链剂、交联剂和/或水的胺基团中氮的氢是反应性的。 特别地，当水存在，如作为发泡剂或其组分时，水可以与异氰酸酯组 分的异氰酸酯基团反应以形成胺，该胺可以与另一个异氰酸酯基团反 应以形成脲部分。因此，由于它可包含氨基甲酸酯部分和脲部分，最 终的聚合物是聚氨酯-脲。对于本申请的目的，从异氰酸酯组分形成的 ″聚氨酯″包括聚氨酯、聚氨酯-脲、和它们的混合物。在一个实施方 案中，使用水作为发泡剂从异氰酸酯组分形成的本发明聚氨酯平均包 括比脲部分多的氨基甲酸酯部分。
在一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的 平均数目是约2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的 异氰酸酯基团的平均数目大于约2。在另一个实施方案中，异氰酸酯 组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2。在另一个实施方 案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2.05。 在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平 均数目大于约2.05。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子 的异氰酸酯基团的平均数目大于2.1。在另一个实施方案中，异氰酸 酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2.1。在另一个 实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大 于2.2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯 基团的平均数目大于约2.2。
异氰酸酯指数，本领域技术人员公知的数量，是配制剂中用于反 应的异氰酸酯基团数目对配制剂中能够与那些异氰酸酯基团反应的基 团，例如，当存在时，二醇，多元醇组分，扩链剂和水的反应性基团 的摩尔比。在一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.1。在另一 个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-1.029。在另一个实施方案中， 异氰酸酯指数是约0.9-1.028。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是 约0.9-约1.025。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.02。 在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.98-约1.02。在另一个实施 方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.0。在另一个实施方案中，异氰酸 酯指数是约0.9-约0.98。
例示的二异氰酸酯包括脂族二异氰酸酯、包括芳族基团的异氰酸 酯，所谓的″芳族二异氰酸酯″、及其混合物。脂族二异氰酸酯包括四 亚甲基二异氰酸酯、环己烷-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、 六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基-双-(对环己基异 氰酸酯)(″H12MDI″)、及其混合物。芳族二异氰酸酯包括对亚苯基二 异氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯(″4，4′-MDI″)、2，4′-二苯甲烷二 异氰酸酯(″2，4′-MDI″)、2，4-甲苯二异氰酸酯(″2，4-TDI″)、2，6-甲苯二 异氰酸酯(″2，6-TDI″)、间四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯、及其混合物。
平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的例示的异氰酸酯组 分包括六亚甲基二异氰酸酯和水的加合物，该加合物包括约3个异氰 酸酯基团，以DESMODURN100购自Bayer，和包括约3个异氰酸 酯基团的六亚甲基二异氰酸酯三聚体，该三聚体以MONDURN3390 购自Bayer。
在一个实施方案中，异氰酸酯组分包含至少约5wt％的2，4′-MDI 与余量4，4′-MDI的混合物，借此排除由Brady′550公开的含有小于 3wt％的2，4′-MDI的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另一个实施方案中， 异氰酸酯组分包含至少5wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。 在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含约5％-约50wt％的2，4′-MDI 与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包 含5％-约50wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实 施方案中，异氰酸酯组分包含约5％-约40wt％的2，4′-MDI与余量 4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含5％-约 40wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中， 异氰酸酯组分包含5％-约35wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合 物。不由任何特定的理论约束，认为由于来自不对称的2，4′-MDI结 构的硬链段的结晶度的破坏，在含有4，4′-MDI的共混物中较高数量 2，4′-MDI的使用导致更软的弹性体基质。
合适的二异氰酸酯包括MDI，如ISONATE125M，来自Dow 的PAPI系列和来自Bayer的MONDUR M的某些成员；包含4，4′- MDI和2，4′-MDI混合物的异氰酸酯，如每种来自Huntsman的 RUBINATE9433和RUBINATE 9258，和来自Dow的ISONATE 50 OP；如来自Lyondell Corp.(Houston，TX)的TDI；异佛尔酮二异氰酸 酯，如来自Degussa(德国)的VESTAMAT；H12MDI，如来自Bayer 的DESMODUR W；和来自BASF的各种二异氰酸酯。
平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的合适异氰酸酯组分 包括如下改性二苯甲烷-二异氰酸酯类型，每种购自Dow：异氰酸酯 基团官能度为约3的ISOBIND1088；异氰酸酯基团官能度为约2.1 的ISONATE 143L；异氰酸酯基团官能度为约2.7的PAPI 27；异氰 酸酯基团官能度为约2.3的PAPI 94；异氰酸酯基团官能度为约3的 PAPI 580N；和异氰酸酯基团官能度为约3.2的PAPI 20。平均包括大 于约2个异氰酸酯基团每个分子的其它异氰酸酯组分包括如下物质， 每种购自Huntsman：异氰酸酯基团官能度为约2.01的 RUBINATE9433；和异氰酸酯基团官能度为约2.33的RUBINATE 9258。
例示的扩链剂包括二醇、二元胺、链烷醇胺及其混合物。在一个 实施方案中，扩链剂是含有2-10个碳原子的脂族二醇。在另一个实施 方案中，二醇扩链剂选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二 醇、1，5-戊二醇、二甘醇、三甘醇及其混合物。在另一个实施方案中， 扩链剂是含有2-10个碳原子的二元胺。在另一个实施方案中，二元胺 扩链剂选自乙二胺、1，3-二氨基丁烷、1，4-二氨基丁烷、1，5二氨基戊 烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、异佛尔酮二 胺及其混合物。在另一个实施方案中，扩链剂是含有2-10个碳原子的 链烷醇胺。在另一个实施方案中，链烷醇胺扩链剂选自二乙醇胺、三 乙醇胺、异丙醇胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基乙醇胺及 其混合物。
市售扩链剂包括购自Huntsman的JEFFAMINE系列二元胺、 三元胺和聚醚胺，来自Creanova的VERSAMIN异佛尔酮二胺，购 自Air Products Corp.(Allentown，PA)的VERSALINK系列二元胺， 购自Dow的乙醇胺、二乙基乙醇胺和异丙醇胺，和来自Bayer，BASF 和UOP Corp.(Des Plaines，IL)的各种扩链剂。
在一个实施方案中，存在少量非必要的成分，如多官能羟基化合 物或官能度大于2的其它交联剂，如甘油，以允许交联。在另一个实 施方案中，非必要的多官能交联剂的存在数量刚刚足以达到稳定的泡 沫，即不崩塌以成为非泡沫状的泡沫。或者，或此外，可以与芳族二 异氰酸酯组合使用脂族和环脂族异氰酸酯的多官能加合物以赋予交 联。或者，或此外，可以与脂族二异氰酸酯组合使用脂族和环脂族异 氰酸酯的多官能加合物以赋予交联。
任选，方法在某些实施方案中采用至少一种选自如下的催化剂： 发泡催化剂，如叔胺、胶凝催化剂，如二月桂酸二丁基锡、及其混合 物。另外，在本领域已知叔胺催化剂也可以具有胶凝化效果，即它们 可用作发泡催化剂和胶凝催化剂。例示的叔胺催化剂包括来自Toyo Soda Co.(日本)的TOTYCAT系，来自Texaco Chemical Co.(Austin， TX)的TEXACAT系，来自Th.Goldschmidt Co.(德国)的KOSMOS 和TEGO系，来自Rohm和Haas(Philadelphia，PA)的DMP系， 来自Kao Corp.(日本)的KAO LIZER系，和来自Enterprise Chemical Co.(Altamonte Springs，FL)的QUINCAT系。例示的有机锡催化剂 包括来自Witco Corporation(Middlebury，CT)的FOMREZ和 FOMREZ UL系，来自Cosan Chemical Co.(Carlstadt，NJ)的 COCURE和COSCAT系，和来自Air Products的DABCO和 POLYCAT系。
在某些实施方案中，方法采用至少一种表面活性剂。例示的表面 活性剂包括来自Dow Corning(Midland，MI)的DC 5241和其它非离子 有机硅氧烷，如购自Dow Coming，Air Products和General Electric(waterford，NY)的聚二甲基硅氧烷类型。
交联的聚氨酯可以由多种方案制备，包括预聚物方法和一步法。 涉及预聚物的实施方案如下。首先，由常规方法从至少一种异氰酸酯 组分(如MDI)和至少一种官能度大于2的多官能软链段材料(如官能度 为3的基于聚醚的软链段)制备预聚物。然后，将预聚物，任选至少一 种催化剂(如二月桂酸二丁基锡)和至少一种二官能扩链剂(如1，4-丁二 醇)在混合容器中混合以固化或交联混合物。在另一个实施方案中，交 联在模具中进行。在另一个实施方案中，交联和发泡，即成孔，一起 进行。在另一个实施方案中，交联和发泡一起在模具中进行。
或者，可以使用所谓的″一步法″方案。一步法实施方案不要求单 独的预聚物制备步骤。在一个实施方案中，将原材料，如在先前段落 中所述的那些，在混合容器中混合和然后发泡和交联。在另一个实施 方案中，将成分在混合它们之前加热。在另一个实施方案中，将成分 在混合它们时加热。在另一个实施方案中，交联在模具中进行。在另 一个实施方案中，发泡和交联一起进行。在另一个实施方案中，交联 和发泡一起在模具中进行。在另一个实施方案中，在混合容器中混合 除异氰酸酯组分以外的所有成分。然后加入异氰酸酯组分，如采用高 速搅拌，和发泡和交联跟着发生。在另一个实施方案中，将此发泡混 合物倾入模具和使其起发。
在另一个实施方案中，将多元醇组分与异氰酸酯组分和其它非必 要的添加剂，如粘度改进剂，表面活性剂和/或胞孔扩张剂混合以形成 第一液体。在另一个实施方案中，多元醇组分在混合温度下或在混合 温度范围内是液体。在另一个实施方案中，多元醇组分是固体，因此， 在混合之前，如通过加热液化多元醇组分。在另一个实施方案中，多 元醇组分是固体，因此，提高混合温度或混合温度范围使得在混合之 前液化多元醇组分。其次，通过混合发泡剂和非必要的添加剂，如胶 凝催化剂和/或发泡催化剂形成第二液体。然后，将第一液体和第二液 体在混合容器中混合和然后发泡和交联。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备软质聚氨酯生物耐久基 质的方法，该基质在聚碳酸酯多元醇组分和异氰酸酯组分原材料的基 础上能够成网状。在另一个实施方案中，提供用于制备回弹聚氨酯基 质的多孔生物耐久弹性体聚合方法，该方法包括混合聚碳酸酯多元醇 组分和脂族异氰酸酯组分，例如H12MDI。
在另一个实施方案中，泡沫基本没有异氰脲酸键，因此排除由 Brady′550公开的含有异氰脲酸酯键的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另 一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲酸酯键。在另一个实施方案中， 泡沫基本没有缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫不含有缩二脲键。 在另一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯键。在另一个实施方 案中，泡沫不含有脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫基本没 有异氰脲酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲 酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有异氰脲酸酯和 脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲酸酯和脲基 甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯和缩二脲 键。在另一个实施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯和缩二脲键。在另 一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯、缩二脲和异氰脲酸酯键。 在另一个实施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯、缩二脲和异氰脲酸酯 键。不由任何特定的理论约束，认为，由于硬链段的较低的交联，脲 基甲酸酯，缩二脲和/或异氰脲酸酯键的不存在向弹性体基质提供提高 的柔韧性程度。
在某些实施方案中，可以包括有助于达到稳定泡沫的添加剂例如， 表面活性剂和催化剂。通过限制这样添加剂的数量到所需的最小值同 时保持每种添加剂的官能度，可以控制对产物毒性的影响。
在一个实施方案中，生产各种密度，如约0.005-约0.15g/cc(约0.31- 约9.4lb/ft3)的弹性体基质。如由发泡剂或起泡剂的数量，异氰酸酯指 数，配制剂中的异氰酸酯组分含量，反应放热曲线，和/或发泡环境 的压力控制密度。
例示的发泡剂包括水和物理发泡剂，如挥发性有机化学品如烃、乙 醇和丙酮，和各种氟碳化合物和它们更环境友好的替代物，如氟烃、 氯氟碳化合物和氯氟烃。水与异氰酸酯基团的反应得到二氧化碳，它 用作发泡剂。另外，发泡剂的组合，如水与氟碳化合物的组合可用于 某些实施方案。在另一个实施方案中，水用作发泡剂。商业氟碳化合 物发泡剂购自Huntsman，E.I.duPont de Nemours and Co.(Wilmington，DE)，Allied Chemical(Minneapolis，MN)和Honeywell (Morristown，NJ)。
对于本发明的目的，对于每100重量份(或100克)通过发泡和交 联用于制备弹性体基质的多元醇组分(如聚碳酸酯多元醇，聚硅氧烷多 元醇)，配制剂中按重量的存在的其它组分的数量如下：约10-约90 份(或克)异氰酸酯指数为约0.85-约1.10的异氰酸酯组分(如MDI，s，它 们的混合物，H12MDI)，约0.5-约5.0份(或克)发泡剂(如水)，约0.1-约 0.8份(或克)发泡催化剂(如叔胺)，约0.5-约2.5份(或克)表面活性剂， 和约0.3-约1.0份(或克)胞孔扩张剂。当然，使用的异氰酸酯组分的实 际数量相关于和依赖于对于特定配制剂的异氰酸酯指数大小。另外， 对于每100重量份(或100克)通过发泡和交联用于制备弹性体基质的 多元醇组分，当在配制剂中存在时如下非必要组分的数量按重量如 下：至多约20份(或克)扩链剂，至多约20份(或克)交联剂，至多约0.3 份(或克)胶凝催化剂(如包含锡的化合物)，至多约10.0份(或克)物理发 泡剂(如烃，乙醇，丙酮，氟碳化合物)，和至多约8份(或克)粘度改进 剂。
具有由测试测定的用于本发明目的的适当性能，例如在人体温度 下可接受的压缩永久变形、空气流、拉伸强度和压缩性能的基质然后 可以成网状。
在另一个实施方案中，将胶凝催化剂，如锡催化剂省略和任选由 另一种催化剂，如叔胺取代。在一个实施方案中，叔胺催化剂包括一 种或多种非芳族胺。在另一个实施方案中，进行反应使得叔胺催化剂， 如果采用的话，完全反应入聚合物，和避免该叔胺催化剂的残余物。 在另一个实施方案中，省略胶凝催化剂，和，代之以使用更高的发泡 温度。
在另一个实施方案中，为提高生物持续性和生物相容性，选择用 于聚合方法的成分以避免或最小化最终产物弹性体基质中生物不利物 质或易受生物侵袭的物质的存在。
按照本发明的另外的制备实施方案涉及：作为发泡剂的水由水溶 性球、填料或粒子部分地或完全地代替，在基质完全交联之后，如通 过洗涤，萃取或熔融除去这些球，填料或粒子。
弹性体基质的成网
可以将弹性体基质10经历任何的各种后加工处理，以提高它的功 用，在此描述它们的一些和它们的其它对本领域技术人员是显然的。 在一个实施方案中，本发明多孔产物的成网，如果已经不是所述生产 方法的一部分，可用于除去至少一部分任何存在的内部″窗″，即图1 中说明的残余泡孔壁22。成网倾向于增加孔隙率和流体渗透率。
具有一些破裂泡孔壁的多孔的或泡沫的材料通常称为″开孔″材料 或泡沫。相反，其许多，即至少约50％，的泡孔壁已经除去的多孔材 料称为″网状″或″至少部分网状的″。其更多，即至少约65％，的泡 孔壁已经除去的多孔材料称为″进一步网状的″。如果除去大多数，即 至少约80％，或基本上所有，即至少约90％，的泡孔壁，则保留的 多孔材料分别称为″基本网状″或″完全网状的″。理解，按照此本领域 使用，网状材料或泡沫包括至少部分开放互连泡孔的网络，因此排除 由Brady′550公开的非网状聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。
″成网″通常表示除去这样泡孔壁的方法，即，泡孔壁不仅仅由破 碎方法破裂。另外，不所需的破碎产生必须由进一步加工除去的碎屑。 可以进行成网的方法有：例如，可以通过溶解出泡孔壁，另外称为″化 学成网″或″溶剂成网″；或通过燃烧或爆炸出泡孔壁，另外称为″燃烧 成网″，″热成网″或″冲击成网″。在一个实施方案中，这样的过程可 用于本发明的方法，以将弹性体基质10成网状。在另一个实施方案 中，成网通过多个成网步骤完成。在另一个实施方案中，使用两个成 网步骤。在另一个实施方案中，第一燃烧成网之后为第二燃烧成网。 在另一个实施方案中，燃烧成网之后为化学成网。在另一个实施方案 中，化学成网之后为燃烧成网。在另一个实施方案中，第一化学成 网之后为第二化学成网。
在涉及血管畸形应用等的一个实施方案中，可以将弹性体基质成 网状以提供互连孔结构，孔的平均直径或其它最大横向尺寸为至少约 100μm。在另一个实施方案中，网状弹性体基质含有平均直径或其它 最大横向尺寸至少约150μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹 性体基质成网状来提供平均直径或其它最大横向尺寸为至少约250μm 的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直 径或其它最大横向尺寸大于约250μm的孔。在另一个实施方案中， 可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于 250μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供 平均直径或其它最大横向尺寸为至少约275μm的孔。在另一个实施 方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺 寸大于约275μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成 网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于275μm的孔。在另 一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最 大横向尺寸为至少约300μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹 性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸大于约300μm 的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直 径或其它最大横向尺寸为大于300μm的孔。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约900μm的孔。 在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其 它最大横向尺寸不大于约850μm的孔。在另一个实施方案中，可以 将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约 800μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供 平均直径或其它最大横向尺寸不大于约700μm的孔。在另一个实施 方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺 寸不大于约600μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约500μm的孔。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约900μm的 孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约850μm的 孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约800μm的 孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约700μm的 孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径 或其它最大横向尺寸为约150μm-约600μm的孔。在另一个实施方案 中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为 约200μm-约500μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质 成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约900μm 的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直 径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约850μm的孔。在另一个实 施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向 尺寸为大于约250μm-约800μm的孔。在另一个实施方案中，可以将 弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约 250μm-约700μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成 网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约600μm 的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直 径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm的孔。在另一个实施方 案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸 为约275μm-约850μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基 质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约800μm 的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直 径或其它最大横向尺寸为约275μm-约700μm的孔。在另一个实施方 案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸 为约275μm-约600μm的孔。
任选，可以例如通过在成网之前或之后溶剂萃取精制网状弹性体 基质。任何这样的溶剂萃取或其它精制方法，在一个实施方案中是相 对适度的方法，进行该方法以避免或最小化对弹性体基质机械或物理 性能的可能不利影响，该性能是满足本发明的目的必须的。
一种实施方案采用化学成网，其中在包括无机酸的酸浴中将弹性 体基质成网状。另一种实施方案采用化学成网，其中在包括无机碱的 苛性碱浴中将弹性体基质成网状。另一种实施方案采用在高温下化学 成网。另一种化学成网实施方案采用溶剂，往往称为溶剂成网，其中 不留下残余物的挥发性溶剂用于该方法。在另一个实施方案中，将聚 碳酸酯聚氨酯由选自如下的溶剂而溶剂成网状：四氢呋喃(″THF″)、 二甲基乙酰胺(″DMAC″)、二甲基亚砜(″DMSO″)、二甲基甲酰胺 (″DMF″)、N-甲基-2-吡咯烷酮，也称为m-皮罗依(m-pyrol)、和它 们的混合物。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用THF溶 剂成网。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用N-甲基-2-吡 咯烷酮溶剂成网。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用强碱 化学成网。在另一个实施方案中，强碱的pH是至少约9。
在任意的这些化学成网实施方案中，可以任选洗涤网状泡沫。在 任意的这些化学成网实施方案中，可以任选干燥网状泡沫。
在一个实施方案中，可以采用燃烧成网，其中可燃性气氛，如氢 气和氧气的混合物，如由火花点燃。在另一个实施方案中，燃烧成网 在压力腔中进行。在另一个实施方案中，在引入氢气，氧气或其混合 物之前，由抽空至少约2分钟将压力腔中的压力基本降低，如到小于 约150-100毫乇。在另一个实施方案中，在引入氢气，氧气或其混合 物之前，在多于一个循环中基本降低压力腔中的压力，例如，基本降 低压力，引入非反应性气体如氩气或氮气，然后再次基本降低压力。 发生成网的温度可以由，如腔室保持的温度和/或由腔室中氢气/氧气 比例来影响。在另一个实施方案中，燃烧成网之后为退火时期。在 任意的这些燃烧成网实施方案中，可以任选洗涤网状泡沫。在任意的 这些燃烧成网实施方案中，可以任选干燥网状泡沫。
在一个实施方案中，进行网化工艺以提供有利于细胞向内生长和 增生入基质内部的弹性体基质构型。在另一个实施方案中，进行网化 工艺以提供这样的弹性体基质构型，即，该构型有利于在此所述的整 个配置用于植入的弹性体基质中的细胞向内生长和增生。
术语″配置″和它的衍生术语用于表示术语所应用于的相应结构的 布置、成形和定尺寸。因此，提及结构为用于一定目的而″配置″，则 是希望表示选择或设计相关结构或结构一部分的整体空间几何以服务 所述目的。
由牺牲模塑的网状弹性体基质
通常，用于本发明实施的，在一个实施方案中足够较好表征的合 适弹性体材料包括下述的弹性体，即，该弹性体具有或可以配制成具 有本说明书中所述所需机械性能和具有有利于生物持续性的化学，使 得它们提供适当生物持续性的合理期望值。
特别感兴趣的是例如，其化学与生物持续性性能相关的热塑性弹 性体如聚氨酯。在一个实施方案中，这样的热塑性聚氨酯弹性体包括 聚碳酸酯聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚 氨酯(即从如下物质形成的那些热塑性弹性体聚氨酯：至少一种平均包 括约2个异氰酸酯基团每个分子的异氰酸酯组分和至少一种羟基封端 烃低聚物和/或烃聚合物)、含有所谓″混合″软链段的聚氨酯、及其混 合物。混合软链段聚氨酯是本领域技术人员已知的和包括，如聚碳酸 酯-聚酯聚氨酯、聚碳酸酯-聚醚聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷聚氨酯、 聚碳酸酯-烃聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷-烃聚氨酯、聚酯-聚醚聚氨酯、 聚酯-聚硅氧烷聚氨酯、聚酯-烃聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷聚氨酯、聚醚- 烃聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷-烃聚氨酯和聚硅氧烷-烃聚氨酯。在另一个 实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体包括聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、 聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有这些混合软链段的聚氨酯、或其混 合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体包括聚碳酸酯聚氨 酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有这些混合软链段的聚氨酯、或 其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体是聚碳酸酯聚 氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体是聚 硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹 性体是聚硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性 聚氨酯弹性体包括至少一种在异氰酸酯组分中的二异氰酸酯，至少一 种扩链剂和至少一种二醇，和可以从以上详细描述的二异氰酸酯，二 官能扩链剂和二醇的任何组合形成。
在一个实施方案中，热塑性弹性体的重均分子量为约30,000-约 500,000道尔顿。在另一个实施方案中，热塑性弹性体的重均分子量 为约50,000-约250,000道尔顿。
用于实施本发明的，在一个实施方案中如在此所述合适地表征的 一些合适热塑性塑料可包括：如由Pinchuk等人在U.S.专利 No.5,741,331(和它的分案U.S.专利Nos.6,102,939和6,197,240)中公开 的具有交替仲和季碳的聚烯烃聚合物；如由Pinchuk等人在U.S.专利 申请公开No.2002/0107330 Al中公开的含有弹性体嵌段，如聚烯烃， 和热塑性嵌段，如苯乙烯的嵌段共聚物；热塑性嵌段聚醚酯、热塑性 聚二甲基硅氧烷、二嵌段聚苯乙烯聚丁二烯、三嵌段聚苯乙烯聚丁二 烯、聚(亚芳基醚砜)-聚(碳酸芳基酯)嵌段共聚物、聚丁二烯和聚异戊 二烯的二嵌段共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物(EVA)、多嵌段共 聚苯乙烯聚环氧乙烷、二嵌段共聚苯乙烯聚环氧乙烷、和三嵌段共聚 苯乙烯聚环氧乙烷，如由Penhasi在U.S.专利申请公开No.2003/0208259 Al(特别参见其中的段落[0035])中公开的那些；和含有混合软链段包括 聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯组分的聚氨酯，如由Meijs等人在U.S. 专利No.6,313,254中公开的那些；和由DiDomenico等人在U.S.专利 Nos.6,149,678，6,111,052和5,986,034中公开的那些聚氨酯。然而， Brady′550的仔细阅读指示，尤其由于它们不是热塑性的，其中公开 的含有异氰脲酸酯键的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯是不合适的。同样适用 于实施本发明的是由在此所述的根据本发明的方法合成的新颖或已知 弹性体。在另一个实施方案中，可以将非必要的治疗剂装载入用于本 发明实施的其它弹性体的适当嵌段中。
适用于实施本发明的一些市售热塑性弹性体包括以商标 BIONATE由Polymer Technology Group Inc.(Berkeley，CA)提供的 聚碳酸酯聚氨酯系列。例如，聚碳酸酯聚氨酯聚合物BIONATE80A， 55和90的非常好表征的等级可溶于THF，可加工，据报导具有良好 的机械性能，没有细胞毒性，没有诱变性，没有致癌性和是非溶血性 的。适用于实施本发明的另一种市售弹性体是购自CardioTech International，Inc.(Woburn，MA)的生物耐久医疗等级聚碳酸酯芳族聚 氨酯热塑性弹性体的CHRONOFLEXC系列。适用于实施本发明的 又另一种市售弹性体是热塑性聚氨酯弹性体的PELLETHANE系列， 特别地2363系列产品和更特别地称为81A和85A的那些产品，由The Dow Chemical Company(Midland，Mich.)提供。这些商业聚氨酯聚合 物是线性的，不是交联的聚合物。因此，它们是可溶解的，可容易分 析的和可容易表征的。
牺牲模塑方法
可以使用任何以上所述的热塑性弹性体作为可流动聚合物材料或 作为其组分进行如下牺牲模塑方法。在一个实施方案中，在牺牲模塑 方法中的可流动聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
现在参考图3中说明的制备网状生物耐久弹性体基质的牺牲模塑 方法，该方法包括制造由以外部方式连通互连内部通道渗透的牺牲模 具或底物的初始步骤70，将该内部通道成形，配置和定尺寸以确定或 模塑具有所需网状微结构构型的弹性体基质。
底物或牺牲模具可包括多个在每个粒子上多个点处以网络方式彼 此附聚，或互连的实心或中空珠粒或粒子。在另一个实施方案中，模 具可包括多个压缩在一起的蜡状粒子使得每个粒子在多个点处，例 如，对于内部粒子而言4-8个点接触它的邻近粒子，即在内部中的和 不在模具表面的那些。在另一个实施方案中，粒子是对称的，但它们 可有任何合适的形状，例如各向同性对称形状如十二面体、二十面体 或球形。在一个实施方案中，在致密化之前，粒子是球形的，每个直 径为约0.5mm-约6mm。在另一个实施方案中，模具可包括多个粒子， 该粒子包括具有水溶解度的材料例如，无机盐如氯化钠或氯化钙，或 淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、树薯淀粉或米 淀粉。
淀粉可以从，如玉米或玉蜀黍、马铃薯、小麦、木薯、树薯或米， 由本领域技术人员已知的方法获得。在一个实施方案中淀粉是淀粉的 混合物。在另一个实施方案中淀粉包含约99wt％-约70wt％支链淀粉。 在另一个实施方案中淀粉包含约80wt％支链淀粉和约20wt％直链淀 粉。合适的粒状淀粉包括改性米淀粉REMYLINE DR(购自ABR Lundberg，Malmo，瑞典)和MIKROLYS 54(购自Lyckeby Starkelse AB， 瑞典)，购自Cargill的Cerestar Food&Pharma分公司(Cedar Rapids， IA)的淀粉和改性淀粉的PHARMGEL系列，小麦淀粉ABRA Starch(ABR Foods Ltd.，Northamptonshire，UK)，和玉米淀粉HYLON VII，HYLON V，和AMIOCA(每种来自National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，NJ)。淀粉的所需粒度可以由本领域技术人员已知的 方法达到。例如，淀粉粒子可以筛分到所需的尺寸，水可用于附聚小 淀粉粒子成更大的粒子，或粘结剂可用于附聚小淀粉粒子成更大的粒 子，如在U.S.专利No.5,726,161中公开的那样。在另一个实施方案 中，可以将淀粉粒子的水溶液或悬浮液放入网状泡沫结构(″正的″)， 如从聚氨酯形成的非医疗等级商业泡沫的孔中，淀粉可以如下所述胶 凝化，可以将样品在减压下干燥和/或烘焙以除去水，和通过采用溶剂， 如用于聚氨酯泡沫的THF溶解它而除去泡沫，THF也是淀粉的非溶 剂，因此得到淀粉组合体(″负的″)，该淀粉组合体可以容易地制造成 平均直径为约开始网状泡沫结构孔直径的淀粉粒子。
任选，可以使用热和/或压力，如通过烧结或熔合互连粒子。然而， 如果在压力下在接触点存在一些构象，热量的施加可能不是必须的。 在一个实施方案中，通过烧结、通过熔合、通过使用粘合剂、由减压 的施加、或由其组合互连粒子。在一个实施方案中，通过升高它们的 温度将蜡状粒子熔合在一起。在另一个实施方案中，通过升高它们的 温度将淀粉粒子熔合在一起。在另一个实施方案中，通过曝露它们于 水分，如90％相对湿度将无机盐粒子熔合在一起。在另一个实施方案 中，通过加热淀粉水溶液或悬浮液，在一个实施方案中约2小时-约4 小时，在一个实施方案中约50℃-约100℃，在另一个实施方案中约70 ℃-约90℃将淀粉粒子熔合或胶凝化，如在U.S.专利No.6,169,048Bl 的4栏，1-7行中公开的那样。在另一个实施方案中，可以采用回弹 性粒子，条件是可以将它们从基质洗脱，例如，通过升高它们的温度 以液化它们、通过采用溶剂或溶剂共混物溶解它们，或通过升高它们 的温度和溶解它们。在一个实施方案中，模具具有显著的三维程度及 多个粒子在每个方向中延伸。在另一个实施方案中，聚合物材料包含 在互连粒子之间的空隙中。在另一个实施方案中，聚合物材料填充互 连粒子之间的空隙。
在一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物软化 温度低至少5℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含 在空隙中的聚合物软化温度低至少10℃的材料。在另一个实施方案 中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物软化温度低至少20℃的材 料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物维 卡软化温度低至少5℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点 比包含在空隙中的聚合物维卡软化温度低至少10℃的材料。在另一个 实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物维卡软化温度低 至少20℃的材料。例如，模具的粒子可以是烃蜡。在另一个实施方案 中，可能将除去的粒子材料在熔融之后回收和再成形为粒子再使用。
在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在水中溶解盐除去的无 机盐。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在淀粉用溶剂中溶解 淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在水中 溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过含 水碱，如含水NaOH中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中， 粒子包括可以通过在约1-5M含水NaOH，在另一个实施方案中约 2.5-3M NaOH，在另一个实施方案中约2.5M NaOH中溶解淀粉而除 去的淀粉。在另一个实施方案中，含水碱进一步包括硫酸钠。在另一 个实施方案中，粒子包括可以由酶的酶作用而除去的淀粉，如本领域 技术人员已知的。例如，酶可以是α-淀粉酶(E.C.3.2.1.1)、支链淀粉酶 (E.C.3.2.1.41)、异淀粉酶(E.C.3.2.1.68)、淀粉葡糖苷酶(E.C.3.2.1.3)，有 时称为葡糖淀粉酶等、及其混合物。这样的酶公开于，如U.S.专利 No.6,569,653Bl和U.S.专利No.6,448,049 B1的1栏，50行到2栏，14 行。合适的α-淀粉酶包括TERMAMYL 120L S，L和LS类型(Novo Nordisk Bioindustries S.A.，Nanterre，法国)，SPEZYME AA和 AAL(Genencor，Delft，荷兰)，和NERVANASE和G-ZYME G995(Rhodia，Cheshire，UK)；合适的支链淀粉酶包括AMBAZYME P20(Rhodia)，PROMOZYME 200L(Novo Nordisk)，和OPTIMAX L300(Genencor)；和合适的淀粉葡糖苷酶包括OPTIDEX L300和 OPTIMAX 7525(Genencor)，AMG 300L(Novo Nordisk)，和在U.S.专 利No.6,569,653 B 1的5栏，7-19行列举的其它酶。
在其中底物是疏水性的实施方案中，可以向它给予两亲涂料以当 它定形时在弹性体表面诱导亲水性。例如可以将烃蜡粒子采用洗涤 剂，卵磷脂，官能化硅氧烷等涂敷。
在一个实施方案中，底物包括两个相：底物材料相和空间相。底 物材料相包括一个与下一个连续互连的底物粒子的三维延伸网络，它 点缀也一个与另一个连续互连的间隙空间的三维延伸网络并且它由聚 合物材料填充，以提供构成多孔弹性体基质的单一结构基质。
底物确定构成最终产物网状弹性体基质中孔的空间。
在下一步骤，步骤72中，方法包括向模具加入可流动聚合物材料 或采用后者浸渍底物。可流动聚合物材料可以是聚合物溶液、乳液、 微乳液、悬浮液、分散体、液体聚合物、或聚合物熔体。例如，可流 动聚合物材料可包括聚合物在挥发性有机溶剂，例如THF中，的溶 液。
在一个实施方案中，聚合物材料可包括热塑性弹性体和可流动聚 合物材料可包括该热塑性弹性体的溶液。在另一个实施方案中，聚合 物材料可包括在此所述的生物耐久热塑性弹性体，和可流动聚合物材 料可包括该生物耐久热塑性弹性体的溶液。在另一个实施方案中，聚 合物材料可包括溶剂溶解性生物耐久热塑性弹性体和可流动聚合物材 料可包括该溶剂溶解性生物耐久热塑性弹性体的溶液。然后可以除去 溶剂或允许溶剂蒸发以固化聚合物材料。合适的弹性体包括聚氨酯弹 性体的BIONATE系列。其它是在此所述的或本领域技术人员已知 的或显然的。
在一个实施方案中，溶剂是生物相容性的和足够挥发性的以容易 除去。一种合适的溶剂，当然依赖于聚合物的溶解度，是THF。其它 合适的溶剂包括DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2-吡咯烷酮。另外， 可以使用溶剂混合物，如THF、DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2- 吡咯烷酮中至少两种的混合物。另外合适的溶剂是本领域技术人员已 知的。
牺牲模塑方法进一步包括固化聚合物材料，步骤74，它可以采用 任何所需的方式进行例如，由溶剂交换或由蒸发除去溶剂，任选由真 空协助和/或加热到低于聚合物或底物材料软化温度的温度。如果足够 挥发性的，可以允许溶剂蒸发出，如过夜。从步骤74得到的产物是 包括散布的聚合物材料和底物的固体配合物。
例如，通过熔融、溶解、升华或酶作用除去而除去底物的步骤76 得到网状弹性体基质78。在一个实施方案中，基质包括每个由一个除 去的粒子确定的互连泡孔。大多数或许多泡孔是开壁的以提供具有良 好流体渗透率的基质78。在另一个实施方案中，可以将基质78成网 0状以提供网状基质。在另一个实施方案中，对于血管内应用，基质是 完全网状的及如果存在的话，具有较少的残余泡孔壁。
在以上讨论的牺牲模塑方法的许多实施方案中，不需要采用单独 网化工艺步骤生产的弹性体基质10的结构，在一个实施方案中， 是″网状″或″至少部分网状″的结构，即至少约50％的泡孔壁不存在。 在其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质 10的结构是″进一步网状″的结构，即至少约65％的泡孔壁不存在。 在其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质 10的结构是″基本网状″的结构，即至少约80％的泡孔壁不存在。在 其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质10 的结构是″完全网状″的结构，即至少约90％的泡孔壁不存在。然而， 在另一个实施方案中，非必要的成网步骤可以在由在此所述的任何方 法制备的基质上进行，以开启更小的孔和消除至少一些残余的泡孔 壁。例如，如果，在特定的实施方案中，聚合物溶液的粘度限制聚合 物溶液可渗透粒子80之间一些更小槽道的程度，那末可以限制粒子 的烧结或熔合，和得到的″窗″或泡孔壁可以任选由成网进行爆裂，如 以下所述。
任选，可以将来自牺牲模塑方法的弹性体基质10退火用于结构 稳定和/或增加它的结晶度和/或增加它的结晶熔点。例示的退火条件 包括加热弹性体基质到约35℃-约150℃的温度和保持弹性体基质在该 温度范围中约2小时-约24小时。
进一步在实施例1-5中描述牺牲模塑方法。
双损失蜡方法
本发明也提供，为简便起见和非限制性地，认为是所谓″双损失 蜡方法″的方法，该方法用于生产网状生物耐久弹性体基质10。作为 此方法的简要、非限制性总结，获得所需产物形状的模板和采用第一 涂料涂敷。除去模板和然后将涂层采用最终聚合物材料的第二涂料涂 敷。当除去第一涂料时，保留从最终聚合物材料制备的所需产物。由 于两种材料，模板和第一涂料每种在单独的工艺步骤中除去，这样的 方法称为所谓的″双损失蜡方法″，尽管模板和第一涂料两者都不必须 包括蜡。例如，第一涂料可以从淀粉，如先前所述的那些，通过沉积 淀粉水溶液或含水悬浮液到模板上或到模板中，然后进行先前所述的 淀粉胶凝化步骤，任选随后脱除水。
所需的模板应当是商业网状交联泡沫，如不生物耐久聚氨酯。然 而，这会是不切实际的，由于如果将这样的交联泡沫直接涂敷，例如 采用可流动的热塑性弹性体如来自上述BIONATE或 CHRONOFLEX产品系列的一种，那末交联的网状模板，是交联的， 不能容易地除去；还由于如果要尝试交联泡沫模板的强酸性或苛性碱 萃取，因此破坏性转化它成溶液，那末这样的萃取也可溶解或破坏热 塑性弹性体涂层。本发明的一个实施方案使用中间损失蜡涂敷解决此 问题。在此所谓的双损失蜡方法实施方案中，将泡沫模板，如可以是 不生物耐久的网状聚氨酯泡沫，首先采用可流动抵抗性材料，如溶液 涂敷，该溶液包括耐由要用于泡沫模板溶解的强热酸或碱侵袭的材料 或抵抗性材料的液体形式。例如，第一涂料的抵抗性材料可包括溶剂 溶解性但酸或碱不溶性热塑性聚合物或蜡。然后，除去泡沫模板，如 由采用热酸或碱的提取，留下壳状抵抗性材料结构，然后将该抵抗性 材料结构采用作为第二涂料的可流动聚合物材料如所需实心相12的 可流动形式，如生物耐久聚氨酯在溶剂中的溶液涂敷。抵抗性第一涂 料材料的脱除，例如由溶剂萃取，熔融出或升华掉蜡进行，得到网状 生物耐久聚氨酯弹性体基质。此方法的例子简要说明于图5。
可以使用任何上述热塑性弹性体作为可流动弹性体聚合物材料或 作为其组分进行如下双损失蜡方法。在一个实施方案中，在双损失蜡 方法中的可流动弹性体聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
参考图5，说明的双损失蜡方法包括采用从热塑性塑料或蜡的熔 体或溶液施加的，溶剂溶解性、可容易熔融的或升华的热塑性塑料或 蜡，如聚苯乙烯、聚氯乙烯、石蜡等涂敷例如，由聚氨酯CREST FOAMTM等级S-20(购自Crest Foam，Inc.，Moonachie，NJ)形成的网 状泡沫模板的初始步骤90。如图5所示，如步骤90的涂敷泡沫产物 的圆柱形支柱截面92的横截面视图包括在泡沫模板芯96周围的蜡环 94。
在下一步骤，步骤98中，除去任何溶剂，如由干燥，和曝露涂敷 网状泡沫模板的聚氨酯芯材料表面，如由切割。
在步骤100中，除去聚氨酯泡沫模板，如通过使用热酸或碱溶解 它，以得到网状泡沫芯的蜡铸件。如图5所示，诸如铸件的圆筒形支 柱截面102的横截面视图包括蜡的中空环94。
下一个工艺步骤，步骤102包括采用可流动弹性体聚合物材料， 例如生物耐久聚氨酯弹性体，如一种以商标CHRONOFLEX和 BIONATE提供的等级的溶液或熔体涂敷蜡铸件。如步骤102的弹性 体涂敷蜡铸件产物的圆筒形支柱截面104的横截面视图包括在包括蜡 环94的芯周围的生物耐久弹性体环106。然后固化可流动弹性体聚合 物材料，如通过除去溶液的溶剂或冷却聚合物熔体。
下一步骤，步骤108包括曝露热塑性塑料或蜡，如通过切割弹性 体聚合物基质。
在步骤110中，除去热塑性塑料或蜡，如通过熔融、溶解或升华 掉铸件，以得到弹性体聚合物材料基质，该基质显示，诸如圆筒形支 柱截面的横截面视图为环112。
由冷冻干燥的网状弹性体基质
在一个实施方案中，可以通过冷冻干燥可流动聚合物材料制备本 发明的生物耐久网状弹性体基质。在另一个实施方案中，聚合物材料 包括溶剂溶解性生物耐久弹性体在溶剂中的溶液。将可流动聚合物材 料经受冷冻干燥方法，该方法包括固化可流动聚合物材料以形成固 体，如通过冷却溶液，然后除去非聚合物材料，如通过从固体在减压 下升华溶剂，以提供至少部分网状的弹性体基质。至少部分网状弹性 体基质的密度小于开始聚合物材料的密度。在另一个实施方案中，基 本但不必须完全固化生物耐久弹性体在溶剂中的溶液，然后将溶剂从 该材料升华以提供至少部分网状弹性体基质。通过选择适当的溶剂或 溶剂混合物以溶解聚合物，由搅拌和/或热量的施加协助，可以由合适 的混合方法获得适合于进行冷冻干燥的均匀溶液。在另一个实施方案 中，溶液冷却到的温度低于溶液的凝固温度。在另一个实施方案中， 溶液冷却到的温度大于固体的表现玻璃化转变温度和低于溶液的凝固 温度。
不由任何特定的理论约束，认为，在冷冻干燥期间，聚合物溶液 以受控方式分离成或者两个不同的相，如一个连续的相，即溶剂，和 分散在连续相中的另一个相，或者分离成两个双连续相。在每种情况 下，溶剂相的随后脱除导致具有孔径范围或分布的多孔结构。这些孔 通常是互连的。它们的形状，大小和取向以常规方式依赖于溶液的性 能和冷冻干燥加工条件。例如，冷冻干燥产物具有的孔径范围，可以 采用本领域技术人员已知的方式通过改变，如凝固温度，凝固速率， 成核密度，聚合物浓度，聚合物分子量，和溶剂类型而改变尺寸。
适用于实施本发明冷冻干燥的一些市售热塑性弹性体包括但不限 于以上讨论的关于由牺牲模塑方法获得网状弹性体基质的那些。另 外，在另一个实施方案中，可以使用如由Meijs等人在U.S.专利 No.6,313,254中公开的，含有包括聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯组 分的混合软链段的聚氨酯热塑性弹性体。
用于实施本发明冷冻干燥的溶剂包括但不限于THF、DMAC、 DMSO、DMF、环己烷、乙醇、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、和它们 的混合物。通常，在一个实施方案中，依赖于聚合物在溶剂中的溶解 度和弹性体网状基质的最终所需性能，溶液中聚合物的数量为溶液的 0.5wt％-约30wt％。在另一个实施方案中，溶液中聚合物的数量为按 重量计溶液的0.5％-约15％。
另外，添加剂可以在聚合物-溶剂溶液中存在，如缓冲剂。在一个 实施方案中，添加剂不与聚合物或溶剂反应。在另一个实施方案中， 添加剂是促进组织再生或再生长的固体材料、缓冲剂、增强材料、孔 隙率改进剂或医药活性剂。
在另一个实施方案中，聚合物溶液可包括由溶液引入的各种插入 物，如膜、板、泡沫、稀松布、织造、非织造、针织或编织纺织品结 构，或含有不平滑表面的植入物。在另一个实施方案中，溶液可以与 结构插入物如矫形外科、泌尿外科或血管植入物结合而制备。在另一 个实施方案中，这些插入物包括至少一种生物相容性材料和可具有非 吸收性和/或吸收性方面的性能。
在凝固步骤期间锁入和在除去溶剂之后剩余网状弹性体基质中存 在的孔形态的类型是如下因素的函数：如溶液热力学，凝固速率和溶 液冷却到的温度，聚合物在溶液中的浓度和成核类型，如均质或非均 质的。在一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-80℃。 在另一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-70℃。在 另一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-40℃。在一 个实施方案中，冷冻干燥器包括在其上放置聚合物溶液的架子和将架 子冷却到约-80℃。在另一个实施方案中，将架子冷却到约-70℃。在 另一个实施方案中，将架子冷却到约-40℃。以凝固聚合物溶液的冷却 速率可以为约0.2℃/min-约2.5℃/min。
在冷冻干燥工艺开始时，将聚合物溶液放入模具和将模具放入冷 冻干燥器。模具的壁在冷冻干燥器中经历冷却，如当它们接触冷冻-干 燥器架子时。在所需的冷却速率下降低冷冻干燥器的温度直到达到最 终的冷却温度。例如，在将模具放置在冷却架子上的冷冻干燥器中， 传热前端从冷冻干燥器架子通过模具壁向上移动入聚合物溶液。此前 端前进的速率影响凝固结构的成核和取向。此速率依赖于，如冷却速 率和模具的热传导率。当溶液的温度低于溶剂的胶凝化和/或凝固点 时，溶液可相分离成两个不同的相或相分离成两个双连续相，如先前 讨论的那样。相分离体系的形态锁定在冷冻干燥工艺的凝固步骤期间 的状态。在曝露凝固的材料于减压时，孔的产生由溶剂的升华开始。
不由任何特定的理论约束，通常，认为，聚合物在溶液中的较高 浓度，较高粘度(可归于聚合物的较高浓度或较高分子量)或较高冷却 速率导致较小的孔径，而认为聚合物在溶液中的较低浓度，较低的粘 度(可归于聚合物的较低浓度或较低分子量)或较缓慢冷却速率导致冷 冻干燥产物中的较大孔径。
冷冻干燥工艺进一步描述于实施例18。
赋予内孔特征
在孔20内，弹性体基质10可任选，具有除上述空隙或气体填充 体积以外的特征。在一个实施方案中，弹性体基质10可具有在此称 为″内孔″特征的特征，即位于″孔内″的弹性体基质10的特征。在一 个实施方案中，孔20的内表面可以″内多孔地涂敷″，即涂敷或处理 以向那些表面赋予所需特性，如亲水性，的程度。涂敷或处理介质可 具有运输或键合到活化成分的另外能力，该成分然后优选输送到孔 20。在一个实施方案中，此涂敷介质或处理可用于促进材料对内部孔 表面的共价键合例如，如在共同未决申请中所述的那样。在另一个实 施方案中，涂料包括可生物降解聚合物和无机组分，如羟磷灰石。亲 水性处理可以由对制造的网状弹性体基质10进行化学或辐射处理来 实施，在弹性体定形期间通过曝露弹性体于亲水性，如含水，环境， 或由本领域技术人员已知的其它措施进行。
此外，一种或多种涂料，可以通过在液体涂料溶液中或在熔体状 态下在适于允许生物相容聚合物膜形成的条件下，与成膜生物相容性 聚合物接触而内多孔地施加。在一个实施方案中，用于这样涂料的聚 合物是具有足够高分子量而不为蜡状或粘性的成膜生物相容性聚合 物。聚合物应当也粘合到实心相12。在另一个实施方案中，粘合强度 使得在网状弹性体基质10的处理或配置期间聚合物膜不爆裂或移动。
合适的生物相容性聚合物包括聚酰胺、聚烯烃(如聚丙烯，聚乙烯)、 不可吸收的聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、和生物吸收脂族聚酯(如 乳酸，乙醇酸，丙交酯，乙交酯，对二噁烷酮，碳酸亚丙酯，ε-己内酯 的均聚物和共聚物及其共混物)。另外，生物相容性聚合物包括成膜生 物吸收性聚合物；这些包括脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚 草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、包括含有酰 氨基的聚氧杂酸酯的聚氧杂酸酯、聚酰氨基酯、聚酸酐、聚磷腈、生 物分子和其混物。对于本发明的目的而言，脂族聚酯包括如下物质的 聚合物和共聚物：丙交酯(它包括乳酸d-，1-和中位丙交酯)、6-己内酯、 乙交酯(包括乙醇酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二噁烷酮、碳酸 亚丙酯(和它的烷基衍生物)、1，4-二氧杂环庚-2-酮、1，5-二氧杂环庚-2- 酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮和其共混物。
生物相容性聚合物进一步包括具有相对低慢性的组织响应的成膜 生物耐久聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚 环氧烷烃(如聚环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮， 以及水凝胶，如从交联聚乙烯基吡咯烷酮和聚酯形成的那些。其它聚 合物，当然，也可以用作生物相容性聚合物，条件是它们可以溶解， 固化或聚合。这样的聚合物和共聚物包括聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α- 烯烃共聚物；丙烯酸类聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物；卤乙烯 聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；聚 偏二卤乙烯如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯基酮； 聚乙烯基芳族化合物如聚苯乙烯；聚乙烯基酯如聚醋酸乙烯酯；乙烯 基单体彼此的和与α-烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；丙烯腈-苯乙烯共聚物；ABS树脂；聚酰胺， 如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺； 聚醚；环氧树脂；聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素薄膜； 纤维素和它的衍生物如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、 丙酸纤维素和纤维素醚(如羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；和其混合 物。对于本发明的目的，聚酰胺包括如下通式的聚酰胺：
-N(H)-(CH2)n-C(O)-和-N(H)-(CH2)x-N(H)-C(O)-(CH2)y-C(O)-，
其中n是约4-约13的整数；x是约4-约12的整数；和y是约4- 约16的整数。当然理解以上的材料列举是说明性的但不限制性的。
从网状弹性体基质10制备的器具通常由采用聚合物，任选包括医 药活性剂，如治疗剂或药物的简单浸渍或喷涂而涂敷。在一个实施方 案中，涂料是溶液和在涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约40wt％。 在另一个实施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约 20wt％。在另一个实施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是约1％- 约10wt％。
尤其考虑合适平衡粘度，聚合物的沉积水平，湿润速率和溶剂的 蒸发速率，选择用于涂料溶液的溶剂或溶剂共混物，以合适地涂敷实 心相12，如本领域技术人员已知的那样。在一个实施方案中，选择溶 剂使得聚合物可溶于溶剂。在另一个实施方案中，基本完全从涂料除 去溶剂。在另一个实施方案中，溶剂是非毒性的，非致癌的和环境良 性的。混合溶剂体系对于控制粘度和蒸发速率可能是有利的。在所有 情况下，溶剂不应当与涂料聚合物反应。溶剂包括但不限于：丙酮、 N-甲基吡咯烷酮(″NMP″)、DMSO、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，2- 三氯乙烷(″TCE″)、各种氟利昂、二噁烷、乙酸乙酯、THF、DMF、 DMAC、和它们的混合物。
在另一个实施方案中，成膜涂料聚合物是熔融的热塑性聚合物， 进入弹性体基质10的孔20和，在冷却或固化时，在弹性体基质10 的至少一部分固体材料12上形成涂层。在另一个实施方案中，热塑 性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度大于约60℃。在另一个实施 方案中，热塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度大于约90℃。 在另一个实施方案中，热塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度 大于约120℃。
在以下更详细描述的本发明进一步实施方案中，弹性体基质10的 一些或所有孔20由细胞向内生长促进剂涂敷或填充。在另一个实施 方案中，促进剂可以是发泡的。在另一个实施方案中，促进剂可以存 在为膜。促进剂可以是生物降解材料以促进弹性体基质10体内细胞 侵入。促进剂包括可以在人体中酶降解的天然材料或在人体中水解不 稳定的，如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性硬蛋白、玻璃酸和可 吸收的生物相容性多糖，如壳聚糖、淀粉、脂肪酸(和其酯)、葡萄糖- 聚糖和玻璃酸。在一些实施方案中，将弹性体基质10的孔表面涂敷 或浸渍，如在先前部分中所述但由促进剂替代生物相容性聚合物或加 入促进剂到生物相容性聚合物中，以促进细胞向内生长和增生。
在一个实施方案中，进行涂敷或浸渍工艺以保证产物″复合弹性 体可植入器具″，即在此使用的网状弹性体基质和涂料，在压缩之后 保持足够的回弹性，使得它可以是输送器具输送的，如导管、注射器 或内窥镜输送的。这样复合弹性体可植入器具的一些实施方案现在参 考胶原，通过非限制性例子进行描述，能够理解可以采用其它材料代 替胶原，如上所述。
本发明的一个实施方案是制备复合弹性体可植入器具的方法，该 方法包括：
a)浸润含水胶原浆料入网状多孔弹性体如弹性体基质10的孔，所 述弹性体是任选生物耐久弹性体产物；和
b)除去水，任选通过冷冻干燥以提供胶原涂料，其中胶原涂料任 选在网状多孔弹性体的至少一部分孔表面上包括孔的互连网络。
通过如采用压力强制含水胶原浆料、悬浮液或溶液进入弹性体基 质的孔而浸润胶原。胶原可以是类型I、II或III或其混合物。在一个 实施方案中，胶原类型包括至少90％胶原I。胶原的浓度是约0.3％- 约2.0wt％和在冷冻干燥时将浆料、悬浮液或溶液的pH调节到约2.6- 约5.0。或者，可以通过浸渍弹性体基质入胶原浆料而浸润胶原。
与未涂敷的网状弹性体相比，复合弹性体可植入器具可具有体积 轻微降低的空隙相14。在一个实施方案中，复合弹性体可植入器具保 持良好的流体渗透率和足够的孔隙率用于成纤维细胞或其它细胞的向 内生长和增生。
任选，可以交联冷冻干燥的胶原以控制胶原涂料的体内酶降解速 率和控制胶原涂料粘合到弹性体基质10的能力。不由任何特定的理 论约束，认为，当植入复合弹性体可植入器具时，与未涂敷的基质相 比，对胶原具有高亲合力的组织形成剂，如成纤维细胞，将更容易侵 入胶原浸渍的弹性体基质10。进一步认为，再次不由任何特定的理论 约束，当胶原酶降解时，新组织侵入和填充由降解胶原留下的空隙同 时也浸润和填充弹性体基质10中的其它可利用空间。认为，这样的 胶原涂敷或浸渍弹性体基质10，不由任何特定的理论约束，另外对于 由在弹性体基质10的孔20中的胶原的增强效果提供的结构整体性是 有利的，它可向弹性体基质10的各种构型赋予更大的刚性和结构稳 定性。
胶原涂敷复合弹性体可植入器具和从其形成的套管的制备方法 以下通过例子在实施例10和11中描述。其它方法对本领域技术人员 是显然的。
涂敷的可植入器具
在一些应用中，由于不可再达到在表面以下的孔内部表面区域， 从弹性体基质10制备的器具可具有涂敷或熔合的表面以呈现更小的 最外表面积。不由任何特定的理论约束，认为，此降低的表面积提供 通过输送器具内部长而扭曲的槽道的更可预测的和更容易的输送和运 输，和通过由关于血管畸形，如动脉瘤、动脉静脉机能障碍、动脉栓 塞形成或其它血管异常治疗的经皮的，最小侵入性过程引入的输送器 具内部的长而扭曲的槽道的运输。另外，认为弹性体基质10的此增 加的表面积和硬度，不由任何特定的理论约束，诱发更快速的炎性应 答，活化凝血级联放大的开始，诱导内膜增生，刺激内皮细胞迁移和 再狭窄的较早开始。表面涂敷或熔合改变″表面的孔隙率″，即至少部 分降低对表面开启的孔的百分比，或在界限中，完全阻塞涂敷或熔合 表面，即非多孔表面的孔，由于它在涂敷或熔合表面上基本不含有剩 余的孔。然而，表面涂敷或熔合仍然允许弹性体基质10的内部互连 多孔结构以内部方式和在其它非涂敷或非熔合表面上保持开启；例 如，不在表面的一部分涂敷或熔合孔与其它孔保持互连，和那些剩余 的开放表面可促进细胞向内生长和增生。在一个实施方案中，涂敷和 未涂敷表面是彼此正交的。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面 彼此处于斜角下。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面是相邻的。 在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面是不相邻的。在另一个实施 方案中，涂敷和未涂敷表面彼此接触。在另一个实施方案中，涂敷和 未涂敷表面彼此不接触。
在其它应用中，可以涂敷，熔合或熔融从网状弹性体基质10制备 的可植入器具的一个或多个表面以改进它到连接机构，如锚或缝合线 的连接效率，使得连接机构不撕裂开或不从可植入器具脱出。不由任 何特定的理论约束，认为，如上所述，通过提供更少的空隙和更大的 阻力，在可植入器具上产生另外的接触固定表面，来抑制撕裂开或脱 出。
可以采用几种不同的方式带来弹性体基质10外层的熔合和/或选 择性熔融。在一个实施方案中，用于切割弹性体基质10的块到制备 最终可植入器具大小和形状的刀或刀口可以加热到高的温度例如，如 在实施例7中所述。在另一个实施方案中，通过使用激光切割设备， 从弹性体基质10的更大块切割所需形状和大小的器具，和，在该方 法中，熔融与激光束接触的表面。在另一个实施方案中，冷激光切割 设备用于切割所需形状和大小的器具。在又另一个实施方案中，加热 的模具可用于由热压缩的方法向器具赋予所需的大小和形状。从更大 块切割的，尺寸轻微过大的弹性体基质10可以放入加热的模具。将 模具在切割件上方关闭以降低后者的整体尺寸到所需的大小和形状和 熔合与加热模具接触的那些表面例如，如在实施例8中所述。在每个 上述实施方案中，在一个实施方案中用于成形和定尺寸的加工温度大 于约15℃。在另一个实施方案中，用于成形和定尺寸的加工温度大于 约100℃。在另一个实施方案中，用于成形和定尺寸的加工温度大于 约130℃。在另一个实施方案中，通过在最外部表面的熔合期间覆盖 未熔合的最外部表面的层和/或部分，保护它们不受曝露。
在外部表面上的涂料可以从生物相容性聚合物制备，它可包括生 物降解和非生物降解聚合物两者。合适的生物相容性聚合物包括在先 前部分中公开的那些生物相容性聚合物。当然理解材料的列举是说明 性的但不是限制性的。在一个实施方案中，通过施加可吸收的聚合物 熔体涂料到成形的弹性体基质上关闭表面孔。弹性体基质和涂料一起 形成器具。在另一个实施方案中，表面孔由如下方式关闭：通过施加 可吸收的聚合物溶液涂料到成形的弹性体基质上以形成器具。在另一 个实施方案中，结合在一起的涂料和弹性体基质占据比单独未涂敷弹 性体基质大的体积。
弹性体基质10上的涂料可以由，如浸渍或喷涂包括与医药活性剂 混合的一种或多种聚合物的涂料溶液而施加。在一个实施方案中，涂 料溶液中的聚合物含量是约1％-约40wt％。在另一个实施方案中，涂 料溶液中的聚合物含量是约1％-约20wt％。在另一个实施方案中，涂 料溶液中的聚合物含量是约1％-约10wt％。在另一个实施方案中，保 护未溶液涂敷的最外部表面的层和/或部分不受曝露，其方法包括：在 最外部表面的溶液涂敷期间覆盖它们。如根据在先前部分中(即在″赋 予内孔特征″部分中)所讨论的内容，选择用于涂料溶液的溶剂或溶剂 共混物。
在一个实施方案中，弹性体基质10上的涂料可以由如下方式施 加：熔融成膜涂料聚合物和由浸涂施加熔融的聚合物到弹性体基质 10，例如，如在实施例9中所述。在另一个实施方案中，弹性体基质 10上的涂料可以由如下方式施加：熔融成膜涂料聚合物和在诸如挤出 或共挤出的方法中，通过模头施加熔融的聚合物到由弹性体基质10 形成的心轴上作为熔融聚合物的薄层。在任一个这些实施方案中，熔 融的聚合物涂敷最外部表面和桥接或堵塞该表面的孔，但不渗透入内 部到任何显著的深度。不由任何特定的理论约束，认为这是由于熔融 聚合物的高粘度。因此，保持从最外部表面除去的弹性体基质部分的， 和不与熔融聚合物接触的最外部弹性体基质表面部分的网状特性。在 冷却和固化时，熔融的聚合物在弹性体基质10上形成固体涂料层。 在一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温度是至少约60 ℃。在另一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温度是至少 大于约90℃。在另一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温 度是至少大于约120℃。在另一个实施方案中，保护未熔体涂敷的最 外部表面的层和/或部分不受曝露，其方法包括：在最外部表面的熔体 涂敷期间覆盖它们。
本发明的另一个实施方案采用胶原涂敷的复合弹性体可植入器 具，如上所述，配置为在可植入器具周围延伸的套管。胶原基质套管 可以植入在血管畸形部位，或者邻近或者接触该部位。这样布置，胶 原基质套管可用于帮助保持弹性体基质10，促进组织密封的形成和有 助于防止泄漏。在一个实施方案中，通过提高成纤维细胞到胶原的连 接，胶原在弹性体基质10中的存在可提高细胞向内生长和增生和改 进机械稳定性。胶原的存在可刺激弹性体基质10的互连孔的更早和/ 或更完全浸润。
医药活性剂输送
在另一个实施方案中，用于涂敷网状弹性体基质10的成膜聚合物 可提供医药活性剂，例如，药物，输送和/或受控释放的载体，如在共 同未决申请中所述。在另一个实施方案中，将医药活性剂与弹性体基 质10的涂料混合，共价键合到弹性体基质10的涂料和/或吸附入弹性 体基质10的涂料中或吸附到其中，以提供药物组合物。在另一个实 施方案中，用于形成泡沫的组分、聚合物和/或共混物包括医药活性剂。 为形成这些泡沫，将先前所述的组分，聚合物和/或共混物在形成泡沫 之前与医药活性剂混合或在它形成之后将医药活性剂装载入泡沫。
在一个实施方案中，涂料聚合物和医药活性剂含有共同的溶剂。 这可提供是溶液的涂料。在另一个实施方案中，医药活性剂可以在涂 料聚合物在溶剂中的溶液中存在为固体分散体。
包括医药活性剂的网状弹性体基质10可以由如下方式配制：通过 将一种或多种医药活性剂与用于制备泡沫的聚合物，与溶剂或与聚合 物-溶剂混合物混合和发泡。或者，在一个实施方案中，使用药用载体 将医药活性剂涂敷到泡沫上。如果采用熔体涂敷，然后，在另一个实 施方案中，医药活性剂经得起熔体加工温度而没有它效率的显著减 少。
包括医药活性剂的配制剂可以由如下方式制备：混合，共价键合 和/或吸附一种或多种医药活性剂与网状弹性体基质10的涂料或将医 药活性剂引入另外的疏水性或亲水性涂料。医药活性剂可以存在为液 体，细分的固体或另一种适当的物理形式。典型地，但任选，基质可 包括一种或多种常规添加剂，如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。
在另一个实施方案中，顶部涂层可以应用于医药活性剂的延迟释 放。在另一个实施方案中，顶部涂层可以用作第二医药活性剂输送的 基质。包括快速和缓慢水解聚合物的各自层的层状涂料可用于进行医 药活性剂的分级段释放或控制放入不同层的不同医药活性剂的释放。 聚合物共混物也可用于控制不同医药活性剂的释放速率或提供涂层特 性(如弹性，韧性)和药物输送特性(如释放情况)的所需平衡。具有不同 溶剂溶解度的聚合物可用于建立不同的聚合物层，该聚合物层可用于 输送不同的医药活性剂或控制医药活性剂的释放情况。
医药活性剂的存在数量依赖于采用的特定医药活性剂和治疗的医 疗疾病。在一个实施方案中，医药活性剂以有效量存在。在另一个实 施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约0.01％-约60％。在 另一个实施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约0.01％-约 40％。在另一个实施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约 0.1％-约20％。
许多不同的医药活性剂可以与网状弹性体基质组合使用。通常， 可以通过本发明药物组合物给药的医药活性剂非限制性地包括，任何 治疗剂或医药活性剂(包括但不限于核酸，蛋白质，脂质，和碳水化合 物)，它们具有施加到植入部位或通过本发明药物组合物给药的所需生 理学特性。治疗剂非限制性地包括抗感染药如抗生素和抗病毒剂；化 疗剂(如抗癌剂)；抗排斥剂；镇痛药和镇痛药组合；抗炎剂；激素如 类固醇；生长因子(包括但不限于细胞因子，化学增活素，和白细胞介素) 和其它天然衍生或遗传工程蛋白质、多糖、糖蛋白和脂蛋白质。这些 生长因子描述于骨形成和修复的细胞和分子基础，Vicki Rosen和R. Scott Thies，出版社R.G.Landes Company，在此引入作为参考。另外 的治疗剂包括凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、纤溶剂、 血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生 物剂、抗生素、表面糖蛋白受体的抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂 物质、微导管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重塑抑制剂、反 义核苷酸、抗代谢产物、抗增殖剂、抗癌化疗剂、抗炎甾类、非类固 醇类抗炎剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺促效 药、放射治疗剂、肽、蛋白质、酶、细胞外基质组分、血管紧张素转 换酶(ACE)抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧剂、抗聚合酶、抗 病毒剂、光动力治疗剂和基因治疗剂。
另外，各种蛋白质(包括短链肽)、生长剂、趋化剂、生长因子受 体或陶瓷粒子可以在加工期间加入到泡沫中，吸附到表面上或在制备 泡沫之后反填充入泡沫中。例如，在一个实施方案中，泡沫的孔可以 部分或完全由生物相容性可再吸收合成聚合物或生物聚合物(如胶原或 弹性蛋白)、生物相容性陶瓷材料(如羟磷灰石)、和其组合填充，和可 任选包含促进通过器具的组织生长的材料。这样的组织生长材料包括 但不限于自体移植物、同种异体移植物或异种嫁接骨、骨髓和形态蛋 白质。生物聚合物也可用作传导或趋向材料，或用作生长因子的输送 载体。例子包括重组胶原、动物衍生的胶原、弹性蛋白和玻璃酸。医 药活性涂料或表面处理剂也可以在材料表面上存在。例如，生物活性 肽序列(RGD’s)可以连接到表面以促进蛋白质吸收和随后的细胞组织 连接。
生物活性分子非限制性地包括蛋白质、胶原(包括类型IV和 XVIII)、纤维状胶原(包括类型I，II，III，V，XI)、FACIT胶原(类型IX，XII， XIV)、其它胶原(类型VI，VII，XIII)、短链胶原(类型VIII，X)、弹性 硬蛋白、接触蛋白-1、肌原纤维蛋白、纤连蛋白、纤维素蛋白、纤维 蛋白原、纤维蛋白聚糖、纤调蛋白、fibulin、磷脂酰肌醇聚糖、玻连 蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、母蛋白、基底膜蛋白多糖、肝素、硫酸 乙酰肝素蛋白多糖、核心蛋白多糖、中间丝相关蛋白、角质素、多配 体聚糖、集聚蛋白、整连蛋白、聚集蛋白聚糖、双糖链蛋白多糖、骨 唾液蛋白、软骨基质蛋白质、Cat-301蛋白多糖、CD44、胆硷酯酶、 HB-GAM、透明质烷、透明质烷结合蛋白质、粘蛋白、骨桥蛋白、纤 溶酶原、纤溶酶原活化因子抑制剂、限制素、丝甘蛋白聚糖、生腱蛋 白、凝血酶致敏蛋白、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤酶原激活 剂、多功能聚糖、遗传性假性血友病因子、葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、 壳聚糖、聚交酯(polyactide)-乙交酯、藻酸盐、茁霉多糖、明胶和白 蛋白。
另外的生物活性分子非限制性地包括细胞粘着分子和基质细胞蛋 白质，包括免疫球蛋白(Ig；包括单克隆和多克隆抗体)、钙粘着蛋白、 整连蛋白、选择蛋白、和H-CAM超家族。例子非限制性地包括 AMOG、CD2、CD4、CD8、C-CAM(CELL-CAM 105)、细胞表面半 乳糖基转移酶、连接蛋白、桥粒糖蛋白、桥粒核心糖蛋白、成束蛋白、 F1l、GPIb-IX配合物、细胞间粘着分子、白细胞共同抗原蛋白质酪 氨酸磷酸酯(LCA，CD45)、LFA-1、LFA-3、甘露糖结合蛋白质(MBP)、 MTJC18、髓磷脂联合糖蛋白(MAG)、神经细胞粘着分子(NCAM)、 神经束蛋白、神经胶质蛋白、neurotactin、神经生长因子、PECAM- 1、PH-20、信号素、TAG-1、VCAM-1、SPARC/骨粘连蛋白、 CCN1(CYR61)、CCN2(CTGF；结缔组织生长因子)、CCN3(NOV)、 CCN4(WISP-1)、CCN5(WISP-2)、CCN6(WISP-3)、occludin和 claudin。生长因子非限制性地包括BMP′s(1-7)、BMP类蛋白质 (GFD-5，-7，-8)、表皮生长因子(EGF)、促红细胞生成素(EPO)、成纤维 细胞生长因子(FGF)、生长激素(GH)、生长激素释放因子(GHRF)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)、胰岛素、胰岛素类生长因子(IGF-I，IGF-II)、胰岛素类生长因 子结合蛋白(IGFBP)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、多-CSF(II-3)、 血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤生长因子(TGF-α，TGF-β)、肿瘤 坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF’s)、血管生成素、胎盘 生长因子(PIGF)、白细胞介素、和已知与上述因子结合的受体蛋白质 或其它分子。短链肽非限制性地包括(由单字母氨基酸编码标示)RGD、 EILDV、RGDS、RGES、RFDS、GRDGS、GRGS、GRGDTP和 QPPRARI。
网状弹性体基质的其它后加工
除以上讨论的成网和赋予内孔特征以外，弹性体基质10可经历进 一步的加工步骤。例如，弹性体基质10可以内多孔地亲水化，如上 所述，由后处理或通过将弹性体基质放入亲水环境以使它的微结构表 面更为化学反应性的。在另一个实施方案中，生物有用的化合物，或包 含它们的受控释放配制剂可以连接到内多孔表面用于局部输送和释 放，在共同未决申请中描述的实施方案。
在另一个实施方案中，可以退火从本发明弹性体基质10制备的 产物以稳定结构。在高温度下的退火可改进半结晶聚氨酯中的结晶 度。结构稳定和/或另外的结晶度可向从弹性体基质10制备的可植入 器具提供提高的贮存期限稳定性。在一个实施方案中，退火在超过约 50℃的温度下进行。在另一个实施方案中，退火在超过约100℃的温 度下进行。在另一个实施方案中，退火在超过约125℃的温度下进行。 在另一个实施方案中，退火进行至少约2小时。在另一个实施方案中， 退火进行约4-约8小时。在交联的聚氨酯中，在高温度下的固化也可 改进结构稳定和长期贮存期限稳定性。
弹性体基质10在它的形成或生产期间可以模塑成任何的很多种形 状和大小。形状可以是工作构型，如在共同未决申请中描述的任何形 状和构型，或形状可能是用于批量原料。随后可以将原料物品切割， 修剪，冲压或另外成形用于最终用途。例如，定尺寸和成形可以通过 使用刀片、冲压机、钻孔机或激光器进行。在每个这些实施方案中，用 于成形和定尺寸的切割工具的加工温度可能大于约100℃。在另一个 实施方案中，用于成形和定尺寸的切割工具的加工温度可能大于约130 ℃。整理步骤可在一个实施方案中包括，宏观结构表面突出物，如支 柱等的修剪，它可刺激生物组织。在另一个实施方案中，整理步骤可 包括热退火。退火可以在最终的切割和成形之前或之后进行。
成形和定尺寸可包括通常的成形和定尺寸以匹配可植入器具到特 定患者中的特定治疗，如成象或本领域技术人员已知的其它技术确定 的那样。特别地，一个或小数目，如小于约15个在一个实施方案中 和小于约6个在另一个实施方案中弹性体基质10可包括用于治疗不 所需空腔例如，血管畸形的可植入器具。
从弹性体基质10制备的成形和定尺寸器具的尺寸依赖于治疗的特 定血管畸形而变化。在一个实施方案中，在压缩和输送之前器具的主 要尺寸是约1mm-约100mm。在另一个实施方案中，在压缩和输送之 前器具的主要尺寸是约1mm-约7mm。在另一个实施方案中，在压缩 和输送之前器具的主要尺寸是约7mm-约10mm。在另一个实施方案 中，在压缩和输送之前器具的主要尺寸是约10mm-约30mm。在另一 个实施方案中，在压缩和输送之前器具的主要尺寸是约30mm-约 100mm。在压缩和通过输送器具，如导管注射器或内窥镜输送时，弹 性体基质10可显示压缩永久变形。在另一个实施方案中，当设计器 具的预压缩尺寸时，考虑压缩永久变形和它的标准偏差。
在一个实施方案中，参考到部位的入口中确定的体积，使用可植 入器具或器具系统治疗患者，该系统自身不完全填充目标空腔或其中 器具系统位于的其它部位。在一个实施方案中，甚至在弹性体基质孔 由生物流体或组织占据之后，可植入器具或器具系统不完全填充目标 空腔或其中植入物体系位于的其它部位。在另一个实施方案中，可植 入器具或器具系统的原位完全膨胀体积至少比部位体积小1％。在另 一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积至少比 部位体积小15％。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原 位完全膨胀体积至少比部位体积小30％。
可植入器具或器具系统可包括一个或多个占据空腔中的中心位置 的弹性体基质10。可植入器具或器具系统可包括一个或多个位于空腔 入口或门口的弹性体基质10。在另一个实施方案中，可植入器具或器 具系统包括一个或多个柔性，可能片状的弹性体基质10。在另一个实 施方案中，这样的弹性体基质，由合适的液体动力学在植入部位协助， 迁移到邻近空腔壁停止。
在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体 积比空腔体积大约1％-约40％。在另一个实施方案中，可植入器具或 器具系统的原位完全膨胀体积比空腔体积大约5％-约25％。在另一个 实施方案中，可植入器具体系对由血管畸形占据的体积的比例是约 70％-约90％。在另一个实施方案中，可植入器具体积对由血管畸形 占据的体积的比例是约90％-约100％。在另一个实施方案中，可植入 器具体积对由血管畸形占据的体积的比例是约90％到小于约100％。 在另一个实施方案中，可植入器具体积对由血管畸形占据的体积的比 例是约100％-约140％。
生物耐久网状弹性体基质10，或包括这样基质的可植入器具系统 可以由本领域已知的任何方法，包括γ辐射、高压灭菌法、环氧乙烷 灭菌、红外线辐射和电子束辐射消毒。在一个实施方案中，用于制造 弹性体基质10的生物耐久弹性体容忍这样的消毒而没有有用物理和 机械性能的损失。γ辐射的使用可潜在提供另外的交联以提高器具的 性能。
在一个实施方案中，灭菌产物可以包装在纸、聚合物或其它合适 材料的无菌包装物中。在另一个实施方案中，在这样的包装物中，将 弹性体基质10压缩在保留构件中以促进它以压缩构型装载入输送器 具，如导管或内窥镜。在另一个实施方案中，弹性体基质10包括具 有压缩永久变形的弹性体，使得它能够膨胀到它的预压缩体积的相当 大的比例，如在25℃下膨胀到它的预压缩体积的至少50％。在另一 个实施方案中，弹性体基质10在这样的包装物中压缩保持典型的商 业贮存时间和分布时间之后发生膨胀，该时间通常超过3个月和可以 是从制造到使用至多1或5年。
放射不透明性
在一个实施方案中，可以使可植入器具变成放射不透明的以便于 体内成象例如，通过粘合到，共价键合到和/或引入到放射不透明材料 的弹性体基质自身粒子。放射不透明材料包括钛、钽、钨、硫酸钡或 本领域技术人员已知的其它合适材料。
可植入器具用途
网状弹性体基质10，和引入其的可植入器具可以如在共同未决申 请中所述使用。在一个非限制性实施例中，对于给定的部位选择一个 或多个网状弹性体基质10。将每个依次压缩和载入输送器具，如导管、 内窥镜、注射器等。输送器具通过意欲患者宿主的脉管系统或其它血 管系统曲折前进和将网状弹性体基质10释放入目标部位。一旦在部 位释放，网状弹性体基质10回弹膨胀到大约它的最初的、松驰大小 和形状，当然，膨胀到它的压缩永久变形极限和任何所需弯曲、褶皱 或其它构象到可植入器具可采用的部位组织。
不由任何特定的理论约束，认为，原位液体动力学如脉动血压可 以，与合适成形的网状弹性体基质10一起，例如，引起弹性体基质 迁移到部位周围，如紧靠着壁。当将网状弹性体基质10放入或携带 到导管，如体液通过的管腔或脉管，它可提供对体液如血液流动的直 接阻力。由于血栓形成响应，这与炎性应答和凝血连锁的激活相关， 导致凝块的形成。因此，可植入器具表面诱导的局部湍动和停滞点可 导致血小板激活，凝结，凝血酶形成和血凝固。
在一个实施方案中，细胞实体如成纤维细胞和组织可侵入和生长 入网状弹性体基质10。在适当的时机，这样的向内生长可延伸到插入 的网状弹性体基质10的内部孔20和空隙。最后，弹性体基质10可 基本由增殖细胞向内生长填充，该向内生长提供可占据它之中部位或 空隙空间的本体。可能的组织向内生长类型包括，但不限于纤维组织 和内皮组织。
在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统引起在整个部位， 在整个部位边界中，或通过一些膨胀表面的细胞向内生长和增生，因 此密封部位。随时间，来自组织向内生长的此诱导纤维脉管实体可引 起可植入器具被引入导管。组织向内生长可导致对可植入器具随时间 的迁移的非常有效阻力。它也可防止导管的再通。在另一个实施方案 中，组织向内生长是可以长期持续的，无害的和/或机械稳定的瘢痕组 织。在另一个实施方案中，在时间进程中，例如从2周到3个月到1 年，植入的网状弹性体基质10完全由组织，纤维组织，瘢痕组织等 填充和/或囊封。
可植入器具的特征，它的官能性和与身体中导管，管腔和空腔的 相互作用，如上所示，可用于治疗许多动静脉畸形(″AVM″)或其它血 管异常。这些包括AVMs，进液和排液脉管的异常，动静脉瘘，如大 动静脉连接的异常、腹主动脉动脉瘤内移植物内泄漏(如与内移植物患 者中II型内泄漏发展相关的肠系膜下动脉和腰动脉)、胃肠出血、假 性动脉瘤、精索静脉曲张闭合和女性管状闭合。
在另一个实施方案中，对于动脉瘤治疗，将网状弹性体基质10放 置在部位壁和插入以治疗动脉瘤的移植元件之间。典型地，当移植元 件单独用于治疗动脉瘤时，它部分地由向内生长组织围绕，它可提供 动脉瘤可再形成或继发性动脉瘤可形成的部位。在一些情况下，甚至 在植入移植物以治疗动脉瘤之后，不所需的闭合，流体截留或流体池 可发生，因此降低植入的移植物的效率。通过采用在此所述的本发明 网状弹性体基质10，认为，不由任何特定的理论约束，可以避免这样 的闭合、流体截留或流体池，和治疗的部位可完全与包括纤维组织和/ 或内皮组织的组织一起向内生长，防止抗血液泄漏或防止出血的危 险，和有效地收缩。在一个实施方案中，可植入器具可以由纤维性囊 封固定和部位可甚至被近乎永久地密封。
在一个实施方案中，植入部位和周围的导管可以由动脉血管造影 术成象。在另一个实施方案中，也可以将它们成象以将希望的部位的 三维局部解剖形态绘制成图或建立模型以促进网状弹性体基质10的 选择。然后可以在它输送到目标部位之前，预测可植入器具的大小和 形状。或者，可以使用合适的成象技术，如磁共振成象(MRI)、计算 机化断层扫描(CT扫描)、采用对比剂的X射线成象或超声将网状弹 性体基质10通常制造以在希望的部位中装配或容纳。其它合适的成 象方法是本领域技术人员已知的。
在进一步的实施方案中，在此公开的可植入器具可以用作药物输 送载体。例如，生物耐久实心相12可以混合入，共价键合到和/或吸 附入治疗剂。任何的各种治疗剂可以由可植入器具输送例如，先前 在此公开的那些治疗剂。
实施例
如下实施例进一步说明本发明的某些实施方案。这些实施例仅用 于说明性的目的提供和决不限制本发明的范围。
实施例1
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模塑的制造
如图4所示，通过将粒子80，如在中等温度和压力下，由如从Baker Petrolite(Sugar Land，TX)获得的VYBAR260烃聚合物形成的球形 蜡状粒子80熔合在一起制备底物。在使用之前，将粒子80筛分到相 对窄的直径分布，约3mm-约5mm直径。将约20mL的筛分粒子倾 入具有穿孔底部的透明100mL聚丙烯一次性烧杯，即容器82，以在 烧杯中提供具有显著高度的致密三维本体。将烧杯放入连接到布氏烧 瓶的密封剂套管，该布氏烧瓶依次连接到低压源。
通过采用在负荷铺展板84上支撑的重物W，将约3-5psi(约 2,100-3,500kg/m2)的压力施加到蜡粒子80，该负荷铺展板84位于蜡 粒子上以在粒子上施加压缩力。将烧杯升温到约50℃-约55℃的温度。 将蜡粒子在烧杯中紧密填装，彼此在每个粒子约5-8个接触点86接触。 持续压缩直到发生粒子界面的变平，它由如下方式确定：对透明烧杯 壁目测观察粒子变平，反转烧杯和注意到没有粒子从本体下落，或由 这两种方法。务必避免过度压缩，因此保证粒子之间保留的空隙通道 的适当体积。
通过使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内，在THF 中翻转和搅拌BIONATE粒料制备在THF中等级80A BIONATE 聚碳酸酯聚氨酯的10wt％溶液。在密封容器中制备溶液以最小化溶剂 损失。
将约60mL的10％聚合物溶液倾注到蜡粒子的顶部层上。将约5 英寸汞的减压施加到布氏烧瓶。一旦聚合物溶液下移入蜡粒子，将另 外20mL粒子倾注到架子的上部层上和将略微小于烧杯内径的负荷铺 展板施加到粒子的顶部。然后将约3-5psi(约2,100-3,500kg/m2)的压力 施加到板。一旦听到空气嘶嘶地通过粒子，停止减压对布氏烧瓶的施 加，除去压缩，和然后允许获得的″栓塞″定形约1小时。在此时间之 后，反转烧杯和将任何过量的粒子从栓塞除去。
将栓塞放入空气流中的不锈钢篮中约16小时以除去残余的THF， 因此提供在聚碳酸酯聚氨酯之间具有空隙包含蜡状粒子的固体块。当 干燥时，扭曲栓塞以疏松不嵌入聚合物、放入不锈钢篮的任何蜡粒子， 和将篮放入保持在约85℃-90℃的烘箱约1小时以熔融出蜡。如要求， 可以压缩栓塞以协助排出过量的液体蜡。将多孔聚合物块在己烷中重 复洗涤以除去残余蜡和允许空气干燥。
从扫描电子显微照片(″SEM″)观察获得的弹性体基质的平均孔直 径是约200μm-约500μm。弹性体基质显现为具有网状结构而没有任 何或，至多仅很少的残余泡孔壁。此特征提供细胞向内生长和增生的 特别有利潜力。
将直径为10、15和20mm和长度为5、8和10mm的圆筒体和边 为10mm的立方体从网状材料块切割以形成原型器具。
实施例2
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模塑的制造
重复实施例1三次，每次采用更小的粒子，即平均尺寸分别为1.5， 1和0.5mm的粒子。在每种情况下获得可比于实施例1的结果。
实施例3
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模塑另外方法的制造
根据实施例1制备BIONATE80A在THF中的溶液，区别在于 它的浓度是聚碳酸酯聚氨酯聚合物的7wt％。也如在实施例1中所述， 使用VYBAR 260烃聚合物粒子，区别在于在使用之前，将粒子筛分 到比较窄的直径分布，约1mm-约2mm直径。
如在实施例1中所述，将约20mL的7％聚合物溶液倾注到蜡粒 子的顶部层上。然而，在此实施例中，在由溶液接触之前将烧杯中的 蜡粒子既不加热也不压缩。将约5英寸汞的减压施加到布氏烧瓶。一 旦聚合物溶液下移入蜡粒子，将另外20mL粒子倾注到架子的上部层 上和将略微小于烧杯内径的负荷铺展板施加到粒子的顶部。然后将约 3-5psi(约2,100-3,500kg/m2)的压力施加到板。一旦听到空气嘶嘶地通 过粒子，停止减压对布氏烧瓶的施加，除去压缩，和然后允许获得的 ″栓塞″定形约1小时。在此时间之后，反转烧杯和将任何过量的粒子 从栓塞除去。其后，将THF和蜡如在实施例1所述除去和多孔聚合 物块在己烷中重复洗涤以除去残余的蜡和允许空气干燥。
聚合物块，如从图6中该块的代表性SEM图象显然的那样，显 现为具有网状结构而没有任何或，至多仅很少的残余泡孔壁。应当注 意到图6中的SEM图象显示图1中简要说明的许多相同特征，如网 状实心相12，连续互连空隙相14，多个在许多交叉部分18之间延伸 和互连许多交叉部分18的支柱16，和多个孔20。聚合物块的网状本 质提供细胞向内生长和增生的特别有利潜力。
网状弹性体基质材料的密度由如下方式测定：通过精确称重已知 体积的材料，在此13.75cc，和将重量除以体积以获得0.045gm/cc或 2.8lb/ft3的密度。空隙率测定为约96％。
对尺寸为50mm长×25mm宽×12.5mm厚的样品进行拉伸测试。 计量长度是25mm和十字头速度是25mm/分钟。网状弹性体基质材料 的拉伸强度测定为19.3psi(13,510kg/m2)和断裂伸长率是466％。
将直径为10、15和20mm和长度为5、8和10mm的圆筒体和边 为10mm的立方体从网状材料块切割以形成原型器具。
实施例4
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模塑使用共溶剂的制造
将从Baker Petrolite获得的VYBAR 260支化烃聚合物的粒子熔 融和在90℃-105℃的温度下通过0.75英寸(19mm)直径纺丝喷嘴挤出。 挤出物通入由90wt％异丙醇/10wt％水的混合物填充的保持在15℃-30 ℃的温度下的烧杯。调节混合物的表面高度，使得混合物的顶部是在 在喷嘴底部以下22英寸(560mm)。将珠粒/混合物浆料通过筛孔尺寸 小于#25(710μm)的筛网收集固化的珠粒。将包含珠粒的筛网放入HEPA 过滤的空气流中以干燥珠粒至少4小时。再次筛分干燥的珠粒。使用 直径为1.7mm-4mm的两次筛分珠粒。
共溶剂用于形成聚碳酸酯聚氨酯/钽溶液。5wt％BIONATE 80A聚 碳酸酯聚氨酯，与经称重的BIONATE的10wt％的钽粉末或总体 0.5wt％的钽粉末一起，在97wt％THF/3wt％DMF混合物中的溶液通 过使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内，翻转和搅拌成分 进行制备。在密封容器中制备溶液以最小化溶剂损失。325筛目大小 的99.9％纯钽粉末从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI.)获得。其 后，将混合物在烘箱中在60℃下加热24小时然后冷却到约25℃。在 约25℃下溶液粘度测定为310厘泊。
将约500mL上述的两次筛分珠粒倾入具有穿孔底部的透明1L聚 丙烯一次性烧杯。将珠粒填充的烧杯放入真空腔，使用真空泵降低压 力，和将珠粒采用125mL上述5wt％BIONATE聚合物溶液覆盖同时 保持腔室压力在5-10in.Hg。一旦溶液在珠粒的顶表面以下渗透，断 开真空泵。将珠粒由约另外100mL两次筛分的珠粒覆盖和使用清洁 烧杯的基底将轻微压力施加到珠粒层的顶部。
其后，将含溶液的珠粒放置到通风橱中的干燥架上约3-4小时时 间以允许THF/DMF混合物蒸发。然后，将珠粒在减压下在约40℃下 干燥24-48小时时间以除去任何残余的溶剂。获得聚合物和蜡的栓塞。 如要求，可以将栓塞任选在水中洗涤和在减压下在约40℃下保持另外 12小时时间以除去水和任何残余溶剂。
在干燥之后，将栓塞轻微机械扭曲以疏松未嵌入聚合物的任何蜡 粒子，除去该蜡粒子。其后，将栓塞放置不锈钢机架上和在托盘上放 置。将组合体放入保持在约80℃-85℃的烘箱约1-3小时以熔融蜡和 允许它从栓塞流入托盘。如要求，压缩栓塞以协助从栓塞排出液化蜡。 将获得的弹性体基质在己烷中重复洗涤，采用新鲜己烷替代己烷洗涤 液至少两次。其后，弹性体基质在75-80℃庚烷中经受另外的洗涤约2 小时以除去任何残余的蜡。允许弹性体基质在约25℃下空气干燥。
弹性体基质显现为具有网状结构，其具有几乎没有或没有残余泡 孔壁。此方面有利于促进细胞向内生长和增生。
实施例5
CHRONOFLEX聚氨酯基质由牺牲模塑的制造
采用CHRONOFLEXC聚氨酯弹性体代替BIONATE聚碳酸 酯聚氨酯和使用N-甲基-2-吡咯烷酮代替THF重复实施例3。获得可 比于实施例3的结果。
实施例6
组织向内生长的测定
为测定使用本发明的网状弹性体基质可植入器具的细胞向内生长 和增生程度，进行手术，其中将这样的网状可植入器具放入Sprague- Dawley大鼠的皮下组织。
将八只在麻醉之前任意得到食品和水的重约375g-约425g的 Sprague-Dawley大鼠采用60mg/kg戊巴比妥钠的腹膜内注射诱导。
在麻醉之后，将动物放置在加热垫上和在37℃的温度下保持整个 过程和紧接着的恢复时期。让动物处于仰卧位，采用15号解剖刀切 小正中线腹壁切口。切开皮肤和皮下组织，和将浅筋膜和肌肉层从皮 下组织由钝器解剖法分离。然后将根据实施例3制备的和直径为约 5mm和长度为8mm的一个圆筒形聚氨酯网状弹性体基质可植入器具 插入每个动物的腹部皮下袋。采用永久缝合线关闭皮肤。将动物返回 到它们的笼和允许恢复。
将动物任意给予食品和水以下14天，然后将含有皮肤和肌肉组织 的可植入器具从腹壁收集。在14天结束时，将每个动物安乐死。采 用60mg/kg戊巴比妥钠的腹膜内注射诱导麻醉和动物由二氧化碳杀 死。曝露先前的切口。除去包含可植入器具的腹壁区段。对于每个动 物，将可植入器具和全厚度腹壁放入福尔马林用于保存。
可植入器具在腹壁中的组织病理学评价由常规H&E染色进行。 从组织学载玻片的检查，提供实施例的图7，可植入器具展示纤维脉 管组织向内生长，粘液样的基质，新胶原纤维形成和与外科植入物过 程一致的早期炎症细胞响应的证据。可植入器具支持组织向内生长和 展示它对于永久组织替换，空腔或血管闭塞和组织增加的能力和潜 力。
实施例7
具有选择性非多孔表面的可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的块。具有刀边缘的加热刀用 于从块切割直径10mm和长度15mm的圆筒体。刀温度大于130℃。 与加热刀接触的块表面因与加热刀接触显现为熔合和是非多孔的。希 望保留多孔的，即不熔合的块的那些表面不曝露于加热刀。
实施例8
具有选择性非多孔表面的可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的轻微超尺寸块。将轻微超尺 寸块放入加热到大于130℃的温度的模具。然后将模具在块上关闭以 降低总尺寸到所需的大小。在从模具除去块时，与模具接触的块表面 因与模具接触显现为熔合和非多孔的。保护希望保留多孔的，即不熔 合的块的那些表面而不曝露于加热的模具。具有刀边缘的加热刀用于 从块切割直径10mm和长度15mm的圆筒体。
实施例9
具有选择性非多孔表面的浸渍涂敷可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的块。将包含90摩尔％PGA 和10摩尔％PLA的共聚物的涂料按如下所述施加到外表面。将 PGA/PLA共聚物在挤出机中在205℃下熔融和将块浸入熔体以涂敷 它。覆盖保持多孔，即不由熔体涂敷的块的那些表面以保护它们和不 曝露于熔体。在脱除时，熔体固化和在它接触的块表面上形成薄非多 孔涂料层。
实施例10
胶原涂敷弹性体基质的制造
将由从牛皮萃取获得的胶原洗涤和切碎成原纤。通过剧烈搅拌胶 原和水以及加入无机酸到约3.5的pH制备1wt％胶原含水浆料。
将根据实施例1制备的网状聚氨酯基质切割成60mm乘60mm乘 2mm的片。将片放入浅托盘和胶原浆料倾注在它之上使得片完全浸 入浆料，和任选振动托盘。如需要，将过量浆料从片滗析和将浆料浸 渍的片放置在塑料托盘上，将该塑料托盘放置在保持在10℃下的冷冻 干燥器托盘上。冷冻干燥器托盘温度在约1℃/分钟的冷却速率下从10 ℃下降到-35℃和冷冻干燥器中的压力降低到约75毫乇。在-35℃下保 持8小时之后，将托盘的温度在约1℃/小时的速率下升高到10℃和然 后在约2.5℃/小时的速率下升高直到达到25℃的温度。在冷冻干燥期 间，水升华出凝固的胶原浆料，留下在网状聚氨酯基质片的孔中沉积 的多孔胶原基质。压力返回到1个大气压。
任选，将多孔胶原涂敷的聚氨酯基质片在约110℃下在氮气流中 进行进一步的热处理约24小时以交联胶原，因此提供另外的结构整 体性。
实施例11
胶原涂敷弹性体基质管的制造
将根据实施例3制备的、直径为10mm和长度为30mm的网状聚 氨酯基质圆筒形块放入直径为50mm和长度为100mm的圆筒形塑料 模具。遵循实施例10中所述的方法，将含水胶原浆料倾入模具和完 全浸入网状聚氨酯基质的圆筒形块。
将含浆料的模具如在实施例10中那样冷却和在减压下放置。如在 实施例10那样由升华除去水和，在从模具取出时，形成多孔圆柱形 栓塞。圆柱形胶原涂敷的弹性体栓塞可任选，由热处理交联，如在实 施例10中所述。将直径为5mm的孔通过栓塞的中心钻出以制备管子 或中空圆筒体。
在管子用于治疗血管畸形，如动脉瘤的情况下，选择它的外径以 基本匹配载血管的内径和选择它的长度以重叠动脉瘤的口。
实施例12
交联网状聚氨酯基质的制造
两种芳族异氰酸酯，RUBINATE9433和RUBINATE 9258(每种 来自Huntsman；每种包括4，4′-MDI和2，4′-MDI的混合物)用作异氰酸 酯组分。RUBINATE 9433包含约65wt％的4，4′MDI，约35wt％的 2，4′-MDI和异氰酸酯官能度为约2.01。RUBINATE 9258包含约68wt％ 的4，4′-MDI，约32wt％的2，4′-MDI和异氰酸酯官能度为约2.33。分 子量为约2,000道尔顿的改性碳酸1，6-己二醇酯(PESX-619，Hodogaya Chemical，日本)，即二醇，用作多元醇组分。这些成分的每种在25 ℃下为液体。使用的交联剂是甘油，它是三官能的。水用作发泡剂。 胶凝催化剂是二月桂酸二丁基锡(DABCO T-12，由Air Products提 供)。发泡催化剂是叔胺在一缩二丙二醇中的33％三亚乙基二胺(由Air Products提供的DABCO 33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性剂 (TEGOSTABBF 2370，由Goldschmidt提供)。胞孔扩张剂是 ORTEGOL501(由Goldschmidt提供)。使用的组分的比例在表2中 给出。
表2
成分 重量份
多元醇组分 100
异氰酸酯组分
RUBINATE 9433 60.0
RUBINATE 9258 17.2
异氰酸酯指数 1.03
交联剂 2.5
水 3.4
胶凝催化剂 0.12
发泡催化剂 0.4
表面活性剂 1.0
胞孔扩张剂 0.4
一步法方案用于制备泡沫。在此技术中，将除异氰酸酯组分以外 的所有成分在烧杯中在25℃下混合。然后采用高速搅拌加入异氰酸酯 组分。然后将发泡混合物倾入卡纸板模子，允许起发，和然后在100 ℃下后固化4小时。发泡情况如下：10sec.的混合时间，15sec.的乳 白期，28sec.的起发时间，和100sec的不粘时间。
由光学显微镜观察的泡沫的平均孔直径为300-400μm。
如下泡沫测试根据ASTM D3574进行。
采用50mm×50mm×25mm的试样测量密度。通过将样品的重量 除以试样的体积计算密度；获得2.5lb/ft3(0.040g/cc)的数值。
对平行和垂直于泡沫起发方向两者切割的样品进行拉伸测试。将 狗骨形拉伸试样从泡沫块切割，每个约12.5mm厚，约25.4mm宽和 约140mm长。使用英斯特朗多功能试验仪(INSTRON Universal Testing Instrument Model)型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min) 的十字头速度测量拉伸性能(强度和断裂伸长率)。在关于泡沫起发的 两个正交方向测量的拉伸强度为约40psi(28,000kg/m2)-约 70psi(49,000kg/m2)。断裂伸长率是大约76％与方向无关。
采用50mm×50mm×25mm的试样测量泡沫的压缩强度。使用莫 斯特朗多功能试验仪型号1122采用0.4英寸/分钟(10mm/min)的十字 头速度进行测试。在50％和75％压缩下的压缩强度分别是约 42psi(29,400kg/m2)和约132psi(92,400kg/m2)。
采用大约152mm×25mm×12.7mm的试样测量泡沫的抗撕裂强 度。在每个试样的一侧上切40mm的切口。使用莫斯特朗多功能试验 仪型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量撕裂 强度。撕裂强度测定为约2.3磅/英寸(约411g/cm)。
在随后的成网过程中，将泡沫块放入压力腔，关闭腔室的门和保 持气密密封。降低压力以基本除去腔室中的所有空气。将可燃比例的 氢气对氧气加入腔室。然后由火花塞点燃腔室中的气体。点燃爆炸泡 沫泡孔结构中的气体。此爆炸爆裂许多泡沫泡孔窗，因此产生网状弹 性体基质结构。
实施例13
交联网状聚氨酯基质的制造
通过在30wt％水溶液氢氧化钠中在25℃下浸没泡沫2周进行实 施例12的未成网泡沫的化学成网。然后，将样品采用水重复洗涤和 在烘箱中在100℃下干燥24小时。获得的样品是网状的。
实施例14
交联网状聚氨酯基质的制造
异氰酸酯组分是RUBINATE9258，如在实施例12中所述。多元 醇组分是分子量为约2,000道尔顿的碳酸1，6-己二醇酯(PCDN-980R， Hodogaya Chemical)。此多元醇在25℃下为固体而异氰酸酯在此温度 下为液体。水用作发泡剂。使用实施例12的胶凝催化剂，发泡催化 剂，表面活性剂和胞孔扩张剂。使用的组分的比例描述于表3。
表3
成分 重量份
多元醇组分 100
异氰酸酯组分 53.8
异氰酸酯指数 1.00
水 2.82
胶凝催化剂 0.03
发泡催化剂 0.3
表面活性剂 2.16
胞孔扩张剂 0.48
粘度改进剂 5.76
将多元醇组分预热到80℃然后与异氰酸酯组分，粘度改进剂(碳 酸丙二醇酯，它用作此配制剂的粘度抑制剂)，表面活性剂和胞孔扩张 剂混合以形成粘性液体。然后，将水、胶凝催化剂和发泡催化剂的混 合物在剧烈混合下加入。然后将发泡混合物倾入卡纸板模子，允许起 发，和然后在100℃下后固化4小时。发泡情况如下：10sec.的混合 时间，15sec.的乳白期，60sec.的起发时间，和120sec的不粘时间。
如在实施例12中所述测定泡沫的密度，拉伸性能，和压缩强度。 泡沫的密度是2.5lb/ft3(0.040g/cc)。在关于泡沫起发的两个正交方向 测量的拉伸强度为约28psi(约19,600kg/m2)-约43psi(约30,100kg/m2)。 断裂伸长率大约是230％而与方向无关。在50％和75％压缩下的压 缩强度分别是约17psi(约11,900kg/m2)和约34psi(约23,800kg/m2)。
由实施例12所述的过程将泡沫成网状。
实施例15
交联聚氨酯基质的制造
芳族异氰酸酯RUBINATE 9258用作异氰酸酯组分。 RUBINATE9258在25℃下是液体。分子量为约2,000道尔顿的多元 醇，1，6-六亚甲基聚碳酸酯(Desmophen LS 2391，Bayer Polymers)，即 二醇，用作多元醇组分和在25℃下为固体。蒸馏水用作发泡剂。使用 的发泡催化剂是叔胺DABCO 33LV。TEGOSTABBF 2370用作基 于硅氧烷的表面活性剂。ORTEGOLS501用作胞孔扩张剂。粘度改 进剂丙二醇碳酸酯(由Sigma-Aldrich提供)存在以降低粘度。在表4 中给出使用的组分的比例。
表4
成分 重量份
多元醇组分 100
粘度改进剂 5.76
表面活性剂 2.16
胞孔扩张剂 0.48
异氰酸酯组分 53.8
异氰酸酯指数 1.00
蒸馏水 2.82
发泡催化剂 0.44
将多元醇组分在70℃下在循环风烘箱中液化，和将其150g称重 入聚乙烯杯。将8.7g粘度改进剂加入到多元醇组分中以降低粘度和 将成分在3100rpm下采用钻孔混合器的混合轴混合15秒。加入3.3g 表面活性剂和将成分如上所述混合15秒。其后，加0.75g胞孔扩 张剂和将成分如上所述混合15秒。加80.9g异氰酸酯组分和将成 分混合60±10秒以形成″体系A″。
将4.2g蒸馏水与0.66g发泡催化剂在小塑料杯中采用玻璃棒混 合60秒以形成″体系B″。
将体系B尽可能快地倾入体系A同时避免溢出。将成分如上所述 采用钻孔混合器剧烈混合10秒，然后倾入它的内表面由铝箔覆盖的 22.9cm×20.3cm×12.7cm(9in.×8in.×5in.)纸板箱。发泡情况如 下：10秒混合时间，18秒乳白期，和85秒起发时间。
在发泡开始2分钟之后，即当混合系统A和B时的时间，将泡沫 放入保持在100-105℃下的循环风烘箱固化1小时。其后，将泡沫从 烘箱取出和在约25℃下冷却15分钟。使用带锯从每侧除去皮和施加 手压到泡沫每侧以开启泡孔窗。将泡沫再放入循环风烘箱和在100-105 ℃下后固化另外5小时。
由光学显微镜观察的泡沫的平均孔直径为约150μm-约450μm。
如下泡沫测试根据ASTM D3574进行。采用50mm×50mm× 25mm的试样测量密度。通过将样品的重量除以试样的体积计算密度； 获得2.5lb/ft3(0.040g/cc)的数值。
对平行和垂直于泡沫起发方向两者切割的样品进行拉伸测试。将 狗骨形拉伸试样从泡沫块切割。每个块为约12.5mm厚，约25.4mm 宽和约140mm长。使用英斯特朗多功能试验仪型号1122采用19.6英 寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量拉伸性能(拉伸强度和断裂伸 长率)。通过结合关于泡沫起发的两个正交方向测量确定的平均拉伸强 度为约24.64±2.35psi(17,250±1,650kg/m2)。断裂伸长率测定为 215±12％。
采用50mm×50mm×25mm的试样进行压缩测试。使用英斯特朗 多功能试验仪型号1122采用0.4英寸/分钟(10mm/min)的十字头速度 进行测试。在50％压缩下的压缩强度是约12±3psi(8,400± 2,100kg/m2)。在将样品在40℃下进行50％压缩22小时然后释放压缩 下应力之后的压缩永久变形测定为约2％。
采用大约152mm长×25mm宽×12.7mm厚的试样测量泡沫的抗 撕裂强度。通过试样厚度在每个试样的长方向上，在一个25mm宽边 的中心开始切40mm长的切口。使用英斯特朗多功能试验仪型号1122 采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量撕裂强度。撕裂强 度测定为约2.9±0.1磅/英寸(1.32±0.05kg/cm)。
使用液体挤出孔隙率测定仪(Porous Materials，Inc.，Ithaca，NY)表 征孔结构和它的互连性。在此测试中，将4mm厚的25.4mm直径圆 筒形样品的孔采用表面张力为约19达因/cm的湿润流体填充，然后 将该样品装入含有微多孔膜，具有直径为约27μm的孔的样品腔，在 样品下放置所述膜。其后，缓慢增加在样品上方的空气压力以从样品 挤出液体。对于低表面张力湿润流体，如使用的湿润流体，当样品上 方的压力开始增加时，自发填充样品孔的湿润液体也自发填充在样品 以下微多孔膜的孔。当压力继续增加时，样品的最大孔最先清空。随 着压力持续增加，在样品上方压力的进一步增加导致越来越小的样品 孔的清空。排出的液体通过膜和测量它的体积。因此，排出液体的体 积允许获得液体可接近的内部体积，即液体侵入体积。另外，在增加 压力下但在样品以下不存在微多孔膜的液体流的测量，这次使用水作 为流体，允许测定液体渗透率。泡沫的液体侵入体积测定为4cc/g和 水通过泡沫的渗透率测定为1L/min/psi/cc(0.00142L/min/(kg/m2)/cc)。
实施例16
交联聚氨酯泡沫的成网
实施例15中所述的泡沫成网由如下过程进行。将大约15.25cm ×15.25cm×7.6cm(6in.×6in.×3in.)的泡沫块放入压力腔，关闭腔 室的门，和保持对周围大气的气密密封。由抽空至少约2分钟将腔室 中的压力降低到低于约100毫乇以基本除去泡沫中的所有空气。在3 分钟的时间内将足以支持燃烧的比例下存在的氢气和氧气的混合物加 入腔室。然后由火花塞点燃腔室中的气体。点燃爆炸泡沫中的气体混 合物。相信，爆炸爆裂许多相邻孔之间的泡孔壁，因此形成网状弹性 体基质结构。
对网状泡沫样品如在实施例15中所述进行拉伸测试。平均拉伸强 度测定为约23.5psi(约16,450kg/m2)。断裂伸长率测定为约194％。
如在实施例15中所述测定泡沫的后成网压缩强度。在50％压缩 下的压缩强度测定为约6.5psi(约4,550kg/m2)。
使用液体挤出孔隙率测定仪如在实施例15所述表征孔结构和它的 互连性。网状泡沫的液体侵入体积测定为28cc/g和水通过网状泡沫 的渗透率测定为413L/min/psi/cc(0.59L/min/(kg/m2)/cc)。这些结果展 示，如网状泡沫的互连性和连续孔结构。
实施例17
软链段交联的网状聚氨酯基质的制造
异氰酸酯官能度为约2.3的聚合物4，4′-MDI(PAPI 901，由Dow提 供)用作异氰酸酯组分。两种聚醚多元醇，VORANOL 4703和 VORANOL 4925(由Dow提供)，每种大约是三官能的，用作多元醇组 分。使用链烷醇胺扩链剂二乙醇胺(由Eastman Kodak Co.提供)。水 用作发泡剂。发泡和胶凝催化剂是2，2′-氧双(N，N-二甲基乙胺)/二醇混 合物(NIAXA-1，由OSI Specialties，Inc.提供)。发泡催化剂是叔胺在 一缩二丙二醇中的33％三亚乙基二胺(DABCO 33LV)。使用基于硅氧 烷的表面活性剂(DC 5241，由Dow Corning提供)。在表5中给出使用 的组分的比例。
表5
成分 重量份
多元醇组分
VORANOL 4703聚醚多元醇 50
VORANOL 4925聚醚多元醇 50
异氰酸酯组分 如对于1.05异氰酸酯指数要求
的
异氰酸酯指数 1.05
扩链剂 1.5
水 4.0
发泡和胶凝催化剂 0.15
发泡催化剂 0.45
表面活性剂 1.0
为制备泡沫，首先混合除异氰酸酯组分以外的所有成分。然后， 随着搅拌加入异氰酸酯组分，和将发泡混合物倾入纸板模子和允许起 发。
由实施例13所述的过程将泡沫成网状。
实施例18
网状聚碳酸酯聚氨酯基质由冷冻干燥的制造
使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内通过在DMSO中 翻转和搅拌BIONATE粒料制备BIONATE80A等级聚碳酸酯聚氨 酯在DMSO中的10wt％均匀溶液。在密封容器中制备溶液以最小化 溶剂损失。
将溶液放入浅塑料托盘和在27℃下保持30分钟。
冷冻干燥器托盘温度在约1.0℃/分钟的冷却速率下下降到-10℃和 冷冻干燥器中的压力降低到50毫乇。在24小时之后，将托盘的温度 在约0.5℃/小时的速率下升高到8℃和保持24小时。然后，托盘温度 在约1℃/小时的速率下升高直到达到25℃的温度。然后，托盘温度进 一步在约2.5℃/小时的速率下升高直到达到35℃的温度。在冷冻干燥 期间，DMSO升华出，留下在网状聚碳酸酯聚氨酯基质片。压力返回 到1个大气压和将片从冷冻干燥器除去。
将任何剩余的DMSO由采用水的重复清洗而洗涤出片。允许洗涤 的片空气干燥。
引入的公开内容
在此说明书中，或另外在此专利申请提及的每个和每一个U.S.专 利和专利申请，每个国外和国际专利申请和每个其它申请，和每个未 公开专利申请的整个公开内容因此具体在此全部引入，作为本文的各 个方面的具体参考。
尽管以上描述本发明的说明性实施方案，当然理解，许多和各种 改进对相关领域的技术人员是显然的，或当技术进步时可变成显然 的。这样的改进预期在本发明或在此说明书中公开的发明的精神和范 围内。