技术领域
本发明涉及药用注射液及其生产方法，更具体地说，涉及一种 新包装的盐酸纳洛酮注射液及其生产方法。
背景技术
盐酸纳洛酮为解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，口服无效，目前 须注射给药。盐酸纳洛酮注射液是目前临床应用最广的阿片受体拮 抗药，主要用于：(1)解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药 的呼吸抑制，并使病人苏醒；(2)拮抗麻醉性镇痛药的残余作用， 新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗； (3)解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒； (4)对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症 状，有诊断价值；(5)促醒作用，可通过胆碱能作用而激活生理性 觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。
目前临床应用的盐酸纳洛酮注射液均采用安瓿瓶包装，这存在 着三个无法解决的问题：
(1)折断率高：在灌装过程中折断率高达10％；
(2)材料的质量差：国际通用的安瓿玻璃材质为国际中性I类玻 璃(即国内通常所说的甲级料)，而国内安瓿玻璃的材质为国内中性 玻璃(通常所说的乙级料)，而乙级料的化学稳定性和热稳定性及承 受剧烈温度变化的能力均比甲级料差，盛装强酸、强碱性药液时易 产生“脱片”现象。由于盐酸纳洛酮注射液的PH值为3.0-4.0，要 求包装材质能耐酸、且不与药液发生化学反应，乙级料不太适应该 要求；
(3)易碎性：(a)目前国内采用易折安瓿瓶的比率虽然增加， 但医护人员被安瓿瓶碎片划伤仍时有报导；(b)病人的碎屑性静脉 血栓时有报导，甚至有死亡的报导，有资料表明，1支安瓿瓶折断时， 被吸入的大于0.5微米以上的微粒可达2万粒以上；(c)运输过程 中的破碎更是药厂、运输单位及药剂科三方都头痛的事。
为了克服安瓿瓶的上述缺陷，北京凯因生物技术有限公司顺应 国际玻璃瓶发展的主要趋势，采用管制西林瓶取代安瓿瓶，制备出 了新包装的盐酸纳洛酮注射液，并开发了新的与之相对应的生产方 法。
发明内容
本发明提供了一种新包装的盐酸纳洛酮注射液生产方法，其包 括下述步骤：
(1)制备出盐酸纳洛酮注射液中间品；
(2)对上述盐酸纳洛酮注射液中间品进行无菌过滤，得到滤液；
(3)将上述滤液无菌灌装到西林瓶中。
(4)将灌封好的产品流通蒸汽灭菌。
在上述的方法中，步骤(2)所述的无菌过滤优选地是通过孔径 小于0.22μm的过滤器完成。
在上述的方法中，步骤(2)所述的无菌过滤优选地是在百级洁 净级区域进行。
在上述的方法中，步骤(3)所述的无菌灌装优选地是在百级洁 净级区域进行。
在上述的方法中，步骤(3)所述的西林瓶的内表面优选地是疏 水性的。
在上述的方法中，步骤(4)所述流通蒸汽优选地为在100℃灭 菌30分钟。
另一方面，本发明还提供了一种新包装的盐酸纳洛酮注射液， 它是通过下述方法生产的：
(1)制备出盐酸纳洛酮注射液中间品；
(2)对上述盐酸纳洛酮注射液中间品进行无菌过滤，得到滤液；
(3)将上述滤液无菌灌装到西林瓶中。
(4)将灌封好的产品流通蒸汽灭菌。
如上所述的盐酸纳洛酮注射液，步骤(2)所述的无菌过滤优选 地是通过孔径小于0.22μm的过滤器完成。
如上所述的盐酸纳洛酮注射液，步骤(2)所述的无菌过滤优选 地是在百级洁净级区域进行。
如上所述的盐酸纳洛酮注射液，步骤(3)所述的无菌灌装优选 地是在百级洁净级区域进行。
如上所述的盐酸纳洛酮注射液，步骤(3)所述的西林瓶的内表 面优选地是疏水性的。
如上所述的盐酸纳洛酮注射液，步骤(4)所述流通蒸汽优选地 为100℃，灭菌30分钟。
上述生产方法经过一次过滤除菌，一次流通蒸汽灭菌的过程， 先用过滤的方法除去药液中0.22μm以上的微生物，再通过流通蒸 汽灭菌杀灭0.22μm以下的微生物，而且，在过滤除菌的同时，可 以除去药液中的不溶性微粒，大大降低了静脉炎的发生几率。
另外，本发明的新包装的盐酸纳洛酮注射液克服了安瓿瓶的缺 点，这是国内首支采用西林瓶包装的盐酸纳洛酮注射液，具有下述 优点：
(1)生产更可靠，采用全自动进口灌装线，西林瓶包装，可以 避免细菌和碎屑污染；另外，内控质量标准更高，可以更有效控制 热原和内毒素；
(2)使用更安全，采用代表玻璃材质发展方向的国际中性I类 玻璃，具备透明、耐热、耐酸碱、强度大等特性，克服了安瓿瓶易 “脱片”现象，不但可以避免玻璃破碎伤害医护人员，而且可以避 免碎屑性静脉血栓；
(3)运输更方便，不易破损，储存、运输方便；
(4)操作简单，减少了操作步骤，为抢救争分夺秒，临床应用 更方便；
(5)西林瓶内用无毒的惰性材料对瓶子内表面进行处理，形成 表面疏水性，使钠离子析出量明显减少；同时，药液残留量仅占 0.02～0.1％，是安瓿瓶残留量的1％，使治疗剂量更准确；另外，西 林瓶采用镀膜胶塞，耐酸、耐碱，隋性极强，不与任何化合物发生 反应，保证了药物的稳定性；且机械性能增强，减少碎屑发生率。
具体实施方式
下面以实施例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不 限于这些实施例。
在本发明中，制备盐酸纳洛酮注射液中间品的方法是本领域众 所周知的，这里无需赘述。
在本发明中，对盐酸纳洛酮注射液中间品进行无菌过滤的方法 是本领域众所周知的，只要使用的制药用过滤器的孔径小于0.22μm 即可，这里无需赘述。
在本发明中，将滤液无菌灌装到西林瓶中的方法是本领域众所 周知的，这里无需赘述。
在本发明中，将灌封好的产品流通蒸汽灭菌的方法是本领域众 所周知的，这里无需赘述。
实施例1
本实施例对按照本发明的方法制备的盐酸纳洛酮注射液进行了成 品稳定性检验。
根据中国药典2000年版二部附录XIX C“药物稳定性试验指导 原则”，并结合本品质量标准，将稳定性试验重点考察项目定为：外 观色泽、含量、pH值、澄明度和有关物质。
加速试验
取研制的盐酸纳洛酮注射液三批(批号：031001、031002、 031003)各约600瓶，按市售包装，置40℃±2℃，相对湿度75％± 5％培养箱中考察6个月，分别在1、2、3、6月取样，按稳定性试验 重点考察项目进行考察，将数据与0月数据比较，考察结果见表1 和表2。
加速试验结果表明：经加速6个月试验，两规格样品各项指标 无明显变化，均在质量标准规定的范围内，样品质量稳定。
表1加速试验考察结果(1ml∶0.4mg) 时间 (月) 批号 考察项目 外观色泽 含量(％) pH值 有关物质 澄明度 0 1 2 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 100.0 99.9 99.8 99.0 99.9 100.0 99.2 99.7 99.1 3.24 3.22 3.23 3.25 3.24 3.22 3.24 3.20 3.23 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3 6 031001 031002 031003 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 98.7 98.8 99.0 98.5 98.3 98.3 3.23 3.25 3.24 3.26 3.25 3.24 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
表2加速试验考察结果(2ml∶2mg) 时间 (月) 批号 考察项目 外观色泽 含量(％) pH值 有关物质 澄明度 0 1 2 3 6 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 99.8 100.0 99.8 99.5 99.7 99.7 99.9 99.5 99.8 99.4 99.8 99.5 99.0 99.1 99.4 3.21 3.23 3.23 3.20 3.21 3.24 3.22 3.21 3.20 3.23 3.24 3.21 3.21 3.20 3.19 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
长期试验
取研制的盐酸纳洛酮注射液三批(批号：031001、031002、 031003)各约1000瓶，按市售包装，在室温条件下(25℃±2℃和 相对湿度60％±10％)保存，分别在3、6、9、12、18、24、36月取 样，按稳定性试验重点考察项目进行考察，同时进行无菌和内毒素 考察，将数据与0月数据比较，考察结果见表3和表4。
长期试验结果表明：经长期18个月试验，两规格样品各项指标 无明显变化，均在质量标准规定的范围内，样品质量稳定。
表3长期试验考察结果(1ml∶0.4mg) 时间 (月) 批号 考察项目 外观色泽 含量(％) pH值 有关物质 澄明度 无菌 内毒素 0 3 6 9 12 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 100.0 99.9 99.8 99.6 99.0 99.2 98.9 99.3 99.1 98.3 98.7 98.8 98.7 98.1 98.2 3.24 3.22 3.23 3.22 3.21 3.23 3.23 3.20 3.22 3.25 3.23 3.22 3.30 3.25 3.23 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 18 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 98.2 98.5 98.7 3.29 3.28 3.24 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
表4长期试验考察结果(2ml∶2mg) 时间 (月) 批号 考察项目 外观色泽 含量(％) pH值 有关物质 澄明度 无菌 内毒素 0 3 6 9 12 18 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 031001 031002 031003 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 99.8 100.0 99.8 99.5 99.5 99.8 99.5 99.4 99.7 98.7 99.2 99.2 99.1 98.7 98.7 98.5 99.3 99.0 3.21 3.23 3.23 3.23 3.20 3.19 3.19 3.20 3.19 3.20 3.19 3.21 3.23 3.22 3.23 3.24 3.23 3.20 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
稳定性试验结论
加速试验和长期试验结果表明，样品质量稳定，盐酸纳洛酮注射 液与所采用的包材相容性好。
实施例2
本实施例对按照本发明的方法制备的盐酸纳洛酮注射液中的不 溶性微粒数进行了检验。
经检测，在盐酸纳洛酮注射液中，含10μm以上的微粒50粒以 下，含25μm以上的微粒5粒以下。
根据2005年版《中国药典》的规定，不溶性微粒的标准为每个 供试品容器含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微 粒不得过600粒。
可见，按照本发明的方法制备的盐酸纳洛酮注射液中不溶性微 粒数显著少于《中国药典》的规定，产品质量明显优于《中国药典》 的规定。