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1、(10)申请公布号 CN 102125699 A (43)申请公布日 2011.07.20 CN 102125699 A *CN102125699A* (21)申请号 201010039632.0 (22)申请日 2010.01.12 A61K 49/06(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/48(2006.01) (71)申请人 中国科学院宁波材料技术与工程研 究所 地址 315201 浙江省宁波市镇海区庄市大道 519 号 (72)发明人 吴爱国 曾乐勇 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (54) 发明名。
2、称 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子及其制备方法以及 在磁共振成像造影剂中的应用 (57) 摘要 本发明涉及 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子及其制 备方法以及在磁共振成像造影剂中的应用。 其中， Fe3O4复合TiO2纳米粒子的制备方法包括步骤 ： 将 三价铁的化合物与二价铁的化合物溶入还原性酸 的水溶液中 ； 在前述溶液中滴加四价钛盐溶液， 反应制得 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶。与现有 技术相比， 本发明所提供的Fe3O4复合TiO2纳米粒 子的制备方法操作简单、 制备成本低、 反应过程无 需 N2保护， 产物具有粒径分布均匀、 尺寸可控、 水 溶性好、 生物相容性好、 无毒等优。
3、点。由本发明所 提供的制备方法所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒 子是一种具有超顺磁性和光催化活性双重性质的 复合纳米材料， 可以应用于磁共振成像造影剂中。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 CN 102125704 A1/1 页 2 1.Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 包括步骤 ： 将三价铁的化合物与二价铁的化合物溶入还原性酸的水溶液中 ； 在前述溶液中滴加四价钛盐溶液， 反应制得 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶。 2. 如权利要求 1 所述的 Fe3O。
4、4复合 TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 还包括步 骤 ： 在所述的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶内加入表面活性剂。 3.如权利要求2所述的Fe3O4复合TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于 ： 所述的表面 活性剂为十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基磺酸钠。 4. 如权利要求 2 所述的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 还包括步 骤 ： 对制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶在 20至 99的水浴中进行陈化处理 20 小时 以上。 5.如权利要求1所述的Fe3O4复合TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于 ： 所述三价铁 的化合物与二价铁。
5、的化合物的摩尔比为21至11， 且二价铁的化合物与还原性酸的摩 尔比为 1 12 至 1 1。 6.如权利要求1所述的Fe3O4复合TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于 ： 所述反应的 反应温度为 0至 100。 7.如权利要求1所述的Fe3O4复合TiO2纳米粒子的制备方法， 其特征在于 ： 所述四价钛 盐溶液的浓度为 0.01mol/L 至 5mol/L。 8. 根据前述权利要求中任一项所制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子。 9. 如权利要求 8 所述的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子， 其特征在于 ： TiO2在纳米粒子中的 质量百分比为 10至 90。 10. 权利要求 8。
6、 或 9 所述的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子在磁共振成像造影剂中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102125699 A CN 102125704 A1/5 页 3 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子及其制备方法以及在磁共振成像 造影剂中的应用 技术领域 0001 本发明涉及纳米粒子及其制备方法及应用， 尤其涉及 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子及 其制备方法以及在磁共振成像造影剂中的应用。 背景技术 0002 磁共振成像 (Magnetic Resonance Imaging， MRI) 技术是现代医学临床诊断中最 重要的影像技术之一， 由于使用安全、 成像分辨率高、 伪影少、 提供的。
7、信息丰富等优点， MRI 目前几乎被应用于人体任何部位的检查。在医学诊断中， MRI 的灵敏性与所使用的造影剂 材料有很重要的关系。可以用于 MRI 造影剂的材料包括超顺磁性氧化物纳米粒子以及含钆 的配位化合物等纳米材料。与经常用作 T1 造影剂的钆配位化合物相比， 由于无毒以及较强 的磁学性质， 超顺磁性四氧化三铁 (Fe3O4) 纳米粒子成为研究最为广泛的 MRI 的 T2 和 / 或 T2*造影剂材料。目前， Fe3O4纳米材料的制备一般采用共沉淀的方法， 首先将铁盐溶解到溶 剂中， 并剧烈搅拌， 然后在碱性环境中生成 Fe3O4纳米粒子， 并使生成物自然沉淀或者采用 磁分离的方法分离出。
8、 Fe3O4纳米粒子。在该方法中， 采用的铁盐既有无机铁盐， 也有有机铁 盐， 使用的溶剂既有无机溶剂， 也有有机溶剂。 这种方法虽然可以制备磁性Fe3O4纳米粒子， 但是 Fe3O4纳米粒子的粒径一般较大 (10nm 以上 )、 而且水溶性和生物相容性差， 限制了它 们在生物医学， 特别是在 MRI 造影剂中的应用。因此， 实现磁性纳米材料在 MRI 造影剂以及 医学治疗中的应用， 必须很好地解决材料的毒性、 水溶性、 生物相容性等一系列问题。 0003 此外， 单独的 Fe3O4纳米粒子在 MRI 测试中通常只具有 T2 和 / 或 T2*加权信号， 其 信号强度对比一般， 仅当粒径非常小。
9、的情况下才呈现出一定的 T1 加权信号。而且， 超顺磁 性 Fe3O4纳米粒子造影剂一般只具有医学影像诊断的功能， 很难与生物分子或药物分子结 合同时起到治疗的功能。 0004 纳米二氧化钛 (TiO2) 是一种重要的光催化材料， 在化学催化、 能源、 环境污染物光 降解等领域有着许多的应用。利用 TiO2的光催化活性或将 TiO2纳米粒子与生物分子或药 物分子连接形成纳米共聚物能起到疾病治疗的作用。 0005 基于以上情况， 发展一种水溶性好、 生物相容性好、 无毒、 环保的 Fe3O4复合 TiO2纳 米粒子材料的制备方法， 将制备出的复合纳米粒子应用在 MRI 造影剂中， 将有助于开发出。
10、 一种成像分辨率高、 信号丰富， 同时具有T1、 T2和/或T2*加权信号的MRI造影剂， 而在Fe3O4 复合 TiO2纳米粒子表面连接上药物分子， 纳米粒子与药物分子形成的复合物还能起到医学 治疗的功能。因此基于 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的新型 MRI 造影剂对于提高 MRI 检测灵敏 度、 降低医学检测和治疗成本， 保障人民生命和健康具有重要的意义。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是 ： 如何制备用于 MRI 造影剂的高水溶性和生物相容 性的小粒径 Fe3O4复合 TiO2纳米材料。 说 明 书 CN 102125699 A CN 102125704 A2/5 页 。
11、4 0007 为解决上述问题， 根据本发明的一个方面， 提供 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的制备方 法， 包括步骤 ： 将三价铁的化合物与二价铁的化合物溶入还原性酸的水溶液中 ； 在前述溶 液中滴加四价钛盐溶液， 反应制得 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶。 0008 可选地， 还包括步骤 ： 在所述的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶内加入表面活性剂。 优选的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵或十二烷基磺酸钠。用以控制纳米粒子的粒 径， 防止纳米粒子团聚和纳米粒子生长过大的情况出现。 0009 可选地， 还包括步骤 ： 对制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶在 20至 99。
12、的水 浴中进行陈化处理 20 小时以上。用以获得粒径均匀的纳米粒子， 以符合制备 MRI 造影剂的 需要。 0010 可选地， 所述三价铁的化合物与二价铁的化合物的摩尔比为 2 1 至 1 1， 且二 价铁的化合物与还原性酸的摩尔比为 1 12 至 1 1。经过发明人的创造性劳动发现， 采 用这个比例可以得到颗粒均匀和尺寸较小的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子。 0011 可选地， 所述反应的反应温度为 0至 100。可选地， 所述四价钛盐溶液的浓度 为 0.01mol/L 至 5mol/L。发明人发现， 在该温度范围内和四价钛盐溶液浓度范围内可以得 到粒径可控的 Fe3O4复合 TiO2纳。
13、米粒子。 0012 另外， 本发明的另一方面还包括根据前述方法所制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子。 0013 可选地， TiO2在纳米粒子中的质量百分比为 10至 90。发明人发现， 控制 TiO2 组分的比例在这个范围， 可以保证 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子具有较好的磁性和 MRI 信号以 及维持 TiO2组分的生物相容性。 0014 根据本发明的又一个方面， 前述 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子可以应用于磁共振成像 造影剂中。 0015 本发明所提供的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的制备方法操作简单、 制备成本低、 反 应过程无需 N2保护， 产物具有粒径分布均匀、 尺。
14、寸可控、 水溶性好、 生物相容性好、 无毒等优 点。 0016 本发明所提供的制备方法所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子是一种具有超顺磁性 和光催化活性双重性质的复合纳米材料， 在医学造影诊断和医学治疗中具有广泛的应用前 景。其中的超顺磁性 Fe3O4组分提供医学造影功能， 同时 Fe3O4组分能够使 TiO2组分表面 生成的光生空穴与电子发生分离， 延长了空穴与电子的结合时间， 提高其光催化活性， 有利 于提高 TiO2组分的治疗功能 ； 而且， TiO2组分可以有效保护 Fe3O4组分不易被氧化， 使基于 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 MRI 造影剂同时具有 T1、 T2 和。
15、 / 或 T2*加权信号， 还可以利用 TiO2组分良好的生物兼容性使其与药物分子通过共价键等方式连接形成纳米共聚物， 实现 医学造影诊断和医学治疗的双重目的。 附图说明 0017 图 1 为根据本发明一个实施例所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 TEM 图 ； 0018 图 2 为图 1 所示的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 HRTEM 图 ； 0019 图 3 为根据本发明一个实施例所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 XRD 图 ； 0020 图 4 为根据本发明一个实施例所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的磁化曲线图 ； 0021 图 5 为根据本发明一。
16、个实施例所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 MRI 测试的 T1 说 明 书 CN 102125699 A CN 102125704 A3/5 页 5 和 T2 加权信号图。 具体实施方式 0022 本发明所述 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子具体通过以下步骤制备 ： 0023 1、 称取适量还原性酸， 将其溶解到适量水中， 搅拌并充分溶解后得到浓度为 0.01mol/L 至 1mol/L 的还原性酸的水溶液 ； 0024 2、 分别称取摩尔比在 2 1 到 1 1 之间的三价铁盐和二价铁盐， 以 Fe2+与还原 性酸的摩尔比在 1 12 到 1 1 之间的比例加入到的上述还原性酸溶。
17、液中， 在 0至 99 的温度下， 优选为 20至 30之间的温度下充分搅拌小于 1 小时 ； 0025 3、 将上述铁盐溶液置于冰浴环境中并逐滴加入摩尔浓度可以为 0.01mol/L 至 5mol/L 的四价钛盐溶液， 使得 TiO2在 TiO2与 Fe3O4的总质量中的质量百分比为 10至 90， 充分搅拌 1 小时以上 ； 0026 5、 反应完成后， 向生成物中加入适量的表面活性剂， 继续搅拌 30min 以上 ； 0027 6、 在 20以上的水浴环境中进行陈化处理 20 小时以上， 制备得到 Fe3O4复合 TiO2 纳米粒子溶胶 ； 0028 7、 将所制备的Fe3O4复合TiO。
18、2纳米粒子溶胶装入试剂瓶中， 放入约4的冰箱中待 用作制备 MRI 造影剂 ； 或者将生成物进行透析， 并进行冷冻干燥处理后得到粉末状产物备 用作制备 MRI 造影剂。 0029 上述表面活性剂优选为十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 或十二烷基磺酸钠 (SDS)， 能够有效改善纳米粒子的团聚现象。 0030 通过上述方法所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子能均匀分散在水和水溶液中， 形 成澄清透明的水溶胶， 证明溶胶具有很好的分散性。而且在 4环境中可以长期稳定存放 1 年以上， 表明 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子溶胶具有良好的水溶性和稳定性。 0031 另外， 由于 Fe3O4和。
19、 TiO2都具有很好的生物相容性， 因此制备的 Fe3O4复合 TiO2纳 米粒子也具有很好的生物相容性。 0032 下面结合实施例对上述实施方式进行详细说明。 0033 实施例 1 0034 (1)称取柠檬酸3mmol， 将其溶解到350mL去离子水中， 剧烈搅拌， 以确保柠檬酸充 分溶解， 得到柠檬酸溶液待用 ； 0035 (2) 分别称取 2mmol FeCl36H2O 和 1mmol FeCl24H2O 加入到上述制备的柠檬酸 溶液中， 并充分搅拌 ； 0036 (3) 将反应容器置于冰浴装置中搅拌 30 分钟 ； 0037 (4) 向反应容器中逐滴加入 0.1mol/L 的 TiCl。
20、4溶液 10mL， 继续搅拌 ； 0038 (5) 反应 5 小时后， 将生成物放入 65的水浴锅中进行陈化处理， 陈化时间为 22 小时 ； 0039 (6)将生成物进行透析和冷冻干燥处理后， 得到粉末状的Fe3O4复合TiO2纳米粒子 材料。 0040 实施例 2 0041 (1)称取柠檬酸6mmol， 将其溶解到350mL去离子水中， 剧烈搅拌， 以确保柠檬酸充 说 明 书 CN 102125699 A CN 102125704 A4/5 页 6 分溶解， 得到柠檬酸溶液待用 ； 0042 (2) 分别称取 4mmol FeCl36H2O 和 2mmol FeCl24H2O 加入到上述制。
21、备的柠檬酸 溶液中， 并充分搅拌 ； 0043 (3) 将反应容器置于冰浴装置中搅拌 30 分钟 ； 0044 (4) 向反应容器中逐滴加入 0.6mol/L 的 TiCl4溶液 1mL， 继续搅拌 ； 0045 (5) 反应 5 小时后， 向生成物中加入 0.8mmol/L 的 CTAB 溶液 50mL， 并继续搅拌 30 分钟 ； 0046 (6) 将生成物放入 65的水浴锅中进行陈化处理， 陈化时间为 20 小时 ； 0047 (7)将生成物进行透析和冷冻干燥处理后， 得到粉末状的Fe3O4复合TiO2纳米粒子 材料。 0048 实施例 3 0049 (1)称取柠檬酸6mmol， 将其溶。
22、解到350mL去离子水中， 剧烈搅拌， 以确保柠檬酸充 分溶解， 得到柠檬酸溶液待用 ； 0050 (2) 分别称取 2mmol FeCl36H2O 和 2mmol FeCl24H2O 加入到上述制备的柠檬酸 溶液中， 并充分搅拌 ； 0051 (3) 将反应容器置于冰浴装置中搅拌 30 分钟 ； 0052 (4) 向反应容器中逐滴加入 0.1mol/L 的 TiCl4溶液 20mL， 继续搅拌 ； 0053 (5) 反应 5 小时后， 向生成物中加入 0.8mmol/L 的 SDS 溶液 50mL， 并继续搅拌 30 分钟 ； 0054 (6) 将生成物放入 65的水浴锅中进行陈化处理， 陈。
23、化时间为 20 小时 ； 0055 (7)将生成物进行透析和冷冻干燥处理后， 得到粉末状的Fe3O4复合TiO2纳米粒子 材料。 0056 图 1 和图 2 分别是实施例 1 所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的 TEM 和 HRTEM 图。 从图中可以看出， Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的分散性较好， 粒径均匀， 单个粒子的平均尺寸 约为 5nm。 0057 图 3 是实施例 1 所制备的 Fe3O4复合 TiO2 纳米粒子的 XRD 图 (Cu K 靶， 0.15418nm)。从图 3 中可以看到四方相 TiO2和立方相 Fe3O4的衍射峰， 表明所制备的 Fe3O4 复合 T。
24、iO2纳米粒子具有 Fe3O4和 TiO2的晶体结构。 0058 实施例 1 所制备的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子的磁化曲线如图 4 所示。采用美国 Quantum Design的综合物性测试系统， 型号Model-9 ； 测试条件 ： VSM(振动样品磁强计)测 试， 温度300K。 从图4中可以看出， Fe3O4复合TiO2纳米粒子的饱和磁化强度约为16.95emu/ g， 其矫顽力和剩磁均为 0， 表明 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子具有超顺磁性。因此制备的 Fe3O4 复合 TiO2纳米粒子可以很好地应用于磁共振成像造影剂中。 0059 图 5 是对实施例 3 所制备 Fe3O。
25、4复合 TiO2纳米粒子的进行 MRI 测试的 T1 和 T2 加 权信号图。MRI 测试条件为 T1 ： TR 300ms， TE 6ms ； T2 ： TR 4000ms， TE 120ms。其 中， 样品 a、 b、 c 为纳米 Fe3O4； 样品 d 为实施例 3 制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子 ； e 为作为 对照的水溶液。 0060 从图 5 中可以看出所有的纳米 Fe3O4样品都具有 T2 加权信号， 而只有样品 b 的纳 米 Fe3O4样品同时具有较弱的 T1 加权信号 ； 根据实施例 3 制得的 Fe3O4复合 TiO2纳米粒子 说 明 书 CN 102125699 A CN 102125704 A5/5 页 7 材料样品则同时表现出较强的 T1 和 T2 加权信号。 0061 本发明虽然以较佳实施例公开如上， 但其并不是用来限定权利要求， 任何本领域 技术人员在不脱离本发明的精神和范围内， 都可以做出可能的变动和修改， 因此本发明的 保护范围应当以本发明权利要求所界定的范围为准。 说 明 书 CN 102125699 A CN 102125704 A1/2 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102125699 A CN 102125704 A2/2 页 9 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102125699 A 。