技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于毒热结于脏腑经络引起 的痈疽初起，乳痈结核，红肿作痛的组方及其制备工艺。
背景技术：
毒热结于脏腑经络引起的痈疽初起，乳痈结核，红肿作痛是临床多见症状，中医常采 取活血解毒，消肿止痛的手段对其进行治疗，且疗效显著。活血消炎丸是其代表药。但实 践中，由于该药在制备中是将大部分药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影 响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶 解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的 中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治毒热结于 脏腑经络引起的痈疽初起，乳痈结核，红肿作痛。
发明内容：
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制 剂由以下配比的原料制备而成：
乳香(醋炙) 120～1560份 没药(醋炙) 120～1560份 石菖蒲浸膏 15～195份
黄米(蒸熟) 48～624份 牛黄 15～195份
优选：
乳香(醋炙) 240份 没药(醋炙) 240份 石菖蒲浸膏 30份
黄米(蒸熟) 96份 牛黄 30份
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如 果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制 剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成 大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可 作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服 用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产 可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者 减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活 性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴 丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：
方法a：(工艺①)
(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中， 当压力达到35MPa，温度55℃，CO2流量为15～35kg/h，恒温恒压萃取1～5h出料，得萃取 物；
(2)取牛黄，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～2 小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；
(3)取剩余药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩 成稠膏。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发 明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b：(工艺②)
(1)取牛黄打粉入药；
(2)处方剩余药材处理同上；
(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备 本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的 制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备
本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优 选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以 及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质 酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤：
①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；
②将上述原料混合均匀；
③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体 石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备
本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。 其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物 油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊 壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2； 每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：
A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；
B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑 剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑 剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘 露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；
所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜 桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合 物；
适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究， 观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、抗炎作用
取160～190g的Wistar大鼠32只，雌雄各半，随机分成4组，每组8只。2组给浸膏组，1组 为空白对照，1组为阳性对照。各组大鼠均用戊巴比妥钠35mg/kg腹腔注射麻醉，在每鼠的两 侧鼠蹊部各切开一长约1cm的小口，每侧用30mg的无菌棉球(加10u/ml氨苄青霉素0.2ml)放入 切口处皮下，缝合皮肤。从手术当天起，给药组分别给浸膏0.08g/kg与0.11g/kg，阳性对照组 给地塞米松磷酸钠注射液5mg/kg，给药体积为1ml/100g，空白对照组给等体积生理盐水灌胃， 每天1次，连续6天。术后第7天，取出棉球肉芽组织，于60℃烘干12h后称重，减去干棉球重 量即得肉芽肿重量。然后根据体重、再计算出每100g体重的肉芽肿重量。结果表明，工艺② 浸膏组对大鼠皮下植入棉球形成肉芽肿有明显抑制作用，工艺①浸膏组则有显著抑制作用 (P＜0.01)，见表1。
表1 对大鼠皮下植入棉球后形成肉芽肿的影响(n＝8) 组别 剂量(g/kg) 肉芽肿重(mg/100g， x±s) 生理盐水 工艺①浸膏组 工艺②浸膏组 DS - 0.08 0.11 0.005 85.8±10.7 48.7±12.6** 67.1±10.9* 39.7±13.4**
与生理盐水比较**P＜0.01，*P＜0.05
2、镇痛作用
取小鼠40只，随机分组，每组10只。其中2组为浸膏组，剂量分别为0.16g/kg和0.22g/kg， 空白对照组给等容量生理盐水，阳性对照组以阿司匹林0.3g/kg灌胃，给药体积0.4ml/10g体重， 1天1次，连续5天，末次给药1小时后，各小鼠均腹腔注射0.5％醋酸溶液0.2ml。观察并记录15 分钟内各小鼠出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。结果表明，浸膏组使 小鼠扭体反应次数明显减少(P＜0.05)，见表2。
表2 对小鼠ip 0.5％酯酸引起扭体反应的影响(n＝10) 组别 剂量(g/kg) 扭体反应次数( x±s) 生理盐水 工艺①浸膏组 工艺②浸膏组 阿司匹林 - 0.16 0.22 0.3 34±3 17±5* 16.6±7* 10±5**
与生理盐水比较*P＜0.05，**P＜0.01
3、对家兔乳腺增生模型的影响
选体重为2.3～2.8kg的♀日本大白兔40只，随机分为5组(对照组、模型组、模型+浸膏2个 剂量组及阳性对照组)。除对照组外，各组经局麻采用腹腔手术摘除双侧卵巢。术后第4天开 始肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.3mg/kg，隔日1次，共注射15次造成乳腺增生模型。同时 给药组灌服药物0.04g/kg和0.06g/kg，每日1次，共给药30d。对照组和模型组灌服常水1ml/kg。 于未次给药1h后，处死各组家兔，摘取一对乳腺作外观观察及组织学光镜检查。可见模型组 家兔乳腺腺体明显增大，颜色稍红。镜下可见乳腺小叶数目增多，腺泡数增多，腺泡明显扩 张，与对照组相比变化显著。模型+工艺②浸膏组家兔乳腺体积明显缩小，镜下可见乳腺小叶 数目明显减少，腺泡数明显减少，与模型组相比，有明显变化。模型+工艺①浸膏组乳腺体积 显著减少，乳腺小叶数、腺泡数及腺泡腔明显减少，结果见表3。表明药物有明显抑制乳腺增 生的作用。
表3 对家兔乳腺增生模型的影响( x±s，n＝8) 组别 剂量 (g/kg) 乳腺腺泡数 乳腺小叶数 腺泡腔直径 (um) 乳腺体积(cm3) 对照组 模型组 模型+工艺①浸膏组 模型+工艺②浸膏组 模型+阳性对照组 - - 0.04 0.06 2.5 33.4±5.8 56.4±15.6△ 28.4±7.8** 32.4±4.9* 34.6±7.9** 8.5±3.2 24.7±4.9△△ 7.6±2.5** 11.7±6.3* 8.6±2.8** 25.4±5.7 45.1±13.4△ 23.6±6.1* 24.5±4.9* 26.8±5.9* 0.39±0.18 0.91±0.18△△ 0.18±0.03** 0.32±0.04** 0.22±0.07**
与对照组相比△△P＜0.0，△P＜0.05，与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。
4、毒理研究
急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大 鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测 指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显 差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗毒 热结于脏腑经络引起的痈疽初起，乳痈结核，红肿作痛的药物，且改变制备工艺，能够明 显增强其活血解毒，消肿止痛等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得 临床推广应用。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1：
本发明滴丸的制备方法：
处方：
乳香(醋炙) 288g 没药(醋炙) 288g 石菖蒲浸膏 36g
黄米(蒸熟) 115g 牛黄 36g
PEG4000 100g
制成 1000丸
制备方法：
(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中， 当压力达到35MPa，温度55℃，CO2流量为22kg/h，恒温恒压萃取2h出料，得萃取物；
(2)取牛黄，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并 提取液，减压浓缩成稠膏，备用；
(3)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶 化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡， 滴制即得。
实施例2：
本发明软胶囊的制备方法：
处方：
乳香(醋炙) 1128g 没药(醋炙) 1128g 石菖蒲浸膏 141g
黄米(蒸熟) 451g 牛黄 141g
PEG400 400g
制成 1000粒
制备方法：
(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中， 当压力达到35MPa，温度55℃，CO2流量为22kg/h，恒温恒压萃取2h出料，得萃取物；
(2)取牛黄，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并 提取液，减压浓缩成稠膏，备用；
(3)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400， 即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机 器中得到软胶囊。
实施例3：
本发明颗粒剂的制备方法：
处方：
乳香(醋炙) 1560g 没药(醋炙) 1560g 石菖蒲浸膏 195g
黄米(蒸熟) 624g 牛黄 195g
制成 1000g
制备方法：
(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中， 当压力达到35MPa，温度55℃，CO2流量为22kg/h，恒温恒压萃取2h出料，得萃取物；
(2)取牛黄打粉入药；
(3)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精260.0g，制粒，干燥，喷入香精 5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4：
本发明咀嚼片的制备方法：
处方：
乳香(醋炙) 112gg 没药(醋炙) 1128g 石菖蒲浸膏 141g
黄米(蒸熟) 451g 牛黄 141g
制成 1000片
制备方法：
(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中， 当压力达到35MPa，温度55℃，CO2流量为22kg/h，恒温恒压萃取2h出料，得萃取物；
(2)取牛黄打粉入药；
(3)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；
(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇170.0g、制粒，干燥，加入硬 脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。